2. Propiedades físico-químicas y actividad farmacológica

Anuncio
2. Propiedades físico-químicas y
actividad farmacológica
Para alcanzar una eficacia terapéutica óptima, hay que tener en cuenta todos
y cada uno de los procesos constituyentes del LADME (Liberación,
Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción)
Las PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS del fármaco van a condicionar
muchos de estos procesos, por lo que son de gran importancia en cuanto a la
biodisponibilidad del fármaco.Así, por ejemplo,
de lasolubilidad en agua y en lípidos dependerá
el grado de absorción a través de las membranas,
la acumulación en depósitos grasos (distribución)
o la velocidad de eliminación
además,en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la
inmensa mayoría de los fármacos conocidos) hay que tener en cuenta:
el grado de ionización para cuantificar la absorción a través de
membranas.
otraspropiedades físico-químicas tales como el grado de fijación a
proteínas plasmáticas o la magnitud molecular pueden influir sobre la
distribución del fármaco o sobre su eliminación
Las propiedades físico-químicas también pueden determinar la capacidad de
un fármaco para formar enlaces con la biofase
Figura 1. Procesos que determinan la biodisponibilidad de un fármaco según su vía de administración
#
"
2
4
1
2 .
2 4
2 1
3
.
)*
+
$ '*
+,
'
0*
('
)
#
!
.
/
#
)*
+
$ '*
+,
('
)
-
%
&
%
$
#
2.1. Naturaleza de la membrana biológica
a U<cda Ohel\ ]X\ W ? e OkjVUmW OJno\ jhO
a U<cda`Obef\ ]X\ WgNhUiW \ jkO
a`UXcVa`OVef\ ]i\ WZ\ jkUXch\ e UkW
5L9
>:?
M
NPOJQ ?SR O@TVUXW OJY
5
=
>@?
=
5
6
;
5
6
7 5
5
8:9<;
8A9B8A9C;
5
5
5
6
5
8A9
8:9D8E9
;
5
5
5
5I9
5
9J5
7 5
5
9
5
>:?
7 5
5H9
9K5
5
;
8F9
5
5
8A9G8A9
;
5
5
;
5
5
NZU<W O@[S\ ]^Y`_ba`U^QbO
Figura 2. Estructura general de los principales fosfoglicéridos
2.2. Modelos físico-químicos que explican el transporte a través
de membranas
Ciertos procesos, como la filtración, regulan el paso de sustancias a través
de los poros de la membrana.
es un proceso esencial para el transporte de moléculas pequeñas,
como agua, iones y moléculas hidrosolubles de pequeño volumen
los fármacos son compuestos de peso molecular mayor, generalmente
entre 250 y 500 u.m.a.
Para valores del peso molecular del orden de 1000 u.m.a., la magnitud
molecular puede condicionar el paso de los fármacos a través de las
membranas biológicas. Originan disoluciones coloidales en los fluidos
biológicos. Tal es el caso de ciertos expansores del plasma, como la
polivinilpirrolidona (PM 30000)
2.2.1. Difusión pasiva: Ley de Fick
uwvyx{z q}|~Fq€i‚
prq
t
pAs
ƒ
p
„V…h† ‡VˆS‰ ŠS‹gŠEŠ^…
„h…S† ‡VˆS‰ ŠS‹XŠAŠ^…
‹SŒhd‡kŽ ˆg‰ k
‹SŒhd‡kŽ ˆg‰ k
ˆV‡bZˆV…XV‘ Ž‹’ˆh‰ hF“ Š^‡b”‰ V•
‹’•iŠ–‰ —l˜–”‰ hš™Z‹bb‰ „’‹
ˆV‡XSˆ›…XV‘ Ž`‹gˆh‰ hF“ Š^‡bS‰ V•
ŒX•iŠS‰ —l˜’S‰ hr—‹’ˆd‰ † ‰ ‘‹VŠi‹KœC‘Ž ‹hhd™S‡XŽ ‘…L‹’ˆ’‘l‰ „Z‡
Figura 4. Representación gráfica de la velocidad de absorción en función de la
concentración
2.2.2. Difusión facilitada y transporte activo
ŸJ«C¨PŸr£¬§ ªA£
ž ŸIž¢¡E£¥¤I¦J¤
¯
¯
§ ¦©¨fŸI£f§ ªr£
­H®
¯
¾
­Ä®
§ ¿ZÀ³¸©§ µÁ¦
¿g¤³²A§ § ¨P¤EºC¤
¯
­š°
¯
¤C²³¨f§ ´E¤³²A§ µr¦
¶Z·
¤©¸¹¨gª»º³Ÿ»Ÿr¦KŸr£ ·F¼ ¤L½
­
£¤I¦J¸AÃJªr£”¨fŸ
¤C²J¨§ ´Kª
¯
¯
­±
­š±
­
°
Figura 5. Comparación esquemática de los mecanismos de transporte a través
de membrana; F es el fármaco y T1,T2 y T3 representan moléculas
transportadoras
2.3. Solubilidad en agua
A efectos prácticos se considera un compuesto "soluble en agua"
cuando pueden alcanzarse concentraciones del 3-5% a pH neutro
×kØ:èCØ»ôrÙ
Ûoö
ìrõ
è:Ý ë
ø
Ørâ ÛIãyÝ Û»à
Ê^Ö<×CØrٛÚKÛJÜ3ÝÞ ØJßfÛáà
Å
ØAÞ ×³ÛräJÛ:ÞlÖmå”æ3ãKÛAޖà
ØIâÎÝ ãEØÉà
Å
ØIâÉÝ èAØ»à
ÆÏÇ
Å
ÙgæCØáà
ÆÎÇ
ÆÎÇÏÇÑÐ
Ê
ð
Æ¢ËÁÇ
ÊdÖEזæKßPÛrãJØáà ÐÔÆÕÇDÐÕÓ Ê
Ê^Ö<×CØrÙVÚJØ3âíØFßlÛáà ÐÏÇ
Å
×CØAٔÚKÛAãJÛrë
×CØAٔÚKÛAãCÛLë
ó»ñIð
ÐÁÓ ÊgÖJØ:Þ è³ærärélèEÛáà
Å
ÊgÖJêLëXßPærÙFà
Ê
Ë
×CØAٔÚKÛAãCÛLë
ð ñKò
ÆÁÇ¢ÇÌË
ÆÎÇ
ó
æAÞ ÷mæ@ö
×CØAÙbÚJÛAãKÛKë
î»ï
ÇÌËÍÊ
ÊZÖKç³×3Ý èEÛ»×CØrٛÚKÛJÜméPÞ Ý ×kÛÉà
êJßPærÙFà ÐÒÇ
ì
ÆÁÇ¢ÇÉÈ@Ê
ì
×CØAٔÚKÛAãJÛrë
Ê
Å
Tabla1 "Potencial disolvente" de algunos grupos funcionales
ËÕÇ
â ÛIÙlåfÝlãKØ
ôIÙ
ó
ôIÙ
ü
ôIÙ
Ç
ü
Å
ÆùË}ú
ì©õ
ÇûúPÊ}ö
Å
ï
×CØAٔÚKÛAãJÛ©ë
ñEý
×CØAٔÚKÛAãJÛ©ë
ð
Û»êJßPærÙ
ó
×CØAٔÚKÛAãJÛ©ë
æ©Þ ßPÛ©ë
üCü¢ñ@ü<ð
×CØAÙbÚJÛAãKÛ©ë
ì
Ú³Þ æ æÁãûØCô
ì
Û»ØrâÉÝ ãJÛ
ì©õ
àVÝ ãyëyÛAÞ
Ë
Û©ë}ÇÌË
ì©õ
èAÝ ë
ËÁÇ
àVÆ
ØþærãÎåPÛrٛâíØÿãJÛ
ì
õ
ÙZÛJßfÛIã<ØEèCØ©Ê
Ç
Ç
ÇÑË
ËoÇ
ÆË
ËÏÇ
Û
ú
ý
ôAÙ
ó
ôAÙ
ü
ÇÑË
ËÏÇ
ì
ôAÙ
ØrÚJØFé¥ãKØ
ì©õ
ì©õ
ì©õ
èAÝ ë
Ë bÇ
–ÊZö
àVÆ
ÛLëÎÇûË
óKòÌñIðJó
×CØrٛÚKÛrã<Ûoë
ò
×CØrٛÚKÛrã<Ûoë
ÛLëÎêJߔærÙ
Û»ê©ë<ߔærÙ
ì
ð
ðKü¢ñIð
æAÞ ßPÛ©ë
×CØrٛÚKÛrã<Ûoë
×CØrÙVÚJÛrãFÛ©ë
Ç
Ç
ÇûË
àVëiÛ:Þ
ì
Ú©Þ æ»æIãÏØEô
ì
سÊ
ÆùË}ú
ËoÇ
ÇÑË
Figura 6. Predicción de la solubilidad en agua en base al "potencial disolvente"
de los grupos funcionales
Sin embargo, el aminoácido tirosina, cuyo "potencial disolvente" es
del orden de 10 átomos de carbono.es prácticamente insoluble en agua
$
/
%
0
'*+(
- !. #
/
%
0
'&)(
"!
#
, ,!
#
Figura 7. Estructura del aminoácido tirosina en función del pH del medio
2.4. Grado de ionización
13254 687:9<;8=>@?BAC687ED 6F2BDHGI?8JB4HK$7MLKN4CO?$7P6Q?SR=T?MUMV$7XWBKY4Z?$7[>SKF>\JB=T?N2?]7[4^D_OM`^WNDHAI?]7
K$7R<;5AC6N2MWND AMDH6F2M?BW]6aOM6N=F7b[cedf$gihjglkYmnh3omqprf$sNmnt3ou
v+w 4H6Y4Z?S9=T?BACAMD w 2SW]K@9T;N=x>@?BAC6a2M6YD 6F2BDHGI?W]6L>@;$7E4yDyOM687P6N4yb]JB4 KLIK87zAI?NO?BG{W]K
W8D 9b]2MW8D_=iO?$7ID U?N>SKF2|RTKQ?SR=T?UMV87zW]KY4Z?Y>SKN>\J]=T?N2M?Fu
#"‡<„ˆ#€† €
‰
‰
}
~
 #  !€_‚ƒ-‚
$
‰
‰
…„^#€† €
8$
‰
‰
}
‰
‰
~
Figura 8. Representación esquemática de la difusión pasiva de un fármaco con
un grupo ionizable
Š‹7P`L4H?\?NJ7P6F=ŒAMD w 2SW]KQ;AMDHW]6$7Ž\J?]7PK87zW]KFOKF2MW]K\WBK7bSAC6F27RT?N2|RTK5W]K
W8D^7P6]AMDH?BAMD w 25TK‘]O]=ŒK$7|?BW$?5AC6F>S6YON’ ?“ @WBKN4IO$”•WBKN4I>SK]W8DH6
œƒzžŸœ ¡I¢¤£ ¥¦
°± ¥"² ± ³ƒ´.µ± ¶ ²iž
§©¨ª|«8«¬­

§¨ª|«l«
­
§©¨ª«]«l¬"­
§©¨ª«l« ¬ ­®¯§©¨ªI«$«
·¹¸-º©º
¸N¢ ´ ² ¼ ± £ ¥¦ – œ ¡C½œ, ›
°ÇŁƟ± ¥ƒ² ± ³ƒ´,µ,± ¶ ²
 žÃ¦Ä ´Å ¥ ŁƟ± ¥² ± ³ƒ´.µ± ¶ ²ž
¸-ºº
¸
¸N¢ ´ ²¼ ± £ ¥©¦ – œ ¡ ½œƒ ›
°a± ¥"² ± ³´µ± ¶ ²ž
­
¸xºº
°»± ¥ƒ² ± ³ƒ´,µ± ¶ ²ž
 ž

œ,‹ž'œ ¡M¢¹£ ¥¦
°a± ¥"² ± ³´µ± ¶ ²ž
Â
§©¨]¾
 À<Á
M¿
]ÀqÁ
­
­
§©¨C¾
­
 À Á
¿
§¨$¾
­]®[§©¨M¾
­
·¹¸-ºº
¸-ºº
¸8¢ ´ ² ¼ ± £ ¥¦ – œƒ¤½Mœ ¡ ›
ži¦ƒÄ ´,Å ¥ ÅÆ3± ¥"² ± ³ƒ´
µ± ¶ ²ž
 ž
–˜—™ š›
§©¨]¾
°ÇÅ
Æ3± ¥ƒ² ± ³ƒ´,µ± ¶ ²
¸ƒºº
¸
¸8¢ ´ ²¼ ± £ ¥¦ – œ,½Pœ ¡ ›
–T—
™_È.›
Deducción del grado de ionización para ácidos y para bases
ÉËÊHÌF͆ÎTÏ$ÐXÏNÑ5ÊyÒÏ$ÐXÏNÒ|ÎÊ ÓCÔNÕyÊyÒMÖFÍT×$ÊHÓIÏ$Ð:Ø@ÏNÒCÎxÊHÌ$ÐÙÏ$ÐÑSÚBÛNÊHÓIÏ]ÐSÑ@Ï8ÒBÊ ÜxÊHÌ$ÐÎ<Ï8Ò@ÏBÓCÓMÊHÚNÒ
ÌMÝMÓMÕ_ÞÐIÊ ßÏNÑSÌFÒ|ÎTÌaÙÌFÍxÊ ÜŒÖFÍxÊ ÓIÏFàÙMÔF͌áFÞ̏ÐÞÐzÌ܌Ì]ÓrΌÔ8ÐzÓCÌFÒCÎÍTÏ$ÕHÌ8ÐzÛ]Ì$Ð|ÏNÙÏN͌ÌBÓCÌFÒ@Ï8Õ
ÓÞMÏMΌÌFÍÒBÊ âIÏNÍ8ÌNÕPãMΌÔFÑ[Ô\Û]ÌaÒBÊ Î…ÍŒÚ]×BÌFÒMÔFä
2.5. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto
El plasma es una disolución acuosa
la membrana celular representa una barrera lipídica
. El balance entre la hidrofilia, o solubilidad en agua, y la lipofilia =
coeficiente de reparto (P
æèré êIë"ìHé ì í©î©íõïMðõþƒÿŒèñòîðrèé
åçæèéHêëì éHì í©îí'ïð+ñòîóõôöMð+÷èæƒ÷yîñòèõøxô©ù
å{úûZüý
Ò5Õ Ô8ÐzÓCÔFÑ\Ù]ÞÌ8ÐΌÔ8ÐzáFÞM̏ÐPÌYÊ ÔFÒBÊ âIÏNÒ$àIÌ8Ð[ÒMÌ]ÓCÌ$Ð|ÏNÍxÊHÔ@ΌÌFÒÌFÍ8ÌFÒSÓÞMÌNÒCÎTÏ5ÌNÕ
×8ÍTÏBÛ]Ô\ÛBÌYÊHÔFÒÊHâIÏBÓMÊ ÚFÒ+ÙMÏNÍTÏ5Ì܌Ì]ÓrÎÞÏ8ÍÕZÏ5ÓCÔFÍ͌ÌBÓCÓMÊHÚFÒSÛBÌ
ÌBÓÞÏBÓMÊ ÚFÒ$ä8ä
ÛBÌQÏBÓÞMÌN͌Û]Ô\ÓCÔFÒ5ÕHÏ
#
"!
$&%('
2.6. Fijación a proteínas plasmáticas
)*,+.-/103254768+:9;.<>=@?A*B89DCFEG*IHF<JKLBNMEG*OPCBQ<B.HN<BR9B.ESKT**8UV<BFWNBFWFJ.<RWFBRUYXFZR[
WNBPU\KJGKL*RUYWNBQHF<JGKBFMEG*89DHNU@*89(]_^K>=@?A*F9a`_*BPUbUc*d9BQCFE(B.E,WFB_eJ.<f],*IEJBR9(HBN?gM@e>=@?A*.hiHBP<J
BPE,JF?A*89A= J.EBR9jWNB_eLJP<f]_*BR9kKB.<BFJ89BPU@BN?YKf= lG*.hN]C?GmJR9neL^P<f]_*i?gJR9h*8UcoPCNEJR9jB.E
HN<J.HJP<?=@J.E(BR9jBPU@BGlG*iW8*89p
qr9A=s]=b9(],JthGUc*uv-w4xFy&z|{yt}~NT68+€8xP4t+
eL^P<f],*N?gJR9jWFBQEG*(KCN<L*RU@BNƒA*I„G^89A= ?A*
α‚
]C(BR9kKf<L*BPU@BlG*NW8**(ef=sEN=@WF*NW_ef<B.EgKBd*
Descargar