Anemia aplásica

ANEMIA APLÁSICA
Dra. Cristina Barrera Carmona
R1 Hematología InCAN
TEMARIO
Introducción
Clasificación
Epidemiología
Etiología
Fisiopatología
Cuadro clínico
Tratamiento
DEFINICIÓN
Síndrome caracterizado por pancitopenia
vinculada a hipocelularidad de la médula
ósea
Miano M., Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol 2015 DOI 10.1007/
s12185-015-1787-z
Historia
• Paul Ehrlich 1948
• Primer caso de AA
• Mujer embarazada
• Mathé y cols. 1960
• Postulan origen autoinmune
• TMO alogénico
• Primer caso exitoso
Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet 2005; 365: 1647-1656.
Epidemiología
• Estudio Internacional de AA y Agranulocitosis en Europa e
Israel.
• 2 casos por millón de habitantes
• En Asia incidencia de 2 a 3 veces mayor.
• México
• 3.9 casos por millón
• Pediátrica
• 4.2 casos por millón
• Adultos
• 3.8 casos por millón
Ferrer VE. Epidemiología de la anemia aplásica. Revista de Hematología Vol. 11 (1). 2010; p 33-34.
Epidemiología
• Dos picos de incidencia
• 15-25 años
• 60 años
• Género
• Predominio en varones
• Jóvenes de lejano Oriente
• Hospital General de México
• Primer pico de incidencia: hombres
• Segundo pico de incidencia: mujeres
Ferrer VE. Epidemiología de la anemia aplásica. Revista de Hematología Vol. 11 (1). 2010; p 33-34.
Clasificación de anemia aplásica
Definición de gravedad
AA no grave
Disminución de la celularidad en MO y
citopenias en sangre periférica. No cumple
criterios para enfermedad grave.
Anemia aplásica grave
Celularidad en MO < 25%
Al menos dos de las siguientes condiciones:
Recuento de neutrófilos <0.5 x 109/L
Recuento de plaquetas <20 x 109/L
Recuento de reticulocitos <20 x 109/L.
Anemia aplásica muy
grave
Todos los criterios de anemia aplásica
grave más un recuento de neutrófilos <0.2
x 109/L.
Miano M., Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol 2015 DOI 10.1007/
s12185-015-1787-z
Enfermedades congénitas falla medular
Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet 2005; 365: 1647-1656.
Causas adquiridas
Raras
HPN
Virus
Químicos
Drogas
Drogas
Marsh JC. Management of acquired aplastic anemia. Blood Reviews (2005) 10; 143-151.
Causas adquiridas
Marsh JC. Management of acquired aplastic anemia. Blood Reviews (2005) 10; 143-151.
Fisiopatología
• Célula madre hematopoyética
• Proliferación
• Autorenovación
• Diferenciación
• Dependen:
• Células del estroma que proveen
factores de crecimiento
• Esenciales para la viabilidad.
Young NS., Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006; 108:
2509-2519.
Fisiopatología
Young NS., Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006; 108:
2509-2519.
Fisiopatología
Young NS., Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006; 108:
2509-2519.
Estimulación antigénica
Epstein FH. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. N Engl J Med 1997; 336 (19) 1365-1372.
Estimulación antigénica
Epstein FH. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. N Engl J Med 1997; 336 (19) 1365-1372.
Estimulación antigénica
Epstein FH. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. N Engl J Med 1997; 336 (19) 1365-1372.
Daño a médula ósea
Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet 2005; 365: 1647-1656.
Desgaste de los telómeros
Townsley DM, Dumitriu B, Young NS. Bone marrow failure and telomeropathies. Blood 2014; 124 (18):2775-2783.
Cuadro clínico
• Tiempo de presentación
• Abrupto
• Insidioso
• Proporcional a las citopenias
• Síndrome anémico
• Disnea, fatiga, palidez
• Trombocitopenia
• Epistaxis, petequias, hematomas
• Neutropenia
• Infecciones
Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet 2005; 365: 1647-1656.
Manifestaciones clínicas
Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al. Hematology Basic Principles and Practice. 6ta Edición. Elsevier. Capítulo 28: 350-373
Manifestaciones oculares.
Mansour AM, L JW, Yahng SA, et al. Ocular manifestations of idiopathic aplastic anemia: retrospective study and literature
review. Clinical Ophtalmology 2014; 8: 777-787.
Médula ósea
Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al. Hematology Basic Principles and Practice. 6ta Edición. Elsevier. Capítulo 28: 350-373
Diagnóstico
Protocolo de estudio
Biometría hemática con recuento de reticulocitos
Aspirado de médula ósea y biopsia de hueso para estudio citogenético
Análisis de rupturas cromosómicas, excluir anemia de Fanconi en < 50
años
Citometría de flujo para proteínas de anclaje GPI
Niveles de B12 y ácido fólico
Pruebas de función hepática
Detección de hepatitis A, B, C, VEB y VIH
ANAs y Anti DNA de doble cadena
Radiografía de tórax
Ultrasonido de abdomen y ecocardiograma
Mutación genética de Disqueratosis congénita
Jarchowsky O, Levy Y. Idiopathic aplastic anemia: Diagnosis and classification. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 569–573
Resonancia magnética
Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al. Hematology Basic Principles and Practice. 6ta Edición. Elsevier. Capítulo 28: 350-373
Diagnóstico diferencial
Evolución clonal
• HPN
• SMD
Otras causas
• Leucemia,
linfomas,
mieloptisis
• Mielofibrosis
Diagnóstico diferencial
Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al. Hematology Basic Principles and Practice. 6ta Edición. Elsevier. Capítulo 28: 350-373
Evolución clonal
• La AA puede coexistir o estar involucrada con otras
enfermedades hematológicas.
• Mecanismos
• Fisiopatología inmune
• Premaligna
• Independiente de la terapia inmunosupresora
• Incidencia a 10 años de tratamiento
• HPN 9% de los pacientes
• SMD 16% de los pacientes
Afable MG, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in Aplastic Anemia. American Society of Hematology 2011, 90-95.
Asociación con Síndromes de falla medular
Agranulocitosis
APSR
Trombocitopenia
amegacariocítica
Leucemia
mieloide
aguda
Hemoglobinuria
paroxística nocturna
Anemia aplásica
Mielodisplasia
Young NS. Acquired Aplastic Anemia. Ann Intern Med 2002; 136:534-546.
Evolución clonal en AA
Afable MG, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in Aplastic Anemia. American Society of Hematology 2011, 90-95.
Evolución clonal en la AA
Afable MG, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in Aplastic Anemia. American Society of Hematology 2011, 90-95.
Evolución clonal en AA
Afable MG, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in Aplastic Anemia. American Society of Hematology 2011, 90-95.
Tratamiento
• Indicaciones de tratamiento
• AA aplásica grave
• AA muy grave
• Riesgo de complicaciones
asociada a citopenias.
• Prevención de aloinmunización
y subsecuente refractariedad.
Passweg JR, Marsh JC. Aplastic Anemia: First-line Treatment by Immunosuppression and Sibling Marrow Transplantation.
American Society of Hematology 2010: 36-42.
Determinantes de terapia inicial
Comorbilidad
es
Donador
EDAD
Jarchowsky O, Levy Y. Idiopathic aplastic anemia: Diagnosis and classification. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 569–573
Terapia inmunosupresora
Shin SH. Lee JW. The optimal immunosuppresive therapy for aplastic anemia. Int J Hematol (2013) 97:564-572.
Jarchowsky O, Levy Y. Idiopathic aplastic anemia: Diagnosis and classification. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 569–573
Comparación de GAT
Scheinberg P., Young NS. How I treat aplastic anemia. Blood 2012; 120 (6);1185-1196.
Trasplante de médula ósea
Appelbaum FR. Hematopoietic-Cell Transplantation at 50. N Engl J Med 2007; 375 (15):1472-1475.
Estudios realizados de TMO en AA
Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in inmunosuppression and transplantation. American Society of
Hematology 2012: 292-300.
Supervivencia en TMO
Marsh JC. Management of acquired aplastic anaemia. Blood Reviews (2005) 19, 143-151.
Supervivencia inmunosupresión vs TMO
Marsh JC. Management of acquired aplastic anaemia. Blood Reviews (2005) 19, 143-151.
Scheinberg P., Young NS. How I treat aplastic anemia. Blood 2012; 120 (6);1185-1196.
Nuevas terapias
Willis L, Rexwinkle A, Bryam J, et al. Recent Developments in Drug Therapy for Aplastic Anemia. Annals of Pharmacotherapy 2014,
Vol. 48(11) 1469–1478
Eltrombopag
• Hasta 30% de los pacientes permanecen pancitopenicos
después del TIS.
• Promueve la hematopoyesis en pacientes con anemia
aplásica grave.
• Trombopoyetina regulador de la hematopoyesis
• Receptor de trombopoyetina c-mlp
• Expresa en célula madre hematopoyética
• Terapia que puede ser suspendida con mantenimiento de
la respuesta hematológica
Desmond R, Townsley DM, Dumitriu B, et al. Eltrombopag trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that
can be sustained on discontinuation of drug. Blood 2014; 132 (12): 1818-1825.
Respuesta a tratamiento
Desmond R, Townsley DM, Dumitriu B, et al. Eltrombopag trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that
can be sustained on discontinuation of drug. Blood 2014; 132 (12): 1818-1825.
Nuevas terapias
• Daclizumab
• Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1
• Se une a la subunidad alfa IL-2
• Expresión en linfocitos T CD25+
• Mecanismo de acción
• Disminuye la activación y proliferación de clonas de células T.
• Se precisan más estudios
Willis L, Rexwinkle A, Bryam J, et al. Recent Developments in Drug Therapy for Aplastic Anemia. Annals of Pharmacotherapy 2014,
Vol. 48(11) 1469–1478
Nuevas terapias
• Alemtuzumab
• Anticuerpo monoclonal humanizado IgG1
• Se une a las células CD52+
• Presente tanto en linfocito B como T
• Mecanismo de acción
• Induce citotoxicidad dependiente de anticuerpos y complemento.
• Efecto inmunosupresor en CD4+
• Riesgo elevado de infección
Willis L, Rexwinkle A, Bryam J, et al. Recent Developments in Drug Therapy for Aplastic Anemia. Annals of Pharmacotherapy 2014,
Vol. 48(11) 1469–1478
Tratamiento de soporte
• Terapia transfusional
• Tratamiento de infecciones
• Factores de crecimiento
• Andrógenos
• Quelantes de hierro
Passweg JR, Marsh JC. Aplastic Anemia: First-line Treatment by Immunosuppression and Sibling Marrow Transplantation.
American Society of Hematology 2010: 36-42.
Puntos clave en el tratamiento
Tratamiento de la AA adquirida
Establecer un diagnóstico correcto
Iniciar tratamiento de soporte de forma temprana
Realizar estudios de HLA en paciente y familiar de forma temprana
Búsqueda de donador no relacionado, si no cuenta con familiar disponible
Iniciar tratamiento con TMO o inmunosupresión de forma oportuna
No suspenda tratamiento con GAT simplemente debido a reacciones alérgicas
Introducir a los pacientes a estudios prospectivos innovadores.
Bacigalupo A, Passweg J. Diagnosis and Treatment of Acquired Aplastic Anemia. Hematol Oncol Clin N Am 23 (2009) 159–
170.
Conclusiones
• La anemia aplásica es una entidad de origen heterogéneo que causa
afección de la célula madre hematopoyética.
• Las manifestaciones clínicas dependerán de la gravedad de las
citopenias.
• La base del tratamiento de la enfermedad es la terapia
inmunosupresora y el TMO.
• Recordar la posible complicación a evolución clonal a SMD y HPN.
• Nuevos datos de los efectores y blancos del ataque inmunológico se
han convertido en una nueva luz en la fisiopatologìa de la AA y el
surgimiento de nuevas opciones de tratamiento.
Bibliografía
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Brodsky RA, Jones RJ. Aplastic anaemia. Lancet 2005; 365: 1647-1656.
Young NS. Acquired Aplastic Anemia. Ann Intern Med 2002; 136:534-546.
Young NS., Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood 2006;
108: 2509-2519.
Marsh JC. Management of acquired aplastic anemia. Blood Reviews (2005) 10; 143-151.
Epstein FH. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. N Engl J Med 1997; 336 (19) 1365-1372.
Shin SH. Lee JW. The optimal immunosuppresive therapy for aplastic anemia. Int J Hematol (2013) 97:564-572.
Miano M., Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic anemia: a review. Int J Hematol 2015 DOI 10.1007/
s12185-015-1787-z.
Ferrer VE. Epidemiología de la anemia aplásica. Revista de Hematología Vol. 11 (1). 2010; p 33-34.
Afable MG, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in Aplastic Anemia. American Society of Hematology 2011, 90-95.
Jarchowsky O, Levy Y. Idiopathic aplastic anemia: Diagnosis and classification. Autoimmunity Reviews 13 (2014) 569–573.
Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in inmunosuppression and transplantation. American Society of Hematology
2012: 292-300.
Scheinberg P., Young NS. How I treat aplastic anemia. Blood 2012; 120 (6);1185-1196.
Townsley DM, Dumitriu B, Young NS. Bone marrow failure and telomeropathies. Blood 2014; 124 (18):2775-2783.
Willis L, Rexwinkle A, Bryam J, et al. Recent Developments in Drug Therapy for Aplastic Anemia. Annals of Pharmacotherapy
2014, Vol. 48(11) 1469–1478.
Desmond R, Townsley DM, Dumitriu B, et al. Eltrombopag trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can
be sustained on discontinuation of drug. Blood 2014; 132 (12): 1818-1825.
Marsh JC. Management of acquired aplastic anaemia. Blood Reviews (2005) 19, 143-151.
Appelbaum FR. Hematopoietic-Cell Transplantation at 50. N Engl J Med 2007; 375 (15):1472-1475.
Passweg JR, Marsh JC. Aplastic Anemia: First-line Treatment by Immunosuppression and Sibling Marrow Transplantation.
American Society of Hematology 2010: 36-42.
Mansour AM, L JW, Yahng SA, et al. Ocular manifestations of idiopathic aplastic anemia: retrospective study and literature
review. Clinical Ophtalmology 2014; 8: 777-787.
Bacigalupo A, Passweg J. Diagnosis and Treatment of Acquired Aplastic Anemia. Hematol Oncol Clin N Am 23 (2009) 159–170.
Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al. Hematology Basic Principles and Practice. 6ta Edición. Elsevier. Capítulo 28:
350-373
GRACIAS