00179

Memorias II Congreso Latinoamericano de Ingeniería Biomédica, Habana 2001, Mayo 23 al 25, 2001, La Habana, Cuba
PREDICCION LA RESPUESTA CELULAR EN RADIOTERAPIA
CON RADIONUCLIDEOS EMISORES BETA EMPLEANDO EL
MODELO LINEAL CUADRATICO.
C.F. Calderón Marín, J. González González,
Instituto de Oncología y Radiobiología
calle 29 y E, Vedado, CP 10400. e-mail: calderon@ff.oc.uh.cu
donde:
RESUMEN
Basados en el modelo lineal-cuadrático, incluyendo la
contribución de la proliferación celular, se simula la
respuesta a la irradiación en las condiciones de la
radioterapia con radionuclídeos. Se calcularon las curvas
de probabilidad de cura en función de las propiedades
físicas y farmacocinéticas del radiofármaco en relación
con las propiedades biológicas del tumor. Los cálculos se
realizaron con los radionuclídeos: 131I, 90Y, 32P.
ku: constante efectiva de incorporación (h-1);
ku = 0.693/Tu
ke: constante efectiva de eliminación (h-1);
ke = 0.693/Te
Tu y Te: tiempos efectivos de incorporación y
eliminación (h).
r0,ext: tasa de dosis inicial extrapolada (Gy h-1).
El número de células vivas durante la irradiación se
calcula de la ecuación diferencial:
Palabras clave: modelo lineal-cuadrático, radioterapia
con radionuclídeos, farmacocinética.
dη(t)
=
-αREr(t)η(t)dt
+
λη(t)dt
(2)
1. INTRODUCCIÓN
La radioterapia con radionuclídeos (RN) se basa en el uso
de moléculas con alta especificidad para producir un efecto
terapéutico por exposición local de las células tumorales
con radionuclídeos emisores de partículas α ó β.
La respuesta a la irradiación depende de la capacidad de la
célula de reparar el daño subletal durante la irradiación.
Esta capacidad se expresa en el caso del modelo linealcuadrático (LQ) a través del factor de Lea-Catcheside g,
que depende del régimen de irradiación y la tasa de dosis.
[1] Luego, pueden establecerse diferentes esquemas de
irradiación que produzcan efectos equivalentes. Otro de los
mecanismos que determinan la respuesta a las radiaciones
es la velocidad de proliferación. [2]
Nuestro objetivo fue modelar respuesta la irradiación,
teniendo en cuenta la proliferación celular en las
condiciones de la RN, utilizando el modelo LQ, en función
de las características del tumor y las propiedades
farmacocinéticas del radiofármaco.
con la condición inicial η(t=0)= η0.
donde:
α: radiosensibilidad intrínseca de la población
celular (Gy-1).
RE: efectividad relativa por unidad de dosis
λ: velocidad de proliferación (h-1), λ = 0.693/TD
TD: tiempo de doblaje (h).
El valor de RE es dependiente del régimen de irradiación y
de la velocidad de reparación de la célula:
RE =1+ 1.44r0,ext(β/α)(w1 + w2 - w3)
(3)
donde:
w1 = 2(Tµ4 τe)/[(Tµ2 - Te2)( Tµ2 - Tu2)]
w2 = [2(TµTeTu)/( Tµ2 - Tu2)]{[Te /(Tµ - Te)] + [ Tu /( Tµ Tu)]}
w3 = (Tµ/τe){[Te2 /(Tµ - Te)] + [ Tu2 /( Tµ - Tu)]}
2. METODOLOGÍA
Se empleó el modelo LQ, incluyendo un término para
representar la proliferación celular. La tasa de dosis
intratumoral se considera uniformemente distribuida en
todo el volumen tumoral, pero con una dependencia
biexponencial respecto tiempo:
donde:
τe= Te-Tu: tiempo efectivo (h)
Tµ: tiempo de reparación (h)
De la solución de la ecuación diferencial (2), se calcula la
fracción de células vivas durante la irradiación :
r(t) = r0,ext[exp(-ket) – exp(-kut)]
(1)
950-7132-57-5 (c) 2001, Sociedad Cubana de Bioingeniería, artículo 00179
-ln[S(t)] = -ln[η(t)/η0] = αRED(t) + λt
0 .8
(4)
90
Y
0 .6
donde:
La probabilidad de control tumoral (TPC), si asumimos
una distribución de Poisson para la ocurrencia del evento
de muerte celular [3], se calcula según:
TPC
=
32
0 .4
P
S
min
D(t): dosis entregada (Gy).
0 .2
131
0 .0
0 .0 0
exp(-η0Smin)
(5)
0 .0 3
0 .0 6
0 .0 9
0 .1 2
0 .1 5
v e l o c . p r o l i f e r a c ió n ( d í a s
-1
I
0 .1 8
)
3. RESULTADOS
La figura 1 muestra gráficamente los resultados obtenidos
con la ecuación (4). La inclusión de la proliferación celular
en el modelo genera un valor extremo en la respuesta
(Smin).
r crit
1
m in
0 .0 1
0
m in
2
4
0 .0 1
6
8
1 0
1 2
Log(S
T
1
T
)
Log[S(t)]
0 .1
min
0 .1
Log[r(t), Gy/día]
S
La figura 3 muestra la variación de Smin en función de los
parámetros farmacocinéticos Tu y Te, observándose que las
mejores condiciones corresponden a τe largos, de manera
que se cumpla que Tu cortos (incorporación rápida) y Te
largos.
s o lu c ió n s in p r o l i f e r a c i ó n
s o lu c ió n c o n p r o l i f e r a c i ó n
1
Fig. 2. Efecto de la proliferación celular en función de la energía emitida por
el radionuclídeo. Según sean las dimensiones del tumor respecto al rango de
las partículas emitidas, parte de la energía puede no ser aprovechable.
1 4
tie m p o (d ía s )
Fig.1. Curva de sobrevida calculada según modelo LQ. Obsérvese que la
introducción de la contribución de la proliferación celular produce la
aparición de un valor extremo en la respuesta Smin.
e
= 3 d ía s
0 .1
0 .0 1
1 E -3
0 .0
T
T
e
Tmin
=
(4),
1.44Teln[1.44αr0,ext
= 4 d ía s
= 1 0 d ía s
0 .5
1 .0
T
Si minimizamos la expresión
exp(kuTmin)≈0 se obtiene que:
e
inc
1 .5
2 .0
(d ía s )
suponiendo
RE
/λ]
Fig. 3. Efecto de la proliferación celular en dependencia de la energía
emitida por el radionuclídeo. En dependencia de las dimensiones del tumor
respecto al rango de las, parte de la energía no es aprovechable.
(6)
La ecuación (6) impone la condición de que sólo
r>λ/(αRE) se logra el efecto terapéutico.
si
La figura 2 muestra la variación de Smin en función de la
velocidad de proliferación, de acuerdo a la energía emitida
por el radionuclídeo.
En la figura 4 se observa la dependencia de la TPC en
función de las dimensiones del tumor y la energía emitida.
Existe un rango óptimo de tamaño tumoral donde se
obtienen los mejores resultados para cada radionuclídeo.
1 .0
131
I
0 .8
32
P
TPC
0 .6
0 .4
90
Y
0 .2
0 .0
0 .0 1
0 .1
1
10
L o g ( d iá m e t r o d e l tu m o r ( µ m ) )
Fig. 4. Dependencia de la TPC de la energía emitida por el radionuclídeo y
las dimensiones del tumor. Cada curva corresponde al mismo valor de r0,extPara tumores pequeños sólo una fracción de la energía emitida es
aprovechable.
4. DISCUSIÓN
La existencia de un valor mínimo extremo en la respuesta
significa que parte de la dosis entregada no resulta efectiva
y existe un valor umbral rcrit, tal que si r<rcrit no se produce
el efecto terapéutico deseado.
La efectividad terapéutica es la fracción de la dosis
entregada que es aprovechable en función del efecto
terapéutico, representado por el valor de máxima respuesta
Los resultados muestran que en la RN se deben tener en
cuenta, durante la planificación de los tratamientos,
variables como la velocidad de proliferación y las
características farmacocinéticas del radiofármaco. Es
importante notar que estos parámetros dependen
fuertemente del estado del paciente por lo que es necesario
implementar métodos para estudiar la variabilidad intersujetos. Nuestro trabajo futuro está encaminado en esta
dirección.
La utilización de métodos radiobiológicos para la RN
permiten establecer condiciones para lograr efectos
equivalentes a la radioterapia convencional de manera que
la RN constituya una alternativa y un complemento
respecto a las otras modalidades de tratamiento local con
radiaciones.
5. CONCLUSIONES
Se logró simular la respuesta a la irradiación en las
condiciones de la RN, a partir del modelo LQ, incluyendo
la contribución de la proliferación celular. De esta forma es
posible buscar la mejor opción de tratamiento, en cuanto a
resultados y seguridad para el paciente.
Debido a la alta dependencia de la respuesta de las
características del tumor y del radiofármaco es
imprescindible tenerlas en cuenta en la planificación y
optimización de tratamientos en RN.
Smin y
resulta dependiente de parámetros como la
radiosensibilidad, la velocidad de proliferación y los
tiempos efectivos de incorporación y eliminación (Fig. 2 y
3). Es importante que la incorporación sea rápida para
disminuir la dosis absorbida en otros órganos debido a la
circulación del radiofármaco. Te determina la rapidez en
lograr la máxima respuesta (instante Tmin) y en alcanzar el
valor de rcrit. Según disminuye Te la eliminación de la
actividad desde el tumor ocurre más rápidamente y τe
decrece, observándose una respuesta menor (Fig. 3). No
obstante, es importante tener en cuenta la contribución del
período de semidesintegración del radionuclídeo (Tf) en el
tiempo efectivo, respecto al tiempo de eliminación
biológico del portador en el radiofármaco (Teb). Resultará
ideal la condición Tf>>Teb, de manera que sea Teb quien
determine la magnitud de Te. Así, las propiedades
farmacocinética del portador serán las más determinantes.
Si el rango de las partículas emitidas es mayor que las
dimensiones del tumor, parte de la energía escapa y no será
efectiva, aun cuando r>rcrit y por tanto disminuye la TPC.
Esto queda demostrado de los resultados mostrados en las
figuras 2 y 4. Luego existe un rango óptimo para el control
tumoral para cada radionuclídeo. Esta situación puede
resultar favorable en el caso de distribuciones espaciales
heterogéneas de la actividad incorporada en el tumor, pues
si las regiones que contienen el radiofármaco son
pequeñas, parte de la energía logra alcanzar las regiones de
menor captación lográndose una distribución homogénea
de la dosis. Esto además demuestra que la consideración de
una distribución uniforme de la dosis es una buena
aproximación.
REFERENCIAS
[1]
[2]
[3]
G. G. Steel, “The dose rate effect: brachytherapy”, Basic Clinic
Radiobiology, Oxford Press, USA pp163, 1997.
D. E. Thrall, “Biologic basis of radiation therapy”, Radiation.
Oncology., vol. 27, pp.21-35, 1997.
J. A. O´Donoghue, M Bardies, T.E. Wheldon, “Relationships
between tumor size and curability for uniformly targeted therapy with
beta-emitting radionuclides”, J. Nucl Med, vol. 36, pp. 1902-1909,
1995.
PREDICTION OF CELL RESPONSE IN RADIOTHERAPY
WITH BETA-EMITTING RADIONUCLIDE USING LINEARQUADRATIC MODEL.
ABSTRACT
The cell response to irradiation under conditions of radionuclide radiotherapy was simulated using linearquadratic model including the cell proliferation contribution. Tumor control probability curves were calculated as
function of physical and pharmacokinetics properties of radiopharmaceuticals and biologic tumor features.
Calculations were made for 131I, 90Y, 32P.