Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs). ¿Porqué

Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(2): 60-63
Los articulos de opinión representan la opi-
Artículo de Opinión
nión de los autores, no necesariamente las
del Comité Editorial de la Revista FAC.
Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs).
¿Porqué debemos controlar su actividad anticoagulante?
New oral anticoagulants (NOACs), why should we control their anticoagulant activity?
Raúl Altman
Centro de Trombosis de Buenos Aires.
Cátedra de Magister en Trombosis. Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Tucumán. Argentina.
I N F O R M A C I Ó N D E L A RT í C U L O
Recibido el 11 de marzo de 2014
Aceptado el 21 marzo de 2014
Publicado Online el 30 de junio
de 2014
El autor declara no tener
conflicto de intereses
Versión Online: www.fac.org.ar/revista
El tratamiento anticoagulante tiene un lugar destacado en
la terapéutica cardiológica y su beneficio ha sido bien establecido a través de múltiples publicaciones utilizando tanto
los derivados dicumarínicos (especialmente acenocumarina y warfarina), como la heparina regular, la heparina de
bajo peso molecular y sus diversos congéneres. El impacto
negativo de estas medicaciones es la hemorragia ante un
exceso o la trombosis ante un nivel deficiente de tratamiento. Pero aun con adecuados niveles terapéuticos las mencionadas complicaciones pueden presentarse cuando las
condiciones clínicas del paciente lo hacen propenso a una
hemorragia o a trombosis, situación que globalmente está
referida como una condición de ”locus minoris resistentiae”.
El balance prevención / seguridad (trombosis / hemorragia) ha sido y sigue siendo la preocupación del cardiólogo,
del internista, del hematólogo y, en general de todos los involucrados en el tratamiento antitrombotico1.
Como alternativa de la heparina y los antagonistas de la vitamina K, la investigación ha puesto en el mercado farmacéutico los llamados genéricamente Nuevos Anti Coagulantes Orales (NACOs) para la prevención y/o tratamiento
de las trombosis venosas profundas, la embolia de pulmón,
la prevención del accidente cerebrovascular isquémico o el
embolismo arterial sistémico en pacientes con fibrilación
auricular2-6 o acompañando a la terapéutica con antiagregantes plaquetarios en algunas patología cardiológicas.
Los NACOs que están aprobadas para su uso en medicina
humana afectan básicamente en 2 niveles la coagulación:
1): Inhibiendo el Factor X activado (rivaroxaban, apixaban,
edoxaban), o 2) inhibiendo a la trombina (dabigatran) que
se forma durante el proceso de coagulación.
Dabigatran (Pradaxa®). El etexilato de dabigatran es la
prodroga del dabigatran que inhibe en forma reversible los
sitios activos de la trombina tanto libre como la unida a la
fibrina. Se absorbe en el tracto gastrointestinal y necesita
un ambiente acido para su absorción ya que es pobremente
soluble a un pH >4 por lo cual la administración conjunta
con inhibidores de la bomba de protones que disminuyen
el pH acido del estomago pueden interferir con la biodisponibilidad del dabigatran7. Luego de la administración oral
de la prodroga, el etexilato de dabigatran se transforma por
estearasas, en su forma activa, el dabigatran. Alrededor del
80% es excretada sin cambios por el riñón por lo que su
administración está contraindicada en pacientes con falla
renal (clearance [aclaramiento] de la creatinina ≤ 30 ml/
minuto). Debido a su baja biodisponibilidad y elevada
variación inter-individual, el monitoreo de la acción anticoagulante del dabigatran es “imprescindible” en muchas
Autor para correspondencia: Dr. Raúl Altman. Viamonte 2008. (1056) CABA. Buenos Aires. Argentina.
e-mail: draltman@arnet.com.ar
R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(2): 60-63
circunstancias para prevenir la hemorragia o la trombosis.
Rivaroxaban (Xarelto®). El rivaroxaban es una molécula
pequeña con actividad inhibidora directa del factor X activado (F Xa). Se absorbe con rapidez y con una alta biodisponibilidad; se administra una vez al día; tiene una vida
media bastante corta de 5-9 hs. en voluntarios sanos, pero
significativamente mayor en los ancianos (9-13 hs.), y su eliminación es por vía renal y hepática. La mitad de la droga
que se excreta por vía renal no sufre cambios y la otra mitad
son metabolitos inactivos. Como la excreción renal es menor que la del dabigatran, puede indicarse en pacientes con
deterioro moderado de la función renal.
Apixaban (Eliquis®) Es un inhibidor potente y selectivo
del F Xa con una vida media de 12 h. biodisponibilidad del
60%, y la eliminación se realiza por múltiples vías incluida
la hepática a través de la metabolización por el citocromo
P4503A4 (CYP3A4), 75% intestinal y 25% renal, La excreción renal es baja por lo que su empleo no tiene una contraindicación absoluta en paciente con insuficiencia renal.
Debido a la ausencia de datos clínicos en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min. o en pacientes sometidos a diálisis, no se recomienda apixaban en estos pacientes
Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal
grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min) indican
que las concentraciones plasmáticas de apixaban aumentan
en esta población de pacientes, por lo que apixaban debe
utilizarse con precaución en enfermos con compromiso renal severo. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se administra dos veces al día. No
se conocen interacciones con los alimentos, y es probable
que haya pocas interacciones con otros fármacos. Pero tratamientos concomitantes de apixaban con inhibidores potentes de CYP3A4 estarían contraindicados.
Edoxaban (Lixiana®). Es también un inhibidor del FXa que es
absorbido rápidamente en el tracto digestivo y tiene una vida
media de 9-11 horas. El efecto anticoagulante es rápido y alcanza el pico de acción en el plasma entre 1 y 2 horas, y se mantiene hasta durante 24 horas. Tiene un mecanismo doble de eliminación, 33% lo hace por vía renal y el resto por materia fecal.
La presión de la industria y menos la evidencia de los trabajos científicos han postulado que los NACOs no necesitan
control de su efecto anticoagulante. En principio, toda droga que modifique la hemostasia debe ser controlada, para
establecer tanto la posibilidad de un exceso terapéutico y su
potencial consecuencia la hemorragia, como su defecto terapéutico y su indeseable consecuencia la oclusión trombótico arterial o venosa, o el tromboembolismo arterial o venoso. De ahí que sostenemos lo que hemos llamado “Regla
de Oro” en el tratamiento antitrombótico8. No obstante hay
situaciones en las que es universalmente aceptado que el
efecto de los NACOs debe ser investigado (Tabla 1). De las
situaciones mencionadas en esta Tabla, probablemente la
menos conocida por el médico, al menos hasta ahora, es la
referida a las interacciones medicamentosas de los NACOs.
61
TABLA 1.
Situaciones donde es conveniente o imprescindible establecer el nivel de anticoagulación con las NACOs.
Hemorragias agudas.
Previo a cirugías o a maniobras invasivas.
Posibilidad de sobredosis o de niveles sub-terapéuticos.
Insuficiencia renal moderada a severa. según el NACOs.
Severa insuficiencia hepática según la metabolización del
NACOs.
Administración de nuevas drogas.
Valoración de la adhesión al tratamiento.
Pacientes de edad avanzada.
Muy obesos o muy delgados.
Después del largo tiempo en el mercado farmacéutico se
conoce bien que los dicumarinicos son metabolizados casi
exclusivamente en el hígado y el citocromo p450 es la enzima responsable de su farmacocinética. Es por ello que tiene
sinergismos y antagonismos con numerosas drogas.
En la ruta metabólica de los NACOs interviene el sistema
de la CYP450 como también el de la glicoproteína-P (Gp-P).
Los activadores o inhibidores de las Gp-P pueden tener impacto en la interacción entre distintas drogas y los NACOs.
Se encontraron altos niveles de expresión de Gp-P en tejidos normales de hígado, páncreas, riñón (túbulos renales),
colon, yeyuno y corteza adrenal. Esto sugiere que podrían
tener un papel fisiológico en procesos de secreción. En tejidos tumorales se ha visto que la correlación entre el incremento de expresión de Gp-P y la resistencia a múltiples
drogas. La Gp-P se caracteriza bioquímicamente como una
glicoproteína de membrana plasmática que se extiende en
la bicapa lipídica, la cual actúa como una bomba de membrana que activamente exporta drogas al exterior celular9.
En general, su función limita la exposición del organismo
a una droga, excretándola hacia la bilis en el hígado, los
túbulos renales en el riñón o hacia la luz intestinal.
El uso de los NACOs con inhibidores potentes de la GpP. aumentan la concentración plasmática de los NACOs
y contrariamente, la administración concomitante con inductores de la Gp-P causa una disminución de las concentraciones plasmáticas por lo cual, en ambos casos, deben
controlarse la actividad anticoagulante plasmática.
En la Tabla 2 se indican algunas drogas inductoras o inhibidoras de la glicoproteína P que pueden modificar los
niveles plasmáticos de los NACOs muchas de las cuales
son de uso frecuente en cardiología. Existen además, contraindicaciones especificas como el uso de quinidina con el
dabigatran, o el empleo de rifampicina que a través de la
Gp-P inhibe fuertemente la acción del rivaroxaban sobre el
mecanismo de la coagulación.
62
R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(2): 60-63
Se han propuesto diferentes pruebas de laboratorio para
establecer el efecto de los NACOs sobre la coagulación10-12
pero la mayoría de estas pruebas se realizaron agregando
diferentes concentraciones de la droga a plasmas de individuos normales in vitro. De ello se deduce lo que se muestra
en la Tabla 3, comparativa con los dicumarínicos. De acuerdo a la capacidad de prolongar las pruebas de coagulación
que se usan habitualmente en el laboratorio se diferencia el
efecto de los fármacos anticoagulantes entre muy sensibles,
los que prolongan marcadamente las pruebas, o no sensibles, a los que no afectan las pruebas de coagulación.
TABLA 2.
Medicamentos que pueden modificar la respuesta de las
NACOs a través de la glicoproteína P (Gp-P).
Inductores de la Gp-P
Bromocriptina, carbamazepina, colchicina, ciclosporina,
dexametasona, indinavir, morfina, rifampicina, hierba de
St. John, tacrolimus, fenitoina, fenobarbital.
Inhibidores de la Gp-P
Amiodarona, amitriptilina, astemizol, carvedilol, claritromicina, cortisol, diltiazem, disulfiram, eritromicina,
fluoperazina, jugo de arándanos, haloperidol, nifedipina,
quinidina, ritonavir, simvastatina, testosterona, tacrolimus, verapamil.
Pero en la mayoría de estos estudios no se tiene en cuenta la biodisponibilidad de la droga una vez administrada
al paciente. Por ello es dable suponer que el efecto de los
NACOs, basado en sus características farmacológicas y farmacodinamicas in vitro no se cumplan plenamente cuando
se administran a los pacientes, y el control de su efecto anticoagulante sería necesario o aun, imprescindible como en
las situaciones expuestas en la Tabla 1. Las interacciones
con alimentos es aún poco conocida.
Por ello sostenemos que la acción de una droga que modifica los parámetros de la coagulación debe ser controlada.
Hasta el momento no se ha aceptado un método sencillo
y eficaz para realizar el control de los NACOs. El tiempo
de protrombina modificado13 y el dosaje de antiFactor X activado14 son las pruebas propuestas para la actividad del
rivaroxaban y probablemente también para los otros inhibidores del Factor X activado. El tiempo de trombina diluido
y el tiempo de ecarina son los propuestos para validar el
efecto del dabigatran.
Por nuestra parte utilizamos la prueba con un reactivo comercial, mezcla de veneno de serpiente Russel y fosfolípidos para establecer la actividad anticoagulante del rivaroxaban y que, probablemente, pudiera extenderse a las otras
drogas con actividad anti Factor X activado y, tal vez también en pacientes bajo tratamiento con dabigatran15. Esta
propuesta se basa en la comparación que hemos realizado
in vitro de diversas pruebas de laboratorio de hemostasia
sobre concentraciones diferentes de factor X que se obtuvieron diluyendo el plasma normal (concentración del Factor
X al 100%) con plasma deficiente en Factor X (concentración
FX ≈ 0%) (Figura 1). El R-C (Índice o razón del tiempo de
veneno Russel + fosfolípidos) se mostró como la prueba más
sensible a concentraciones decrecientes de Factor X, seguida
del R-PT (Índice o razón del tiempo de protrombina) usando
la tromboplastina Neoplastin Plus. Este resultado utilizando
el tiempo de protrombina no se comprobó en los pacientes
tratados con rivaroxaban donde el R-C se mostró como el
más sensible y el R-PT con una sensibilidad moderada.
En la Figura 2 se muestra el comportamiento de un paciente
con fibrilación auricular. Se determinaron los valores de RConfirm (R-C): índice o razón del tiempo de veneno Russel
+ fosfolípidos a las 2 horas y 24 horas de ingestión de dosis
diferentes de rivaroxaban. A las 2 horas se obtienen valores
que consideramos excesivos y potencialmente hemorrágicos. Con la dosis de 10 mg cada 24 horas se obtienen valores
TABLA 3.
De acuerdo a la capacidad de prolongar las pruebas de coagulación que se usan habitualmente en el laboratorio. se diferencia el efecto de las medicaciones entre muy sensibles. a las prolongan marcadamente las pruebas. o no sensibles. a las
que no afectan las pruebas de coagulación.
Tiempo de
protrombina
Tiempo de tromboplastina
parcial activado
Tiempo de
trombina
Dosaje cromogenico
de anti Factor X
activado
Heparina
Poco sensible
Sensible
Muy sensible
Muy sensible
Dicumarinicos
Muy sensible
Poco sensible
No sensible
Poco sensible
Dabigatran
Poco sensible
Moderadamente sensible
Muy sensible
No sensible
Moderadamente
sensible
Poco sensible
No sensible
Muy sensible
Rivaroxaban y otros
anti-F Xa
R. Altman / Rev Fed Arg Cardiol. 2014; 43(2): 60-63
63
probablemente convenientes de seguridad y prevención.
No obstante, sólo estudios con adecuada cantidad de pacientes y con tiempo de observación prolongada podrán
determinar los índices convenientes de seguridad y prevención, cuando utilicemos los nuevos anticoagulantes orales.
BIBLIOGRAFÍA
FIGURA 1.
Valores en índice o razón (valor en segundos del paciente
/ normal).
R-PT: Índice o razón del tiempo de protrombina.
R-aPTT: Índice o razón del tiempo de tromboplastina parcial activado.
R-VV: Índice o razón del tiempo de veneno serpiente Russel.
R-C Confirm: Índice o razón del tiempo de veneno Russel
+ fosfolípidos.
FIGURA 2.
Rivaroxaban
Paciente indicativo con fibrilación auricular tratado con dosis diferentes de rivaroxaban. Línea llena: valores a 2 horas
de la ingestión de rivaroxaban. Línea cortada: valores a 24
horas de la ingestión de rivaroxaban.
1. Eikelboom JW. Mehta SR. Anand SS. et al: Adverse impact of bleeding on
prognosis in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2006; 114:
774-82.
2. Mega JL. Braunwald E. Mohanavelu S. et al. ATLAS ACS-TIMI 46 study
group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised. double-blind. phase II trial. Lancet. 2009; 374: 29-38.
3. Weitz JI. Connolly SJ. Patel I. et al. Randomised. parallel-group. multicentre.
multinational phase 2 study comparing edoxaban. an oral factor Xa inhibitor.
with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb
Haemost. 2010; 104: 633-41.
4. Connolly SJ. Ezekowitz MD. Yusuf S. et al. RE-LY Steering Committee and
Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.
5. Patel MR. Mahaffey KW. Garg J. et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;
365: 883-91.
6. Granger CB. Alexander JH. McMurray JJ. et al. ARISTOTLE Committees and
Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
Engl J Med 2011; 365: 981-92.
7. Walenga JM. Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract. 2010; 64: 956-67.
8. Altman R. New oral anticoagulant: Are coagulation units still required?
Thromb J 2013. 12: 3.
9. Hoffmeyer S. Burk O. Von Richter O. et al. Functional polymorphisms of the
human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc
Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3473-8.
10.Douxfils J. Mullier F. Robert S. et al. Impact of dabigatran on a large panel
of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for
monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2012; 107: 985-97.
11.Douxfils J. Mullier F. Loosen C. et al. Assessment of the impact of rivaroxaban on coagulation assays: laboratory recommendations for the monitoring
of rivaroxaban and review of the literature. Thromb Res 2012; 130: 956-66.
12.Douxfils J. Chatelain C. Chatelain B. et al. Impact of apixaban on routine and
specific coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost
2013; 110: 283-94.
13.Tripodi A. Results expression for tests used to measure the anticoagulant
effect of new oral anticoagulants Thromb J 2013; 11: 9.
14.Samama MM. Contant G. Spiro TE. et al. Laboratory assessment of rivaroxaban: a review. Thromb J 2013; 11: 11.
15.Altman R. Gonzalez CD. Simple and rapid assay for effect of the new oral
anticoagulant (NOAC) rivaroxaban: preliminary results support further tests
with all NOACs. Thromb J 2014. 12: 6.