REGISTRO ESPAÑOL DE LA PURPURA TROMBÓTICA
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1 REGISTRO ESPAÑOL DE LA PURPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA Y DEL SINDROME HEMOLÍTICO UREMICO DEL ADULTO ESTUDIO PROSPECTIVO INTEGRAL (EPIDEMIOLÓGICO, CLINICO-BIOLÓGICO, GENÉTICO Y TERAPÉUTICO), ABIERTO, ACERCA DE AMBOS TIPOS DE ENTIDADES COORDINADO POR EL GRUPO ESPAÑOL DE AFÉRESIS (GEA) INVESTIGADORES PRINCIPALES: Julio del Río Garma. Servicio de Hematología. Complejo Hospitalario de Orense Alberto Alvarez Larrán. Servicio Hematología. Hospital del Mar. Barcelona Arturo Pereira Saavedra. Servicio de Hemostasia y Hemoterapia. Hospital Clinic. Barcelona Manuel Hernández Jodra. Servicio de Transfusión. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. VERSION 08.04.10 2 A. INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTOS La púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), tanto congénita como idiopática adquirida, y el síndrome hemolítico urémico (SHU) atípico del adulto son entidades de diagnóstico clínico y tratamiento empírico basado en el recambio plasmático masivo (RPM) y medidas de soporte (transfusiones, diálisis). El conocimiento de la fisiopatología de la PTT ha mejorado mucho en los últimos años, tras el descubrimiento de la ADAMTS13 (proteasa de los multímeros de excesivo peso molecular del factor von Willebrand) y del papel patogénico que ésta desempeña en la PTT idiopática (1-3). Se considera que un déficit severo de la actividad de ADAMTS13 (< 5%) es un hallazgo específico de la PTT idiopática (2). En el ámbito clínico hay muchas expectativas respecto al impacto que puedan tener estos conocimientos en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de ambos síndromes (4). En cuanto al SHU atípico, cada vez conocemos mejor el papel patogénico de las alteraciones del sistema del Complemento; entre un 30-50 % de los casos de SHU atípico presentan un exceso de actividad del sistema del complemento causado por mutaciones en los genes que lo codifican (5). Siendo ambas entidades infrecuentes, no existen apenas estudios rigurosos fuera de EEUU sobre la incidencia de los episodios iniciales y de las recaídas. La incidencia de PTT idiopática se estima en torno a los 4 casos por millón de habitantes y año (6). Sin embargo, en el caso del SHU atípico del adulto no existen datos publicados. En los niños, el SHU atípico ocurre con una incidencia superior a 3,3 casos /106 habitantes-año (7). Los hallazgos anatomopatológicos (8), clínicos (4,5,9-12), biológicos (5, 13-19) y las alteraciones genéticas encontradas en la PTT y el SHU atípico (5, 20,21) permiten diferenciar ambas entidades, si bien, en la práctica, sus manifestaciones clínicas pueden llegar a solaparse (22-26). El hallazgo anatomopatológico característico de la PTT y el SHU es la presencia de trombos de predominio plaquetario en la microcirculación, los cuales afectan a múltiples órganos en el caso de la PTT y suelen circunscribirse al riñon en el caso del SHU (8). La historia natural de la PTT conlleva unas tasas de mortalidad superiores al 90% (4,26); sin embargo el tratamiento con RPM empleando plasma fresco como fluido de reposición produce la remisión en cerca del 90 % de los pacientes (27-30). En el SHU la principal causa de morbimortalidad es la insuficiencia renal, muchas veces terminal y que requiere diálisis crónica y, en ocasiones, transplante renal (5,31,32). Los progresos en la investigación básica de estas enfermedades han sido muy rápidos en la última década y es de esperar que en los próximos años tales progresos se trasladen a la práctica clínica (1,3,3344). Para ello será imprescindible disponer de series amplias de pacientes que hayan sido bien caracterizados y seguidos de un modo uniforme, pues de lo contrario la rareza de estas enfermedades dificultará la evaluación clínica de cualquier nuevo avance diagnóstico o terapéutico. Es necesario, por tanto, llevar a la práctica las siguientes iniciativas: I- Crear un Registro de ámbito nacional, abierto a aportaciones extranjeras, que incluya los datos clínicos, la actividad de la ADAMTS13 y de los factores del Complemento (u otros factores que se descubran en el futuro) así como las alteraciones genéticas tanto de la ADAMTS13 y el FvW como de las proteínas reguladores del complemento. Este registro permitirá conocer mejor la epidemiología de estas entidades en nuestro medio (36,45,46). II- Uniformar los criterios diagnósticos y terapéuticos en los estudios clínico-biológicos para extraer datos objetivos sobre la definición, el pronóstico y la eficacia de las distintas modalidades terapéuticas (1,2,11,13,19,20,23,26,47-60). III- A partir de los datos obtenidos, diseñar y evaluar de modo prospectivo protocolos de estudio que sirvan para mejorar la práctica asistencial en estos pacientes. Este texto pretende constituir el Documento Base que explique los objetivos y funcionamiento práctico del Registro propuesto por el GEA para la PTT y el SHU atípico. VERSION 08.04.10 3 B. OBJETIVOS DEL REGISTRO Y PROTOCOLOS ASOCIADOS. B.1. PRINCIPALES: - Consolidar el registro de PTT/SHU como herramienta para mejorar el conocimiento de la epidemiología, la fisiopatología y el pronóstico de este grupo de enfermedades. B. 2. SECUNDARIOS: - Determinar la incidencia de PTT en nuestro medio. - Identificar los factores clínicos, biológicos y evolutivos que permitan establecer con fiabilidad el diagnóstico de refractariedad al tratamiento con RPM. - Identificar los factores clínicos y biológicos que permitan pronosticar la recaída de la PTT. - Evaluar de forma observacional prospectiva la efectividad de los nuevos sistemas de inactivación del plasma en la PTT. - Evaluar de forma observacional (prospectiva y retrospectiva) la utilidad del rituximab en el tratamiento de la PTT, principalmente en la enfermedad refractaria o recidivante. - Investigar el interés diagnóstico, taxonómico y pronóstico de la determinación de actividad ADAMTS13 y de anticuerpos inhibidores. - Estudio de la posible asociación de ciertos polimorfismos del gen del ADAMTS13 y del FvW así como de otros factores genéticos con la forma clínica de presentación y el pronóstico de la PTT. - Estimar la tasa de remisión hematológica y nefrológica en el SHU atípico tratado con RPM. VERSION 08.04.10 4 C. METODOS C.1. SELECCION DE LOS PACIENTES 1.-CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE PTT. Todos los siguientes: - Pacientes con diagnóstico clínico de PTT, tanto inicial como en recaída. 2.-CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE PTT. Cualquiera de los siguientes: - Coagulación intravascular diseminada, hipertensión maligna, enfermedad valvular cardiaca, neoplasia metastásica. - Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dL (no atribuíble a causa prerrenal) - Prueba de antiglobulina directa positiva 3.- CRITERIOS DE INCLUSION DE SHU. Igual que en la PTT, pero en los casos con: - creatinina > de 2,5 mg/dL (no atribuible a causa prerrenal) en cualquier momento de la evolución o la necesidad de diálisis o el diagnóstico histológico por biopsia renal. Se diferenciará entre: A) TTP idiopática: -AHMA (anemia hemolítica con esquistocitos) + trombocitopenia de origen periférico + test antiglobulina negativo + ausencia de IRA o con cifra de creatinina < de 2,5. B) TTP asociada a: (los mismos criterios +:) -Embarazo (excluyendo las enfermedades hipertensivas del embarazo: síndrome HELLP, preclampsia, etc.); -Enfermedad neoplásica sin actividad; -Transplante de progenitores hematopoyéticos o de órgano sólido; -Serología positiva para el VIH; -Enfermedad autoinmune -Uso de Ticlopidina o Clopidogrel, Mitomicina, ciclosporina, gemcitabina, bevacuzimab. VERSION 08.04.10 5 C.2. PRUEBAS DIAGNÓSTICAS A REALIZAR C.2.I. PRUEBAS DE LABORATORIO GENERALES a). En el momento de la presentación del episodio agudo de PTT: - Hemograma con recuento diferencial de leucocitos y recuento de reticulocitos - Examen de la extensión de sangre: presencia de esquistocitos. - Coagulación: TP, TTPA, PDF y fibrinógeno. - LDH, haptoglobina, urea, creatinina. -Test de coombs directo. - Anticuerpos antinucleares y antitisulares, anticoagulante lúpico y anti-cardiolipina. - Serologías VIH, VHC, VHB. b). Al tercer mes de la obtención de la remisión (se contarán 3 meses tras último RP): - Hemograma con recuento diferencial de leucocitos y recuento de reticulocitos. - Examen de la extensión de sangre (esquistocitos). - LDH, haptoglobina, urea, creatinina. c). Diario, durante las plasmaféresis: -Hemograma con recuento de plaquetas y LDH. C.2.II. PRUEBAS DE LABORATORIO ESPECIALES C.2.II.a. ANALISIS DE LA ACTIVIDAD DE ADAMTS13 Y PRESENCIA DE INHIBIDOR •En cada episodio de PTT se tomarán 3 muestras de plasma (se indica a continuación): a). Al debut (siempre antes de iniciar los recambios plasmáticos o infundir plasma), extrayendo antes 3 mL de plasma citratado. Otra posibilidad es recoger directamente el plasma que empieza a salir del primer RP. Se harán alícuotas de 1-2 mL contenidas en tubos Nunc (si no, Eppendorf), y se congelarán entre -40 y -80 º C. Lo mismo, en los apartados b) y c): b). A los 3 meses de obtención de la Remisión (tras último RP): -Recoger al menos 3 mL. c). Si se va a tratar con rituximab ó esplenectomía, recoger igual muestra el día anterior: 3 mL. •En los tubos con las muestras deberán figurar (sea con rotulador indeleble o con una etiqueta): INICIALES DEL PACIENTE , FECHA EXTRACCCION y Nº DEL HOSPITAL (se le dará al registrarlo) C.2.II.b. ESTUDIOS GENÉTICOS -Muestra: Se recogerán 2 tubos de sangre total con EDTA del paciente (no esperar a la remisión) o bien aislar DNA. Este material se enviará junto con las muestras de plasma al laboratorio designado, que remitirá a su vez las muestras al laboratorio que realice los análisis genéticos Para realizar los estudios genéticos es imprescindible obtener una Hoja de Consentimiento Informado, de la que se adjunta un modelo en los Anexos. VERSION 08.04.10 6 C3. PAUTA TERAPÉUTICA COMÚN A SEGUIR -- Para poder realizar una correcta evaluación de la eficacia de los recambios plasmáticos y, por tanto, del impacto real de los tratamientos asociados con posterioridad, es muy importante seguir la pauta (volumen y periodicidad adecuados) mencionadas en los apartados C.3.I y C.3.II. -- Se usará PFC o sobrenadante de crioprecipitado cuarentenado obtenido a partir de PFC. Sólo si no se dispone de PFC cuarentenado se empleará Plasma Fotoinactivado con Azul de Metileno (PFIAM) u otro hemoderivado inactivado. Se hará constar el tipo de plasma usado. C.3.I. RECAMBIO PLASMATICO (RP) CON INFUSION DE PLASMA 1. Volumen de plasma infundido por recambio: una cantidad mínima de 40 mL/Kg de peso . Cuando no se pueda instaurar la PF en el mismo día del diagnóstico, se comenzará de inmediato con la infusión de plasma con un volumen de 20 mL/Kg de peso cada 12 horas hasta que se sea posible iniciar los RP (y según tolere el paciente). 2. Periodicidad: diaria hasta que hayan remitido los signos y síntomas de la PTT y el recuento de plaquetas esté por encima 100 x 109/L durante 5 días consecutivos. 3. Espaciamiento de los recambios: la retirada de los recambios se hará de modo paulatino, tras alcanzar la respuesta, a lo largo de 7-9 días (o más, si ha tardado en alcanzarla); por ejemplo: RP - Libre - RP - Libre - RP - Libre - Libre - RP – Libre – Libre - RP....... C.3.II. CORTICOIDES 1. Metilprednisolona, 1-1,5m/kg de peso (o dosis equivalente de otro preparado corticoideo), desde el diagnóstico hasta la consecución de la respuesta, seguida de una retirada paulatina a lo largo de 3 meses. -Dado que con cada RP se retira todo medicamento circulante, se aconseja que una de las dosis de corticoides sea inmediatamente después de cada RP. 2. Se evitarán los corticoides cuando se den las contraindicaciones habituales para estos fármacos: diabetes mal controlada, ulcus gastroduodenal en actividad, etc. C.3.III. PTT REFRACTARIA AL RP Se valorará en esta situación la oportunidad de añadir un tratamiento complementario. En la fecha actual no existen indicaciones específicas aprobadas para estos casos. C. 3. IV PTT EN RECAIDA. - Las recaídas se tratarán con RP diario exactamente igual que una PTT de debut. Una vez alcanzada la remisión con RP se valorará administrar tratamiento de consolidación con rituximab (a criterio de cada facultativo, ya que algunos lo administran sólo tras la 2ª o posterior recaída, y otros ya tras la 1ª recaída). VERSION 08.04.10 7 C.4. CRITERIOS PARA VALORACIÓN DE LAS RESPUESTAS Respuesta: Ausencia de los signos y síntomas atribuibles a la PTT, normalización de los parámetros de laboratorio (plaquetas > ó = a 150.000 y cifra de LDH normal) durante al menos 3 días tras el último RP. Remisión clínica. Respuesta mantenida con duración superior a 30 días tras el último RP. Recaída. Pérdida de la remisión clínica. Recurrencia. Pérdida de respuesta clínica de menos de 30 días de duración; o sea: o bien reaparición de los signos y síntomas de isquemia tisular (si estaban presentes) o de la alteración de los parámetros de laboratorio (plaquetas < ó = a 150.000 y cifra de LDH elevada) una vez transcurrido 1 mes (30 días) tras haber alcanzado la remisión. VERSION 08.04.10 8 D. REGISTRO DE CASOS Y ANALISIS DE MUESTRAS D.1. INCLUSIÓN DE PACIENTES Y ENVÍO DE DATOS DE EVOLUCION CLÍNICA --Es muy importante comenzar a Registrar los pacientes ya al diagnóstico. --Se podrá realizar de dos maneras: a) Por envío de Fax después de cubrir la Hoja de Registro (Anexo 1) y enviarla en el momento del diagnóstico, al encargado de manejar la base de datos del Registro (Julio del Río). --En 1-2 días tras la recepción de este Fax ó e-mail, se remitirá el nº de código del caso. --Según se conozcan los datos clínicos y evolución final de cada paciente, cada centro rellenará los datos de las Hojas de datos clínicos (Anexo 2) y de evolución (Anexo 3: las cifras de plaquetas y LDH deben ser las previas a cada RP), y se enviarán al Registro. b) A través de la página web del Registro (lo preferible, en cuanto esté activa). AUNQUE A FECHA DE ESTA VERSIÓN LA WEB AÚN NO ESTÁ ACTIVA, en la dirección: http://ntgs.dyndns.org/Register se muestra el esquema que tendrá y los términos y condiciones para participar. Estará disponible en inglés y en castellano. D.2. ANÁLISIS DE ADAMTS13 Y DE INHIBIDORES Hematólogo responsable de: -recibir y custodiar todas las muestras de plasma y sangre congeladas. -realizar los análisis de la actividad del ADAMTS 13 / inhibidores. Dra. Maribel Díaz Ricart Servicio Hemostasia y Hemoterapia.B Hospital Clinic C/. Villarroel, 170. 08003 - BARCELONA Tel: 93-227 54 48 FAX: 93-227 93 69 e-mail: mdiaz@clinic.ub.es El coste de los análisis de ADAMTS13 e inhibidor se cargarán a cuenta del GEA (c/c en FEHH) D.3. ANÁLISIS DE SECUENCIA DEL GEN DE LA ADAMTS13 Y/O COMPLEMENTO Responsable separación y secuenciación DNA: Santiago Rodriguez de Córdoba Departamento de Fisiopatología Celular y Molecular Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC) Ramiro de Maeztu 9, 28040 Madrid Tel: 918373112 (ext. 4433) / Fax: 915360432 / e-mail: SRdeCordoba@cib.csic.es VERSION 08.04.10 9 D.4. BASE DE DATOS Y ANÁLISIS ESTADÍSTICOS: --La supervisión de los casos incluídos en el Registro (sea por Fax o vía web) y el mantenimiento de la base de datos la llevarán a cabo: Julio del Río Garma Servicio de Hematología. Comp Hosp de Orense Rua Ramon Puga, 52-54. 32005 - ORENSE Fax: 988 - 385 835 ó 701 Tel : 988 - 385 336 ó 629 (secr). Tel móvil: 649 - 82 43 60 jriogar@sergas.es Alberto Alvarez Larrán Servicio Hematología. Hospital del Mar. Passeig Marítim 25-29. 08003 - BARCELONA Fax: 93 - 284 33 43. Teléfono: 93 - 284 33 41 (secretaria Hematología) albertoalarran@yahoo.es ó AAlvarezL@imas.imim.es --El estudio estadístico será efectuado por: Arturo Pereira Saavedra Servicio de Hemoterapia y Hemostasia. H Clinic i Provincial Villarroel, 170. 08003 - BARCELONA Tel: 93-227 54 48 FAX: 93-227 20 88 apereira@clinic.ub.es D.5. DURACION DEL ESTUDIO Dado que se trata de un registro, no hay una fecha de cierre definida. No obstante, está previsto hacer evaluaciones del grado de consecución de los objetivos en los meses de diciembre de 2010, 2011 y 2012. VERSION 08.04.10 10 E. ENVÍOS DE LAS MUESTRAS Recogida y Almacenamiento de muestras de cada episodio. --Cada centro irá congelando y almacenando las muestras de plasma de cada episodio con su correspondiente identificación (según se explica en pág 5, C.2.II.a.). --El envío de las muestras se realizará a cargo del hospital que las envíe. Es conveniente esperar a que el paciente alcance la remisión. Se propone también recoger, en caso de realizarse, las muestras del día previo a tratamiento con rituximab o realización de esplenectomía, para valorar su efecto sobre las determinaciones a los 3 meses post remisión. -- Es conveniente guardar muestras de cada episodio en el centro de origen por posibles pérdidas de muestras ó necesidad de repetición del análisis. Forma de realizar el envío: 1. El transporte deberá realizarse con hielo seco. Se entregará al transportista: a--los 1 ó 2 mL de plasma de cada momento de cada episodio y 1 tubo en EDTA + el b-- Anexo 4 (Hoja Envío Muestras), correctamente cubierto. 2. En el mismo día del envío del transporte con las muestras, se enviará una copia del Anexo nº 4 (Hoja Envío Muestras) por e-mail a: Maribel Díaz Ricart. (mdiaz@clinic.ub.es).(Laboratorio) Julio del Río. (jriogar@sergas.es) (imprescindible para el correcto seguimiento por Registro). Llegada de resultados: aunque el registro no tiene una intención asistencial, y con el fin de facilitar el manejo de los pacientes, se remitirán por e-mail en aproximadamente 3 semanas. Cuando la página web del Registro esté activa (se avisará), los resultados serán introducidos directamente por el laboratorio responsable en el apartado correspondiente a cada episodio, accesible a cada investigador. Periodicidad de envíos: --Los centros que ya tengan almacenadas muestras de episodios pasados, hacer en cuanto sea posible un envío único con todas las muestras de que se tengan hasta la fecha. --Para los nuevos casos, según decisión de cada centro Posibilidad de realizar los análisis en otros laboratorios: En la actualidad, los métodos diagnósticos de la actividad de ADAMTS13 y de los anticuerpos son más disponibles y se pueden realizar con kits sencillos en poco tiempo. Por tanto, no sólo se admiten resultados de ADAMTS13 realizados en otros laboratorios (con tal que sean similares a los que se emplean en nuestro laboratorio de referencia), sino que se anima a incorporar dichas técnicas a los laboratorios de hematología, donde sea posible. VERSION 08.04.10 11 REFERENCIAS 1. Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998; 339:15781584. 2. 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