Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2014;143(3):113–114 www.elsevier.es/medicinaclinica Editorial Polimorfismos genéticos y riesgo de cáncer de pulmón Genetic polymorphisms and lung cancer risk Adonina Tardon Instituto Universitario de Oncologı´a, Universidad de Oviedo y CIBERESP, Oviedo, España Teniendo en cuenta que cada año en el mundo se diagnostican más de un millón de casos nuevos de cáncer de pulmón, que provocan 950.000 defunciones, nadie podrı́a pensar que esta era una enfermedad rara a principios del siglo XX. Las causas de su aumento han sido en su gran mayorı́a factores de riesgo medioambientales. El tabaquismo, la contaminación atmosférica y las exposiciones laborales han sido los grandes responsables de este incremento durante el siglo pasado, y lo son y serán todavı́a de su mantenimiento en este1. Otros factores asociados a la incidencia son el tabaquismo pasivo, la enfermedad pulmonar previa, el radón, la exposición ocupacional y los antecedentes familiares. La supervivencia del cáncer de pulmón en el mundo occidental se ha mantenido prácticamente constante durante el siglo pasado, en torno al 10% a los 5 años2, lo que demuestra la gran dificultad de la atención sanitaria en el tratamiento de este cáncer, máxime teniendo en cuenta que más de la mitad de los diagnósticos en nuestro medio se realizan en estadios avanzados3. En los últimos 30 años, los esfuerzos en salud pública se han centrado en la prevención primaria de este cáncer, a través de polı́ticas de intervención en el tabaquismo, el más importante factor de riesgo en el cáncer de pulmón y causante al menos del 75% de los casos diagnosticados4. La actuación preventiva en los otros 2 grandes grupos de causas de este cáncer, la exposición laboral y la contaminación atmosférica, probablemente sean aún asignaturas pendientes al menos en nuestro paı́s, de igual modo que la prevención secundaria. Debemos también tener en cuenta que una enfermedad tan letal en el momento del diagnóstico tardı́o, como es el cáncer de pulmón, obliga a la comunidad cientı́fica a trabajar en la búsqueda de métodos de detección y marcadores biológicos eficaces de ayuda al diagnóstico precoz, por lo que aunque las polı́ticas de promoción de la salud y prevención del tabaquismo sean la mejor estrategia para disminuir la incidencia de cáncer de pulmón, debido al retardo en la obtención de resultados y la coexistencia de cohortes generacionales con diferentes estilos de vida y prevalencias anteriores de tabaquismo, debemos intervenir también en otros frentes de Véase contenido 2013.07.034 relacionado en DOI: Correo electrónico: atardon@uniovi.es http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli. actuación, como la susceptibilidad genética, el desarrollo de marcadores de inflamación y la detección precoz. Adicionalmente a los factores ambientales existen múltiples factores genéticos que pueden desempeñar un papel en el riesgo del cáncer de pulmón. Los primeros estudios de susceptibilidad estaban basados en la búsqueda del riesgo asociado a la presencia de las alteraciones más prevalentes en genes de baja penetrancia para determinar el mayor riesgo asociado a estas variantes, y se basaban generalmente en muestras pequeñas de poblaciones diferentes, caucásicas o asiáticas. Posteriormente, el desarrollo de nuevas tecnologı́as, como los genome wide association studies, han mostrado su utilidad en la detección e identificación de nuevas variantes individuales asociadas al riesgo genético del cáncer de pulmón5. Los estudios en genes del metabolismo se han centrado en el análisis de CYP1A1, CYP2E1; los genes de glutatión transferasas GSTM1, GSTP1, GSTT1; NAT1 y NAT2, MEH (EPHX), NQO1 y MPO. También se han estudiado genes de reparación, como los nucleotide excision repair: ERCC2/XPD, ERCC1/XPF, XPA, XPC y ERCC5/XPG; o los base excision repair: XRCC1, OGG1, APE; reparación de roturas en doble hebra, como XRCC3, p53, MDM2, TP53BP1, metaloproteasas MMP1, MMP2, MMP9, y el EGFR, con el objetivo global de la identificación de variantes de susceptibilidad. Tres son las razones por las que la identificación de estas variantes sigue siendo importante para la prevención y control del cáncer de pulmón. Primera, el conocimiento de estos genes puede ayudar a dilucidar los procesos subyacentes de aparición de la enfermedad o de su supervivencia, ayudando a la identificación de nuevos tratamientos o estrategias terapéuticas, como, por ejemplo, la desarrollada para los tumores EGFR positivos. En segundo lugar, es posible que los genes de susceptibilidad actúen como confusores epidemiológicos de exposiciones ambientales que se deben desentrañar, por ejemplo, la creciente e interesante discusión del efecto protector de la vitamina B6, en concreto, las nuevas identificaciones de variantes genéticas que influyen en la concentración plasmática de esta vitamina. Por último, hay que considerar la gran utilidad de la identificación de los genes de susceptibilidad para su uso en la prevención y predicción personalizada, ası́ como en el tratamiento individualizado6. Aunque llevemos casi un siglo hablando de la asociación entre inflamación crónica y cáncer, y ya tenemos claro que algunos agentes infecciosos, como el virus del papiloma humano o de la hepatitis B, producen cáncer, es ahora cuando reaparece en todo su 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.004 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 114 A. Tardon / Med Clin (Barc). 2014;143(3):113–114 esplendor el hecho de que la inflamación crónica, debida a un agente infeccioso o a una exposición ambiental como el tabaquismo o la exposición ocupacional, es un actor principal en el proceso patogénico del cáncer. El humo del tabaco produce la expresión de citocinas e interleucinas, las cuales pueden influir o mediar los mecanismos de reparación celular. En 2011, una revisión sistemática sobre el papel de la interleucina 6 (IL-6) en el riesgo del cáncer de pulmón realizó un metaanálisis de 5 estudios que incluyen un total de 924 casos, concluyendo que hay una asociación no significativa entre IL-6 y el riesgo de cáncer de pulmón. Los 5 estudios fueron publicados entre 2005 y 2011, 3 de ellos en EE. UU. y 2 en Gran Bretaña7. Este mismo año el grupo de Curtis C. Harris, del laboratorio de Genética del National Cancer Institute, ha publicado en el Journal National Cancer Institute un estudio (National Cancer Institute-Maryland Study, NCI-MD) en 270 casos sobre la concentración en sangre periférica de ciertas citocinas proinflamatorias, como la IL-6 y la IL-8, y el riesgo de cáncer de pulmón y su validación en 532 casos de la cohorte prospectiva Prostate, Lung, Colorectal and Ovary Study8. La metodologı́a es un estudio anidado de casos y controles con ajuste por tabaquismo, estadio, histologı́a, edad y sexo. Sus resultados demuestran que un aumento en ambas interleucinas se asocia al riesgo de cáncer de pulmón, y en concreto la IL-8 predice el posterior diagnóstico de la enfermedad; los valores altos de IL-8 están presentes en aquellos individuos que van a desarrollar cáncer de pulmón, incluso con 5 años de antelación al diagnóstico de la enfermedad. En el caso de la IL-6 el aumento aparece ya con el cáncer diagnosticado o con un intervalo previo muy corto, de menos de 2 años. Estos resultados son independientes de tabaquismo, sexo, edad, histologı́a tumoral, estadio, coexistencia de inflamación general y de si los casos fueron detectados por cribado o diagnosticados clı́nicamente. Estos resultados, en coherencia con la evidencia cientı́fica existente de que los mediadores inflamatorios contribuyen a la patogénesis del cáncer de pulmón, proporcionan además una importante conclusión en referencia a que los biomarcadores de inflamación puedan desempeñar un papel importante en la detección de cáncer de pulmón, que no debemos olvidar que es hoy el tumor más letal8. A este respecto, en el artı́culo publicado en este número, Jiménez-Massa et al.9 evalúan la relación entre los polimorfismos de los genes de las citocinas 4, 6, 8 y 10 y el riesgo de cáncer de pulmón, concluyendo la falta de asociación entre estos marcadores de inflamación y el riesgo de cáncer de pulmón. Los resultados de este interesante estudio no concluyen asociación significativa probablemente por diferentes motivos; en primer lugar, si repasamos los criterios de inclusión de los controles, encontramos que estos son población que acude a la misma consulta de diagnóstico rápido de cáncer de pulmón y presentan alta prevalencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, afección que se asocia claramente con tabaquismo, lo que puede conducir a una infraestimación del riesgo debido a la alta prevalencia de enfermedad asociada en controles. Por otro lado, en el análisis convendrı́a realizar una estratificación o ajuste de resultados por tabaquismo para asegurar la no existencia de confusión residual, ya que el tabaquismo se asocia a ambos resultados (cáncer de pulmón y concentraciones de interleucinas en sangre asociadas a inflamación respiratoria crónica). Independientemente de estas pequeñas carencias, es de destacar el gran interés que tiene la realización de esta investigación por parte de los autores, ya que se trata de un área probablemente muy prometedora en el futuro. Seguramente estos resultados puedan reanalizarse más adelante, aumentando la muestra y ampliando el número de controles, a ser posible poblacionales, que no presenten enfermedad relacionada con ningún factor de riesgo asociado al cáncer de pulmón, para que los resultados que entonces se obtengan puedan alcanzar significación. En este momento en España, cerca del 80% de los casos de cáncer de pulmón que se diagnostican son fumadores de más de 30 paquetes/año que presentan un estadio III y IV10, con una supervivencia media de 9 y 5 meses, respectivamente, frente a los 19 y 26 meses de supervivencia para los cánceres diagnosticados en estadios II y I11. Por otro lado, y como han mostrado grandes estudios de cohorte12 para historias similares de tabaquismo, hombres y mujeres presentan el mismo riesgo de desarrollar cáncer de pulmón; esta igualdad de susceptibilidad en razón de sexo conducirá sin ninguna duda a un aumento paulatino de casos de cáncer de pulmón en mujeres. Por todo ello es esencial mantener la investigación en prevención, detección precoz y tratamiento personalizado (medicina individualizada) en cáncer de pulmón. Debemos desarrollar e investigar cuáles pueden ser las mejores estrategias individuales de selección de grupos poblacionales de los programas de cribado del cáncer de pulmón, teniendo en cuenta, además, que aumentar la supervivencia con buena calidad de vida de estos pacientes debe ser también por sı́ mismo un objetivo especı́fico a conseguir por un programa de cribado de este letal y agresivo cáncer. Estos programas de cribado en cáncer de pulmón necesitarán en su estrategia de implantación de la ayuda de marcadores biológicos de susceptibilidad genética y/o de inflamación, los cuales deberán facilitar la individualización del examen en salud, y dentro de estos marcadores biológicos, los de inflamación temprana como la IL-8, o más tardı́a, como la IL-6, son, teniendo en cuenta los resultados publicados, los más prometedores para ello. Bibliografı́a 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008 cancer incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base, No. 10. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2010. 2. Sant M, Allemani C, Santaquilani M, Knijn A, Marchesi F, Capocaccia R, EUROCARE Working Group. EUROCARE-4. Survival of cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. Eur J Cancer. 2009;45:931–91. 3. Marı́n MS, López-Cima MF, Garcı́a-Castro L, Pascual T, Marrón MG, Tardón A. 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