2. Propiedades físico-químicas y actividad farmacológica Para alcanzar una eficacia terapéutica óptima, hay que tener en cuenta todos y cada uno de los procesos constituyentes del LADME (Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) Las PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS del fármaco van a condicionar muchos de estos procesos, por lo que son de gran importancia en cuanto a la biodisponibilidad del fármaco.Así, por ejemplo, de lasolubilidad en agua y en lípidos dependerá el grado de absorción a través de las membranas, la acumulación en depósitos grasos (distribución) o la velocidad de eliminación además,en los fármacos ionizables (ácidos o bases, que constituyen la inmensa mayoría de los fármacos conocidos) hay que tener en cuenta: el grado de ionización para cuantificar la absorción a través de membranas. otraspropiedades físico-químicas tales como el grado de fijación a proteínas plasmáticas o la magnitud molecular pueden influir sobre la distribución del fármaco o sobre su eliminación Las propiedades físico-químicas también pueden determinar la capacidad de un fármaco para formar enlaces con la biofase Figura 1. Procesos que determinan la biodisponibilidad de un fármaco según su vía de administración # " 2 4 1 2 . 2 4 2 1 3 . )* + $ '* +, ' 0* (' ) # ! . / # )* + $ '* +, (' ) - % & % $ # 2.1. Naturaleza de la membrana biológica a U<cda Ohel\ ]X\ W ? e OkjVUmW OJno\ jhO a U<cda`Obef\ ]X\ WgNhUiW \ jkO a`UXcVa`OVef\ ]i\ WZ\ jkUXch\ e UkW 5L9 >:? M NPOJQ ?SR O@TVUXW OJY 5 = >@? = 5 6 ; 5 6 7 5 5 8:9<; 8A9B8A9C; 5 5 5 6 5 8A9 8:9D8E9 ; 5 5 5 5I9 5 9J5 7 5 5 9 5 >:? 7 5 5H9 9K5 5 ; 8F9 5 5 8A9G8A9 ; 5 5 ; 5 5 NZU<W O@[S\ ]^Y`_ba`U^QbO Figura 2. Estructura general de los principales fosfoglicéridos 2.2. Modelos físico-químicos que explican el transporte a través de membranas Ciertos procesos, como la filtración, regulan el paso de sustancias a través de los poros de la membrana. es un proceso esencial para el transporte de moléculas pequeñas, como agua, iones y moléculas hidrosolubles de pequeño volumen los fármacos son compuestos de peso molecular mayor, generalmente entre 250 y 500 u.m.a. Para valores del peso molecular del orden de 1000 u.m.a., la magnitud molecular puede condicionar el paso de los fármacos a través de las membranas biológicas. Originan disoluciones coloidales en los fluidos biológicos. Tal es el caso de ciertos expansores del plasma, como la polivinilpirrolidona (PM 30000) 2.2.1. Difusión pasiva: Ley de Fick uwvyx{z q}|~Fqi prq t pAs p V h VS SgE^ h S VS SXA^ Shdk g k Shdk g k VbZV XV h hF ^b V i l hZbb VXS XV `gh hF ^bS V XiS lS hrd ViKC hhdSX Ll Z Figura 4. Representación gráfica de la velocidad de absorción en función de la concentración 2.2.2. Difusión facilitada y transporte activo J«C¨Pr£¬§ ªA£ I¢¡E£¥¤I¦J¤ ¯ ¯ § ¦©¨fI£f§ ªr£ ­H® ¯ ¾ ­Ä® § ¿ZÀ³¸©§ µÁ¦ ¿g¤³²A§ § ¨P¤EºC¤ ¯ ­° ¯ ¤C²³¨f§ ´E¤³²A§ µr¦ ¶Z· ¤©¸¹¨gª»º³»r¦Kr£ ·F¼ ¤L½ ­ £¤I¦J¸AÃJªr£¨f ¤C²J¨§ ´Kª ¯ ¯ ­± ­± ­ ° Figura 5. Comparación esquemática de los mecanismos de transporte a través de membrana; F es el fármaco y T1,T2 y T3 representan moléculas transportadoras 2.3. Solubilidad en agua A efectos prácticos se considera un compuesto "soluble en agua" cuando pueden alcanzarse concentraciones del 3-5% a pH neutro ×kØ:èCØ»ôrÙ Ûoö ìrõ è:Ý ë ø Ørâ ÛIãyÝ Û»à Ê^Ö<×CØrÙÚKÛJÜ3ÝÞ ØJßfÛáà Å ØAÞ ×³ÛräJÛ:ÞlÖmåæ3ãKÛAÞà ØIâÎÝ ãEØÉà Å ØIâÉÝ èAØ»à ÆÏÇ Å ÙgæCØáà ÆÎÇ ÆÎÇÏÇÑÐ Ê ð Æ¢ËÁÇ ÊdÖE×æKßPÛrãJØáà ÐÔÆÕÇDÐÕÓ Ê Ê^Ö<×CØrÙVÚJØ3âíØFßlÛáà ÐÏÇ Å ×CØAÙÚKÛAãJÛrë ×CØAÙÚKÛAãCÛLë ó»ñIð ÐÁÓ ÊgÖJØ:Þ è³ærärélèEÛáà Å ÊgÖJêLëXßPærÙFà Ê Ë ×CØAÙÚKÛAãCÛLë ð ñKò ÆÁÇ¢ÇÌË ÆÎÇ ó æAÞ ÷mæ@ö ×CØAÙbÚJÛAãKÛKë î»ï ÇÌËÍÊ ÊZÖKç³×3Ý èEÛ»×CØrÙÚKÛJÜméPÞ Ý ×kÛÉà êJßPærÙFà ÐÒÇ ì ÆÁÇ¢ÇÉÈ@Ê ì ×CØAÙÚKÛAãJÛrë Ê Å Tabla1 "Potencial disolvente" de algunos grupos funcionales ËÕÇ â ÛIÙlåfÝlãKØ ôIÙ ó ôIÙ ü ôIÙ Ç ü Å ÆùË}ú ì©õ ÇûúPÊ}ö Å ï ×CØAÙÚKÛAãJÛ©ë ñEý ×CØAÙÚKÛAãJÛ©ë ð Û»êJßPærÙ ó ×CØAÙÚKÛAãJÛ©ë æ©Þ ßPÛ©ë üCü¢ñ@ü<ð ×CØAÙbÚJÛAãKÛ©ë ì Ú³Þ æ æÁãûØCô ì Û»ØrâÉÝ ãJÛ ì©õ àVÝ ãyëyÛAÞ Ë Û©ë}ÇÌË ì©õ èAÝ ë ËÁÇ àVÆ ØþærãÎåPÛrÙâíØÿãJÛ ì õ ÙZÛJßfÛIã<ØEèCØ©Ê Ç Ç ÇÑË ËoÇ ÆË ËÏÇ Û ú ý ôAÙ ó ôAÙ ü ÇÑË ËÏÇ ì ôAÙ ØrÚJØFé¥ãKØ ì©õ ì©õ ì©õ èAÝ ë Ë bÇ ÊZö àVÆ ÛLëÎÇûË óKòÌñIðJó ×CØrÙÚKÛrã<Ûoë ò ×CØrÙÚKÛrã<Ûoë ÛLëÎêJßærÙ Û»ê©ë<ßærÙ ì ð ðKü¢ñIð æAÞ ßPÛ©ë ×CØrÙÚKÛrã<Ûoë ×CØrÙVÚJÛrãFÛ©ë Ç Ç ÇûË àVëiÛ:Þ ì Ú©Þ æ»æIãÏØEô ì Ø³Ê ÆùË}ú ËoÇ ÇÑË Figura 6. Predicción de la solubilidad en agua en base al "potencial disolvente" de los grupos funcionales Sin embargo, el aminoácido tirosina, cuyo "potencial disolvente" es del orden de 10 átomos de carbono.es prácticamente insoluble en agua $ / % 0 '*+( - !. # / % 0 '&)( "! # , ,! # Figura 7. Estructura del aminoácido tirosina en función del pH del medio 2.4. Grado de ionización 13254 687:9<;8=>@?BAC687ED 6F2BDHGI?8JB4HK$7MLKN4CO?$7P6Q?SR=T?MUMV$7XWBKY4Z?$7[>SKF>\JB=T?N2?]7[4^D_OM`^WNDHAI?]7 K$7R<;5AC6N2MWND AMDH6F2M?BW]6aOM6N=F7b[cedf$gihjglkYmnh3omqprf$sNmnt3ou v+w 4H6Y4Z?S9=T?BACAMD w 2SW]K@9T;N=x>@?BAC6a2M6YD 6F2BDHGI?W]6L>@;$7E4yDyOM687P6N4yb]JB4 KLIK87zAI?NO?BG{W]K W8D 9b]2MW8D_=iO?$7ID U?N>SKF2|RTKQ?SR=T?UMV87zW]KY4Z?Y>SKN>\J]=T?N2M?Fu #"<# } ~ # !_- $ ^# 8$ } ~ Figura 8. Representación esquemática de la difusión pasiva de un fármaco con un grupo ionizable 7P`L4H?\?NJ7P6F=AMD w 2SW]KQ;AMDHW]6$7\J?]7PK87zW]KFOKF2MW]K\WBK7bSAC6F27RT?N2|RTK5W]K W8D^7P6]AMDH?BAMD w 25TK]O]=K$7|?BW$?5AC6F>S6YON ? @WBKN4IO$WBKN4I>SK]W8DH6 z ¡I¢¤£ ¥¦ °± ¥"² ± ³´.µ± ¶ ²i §©¨ª|«8«¬­ §¨ª|«l« ­ §©¨ª«]«l¬"­ §©¨ª«l« ¬ ­®¯§©¨ªI«$« ·¹¸-º©º ¸N¢ ´ ² ¼ ± £ ¥¦ ¡C½, °ÇÅƱ ¥² ± ³´,µ,± ¶ ² Â Ã¦Ä ´Å ¥ ÅƱ ¥² ± ³´.µ± ¶ ² ¸-ºº ¸ ¸N¢ ´ ²¼ ± £ ¥©¦ ¡ ½ °a± ¥"² ± ³´µ± ¶ ² ­ ¸xºº °»± ¥² ± ³´,µ± ¶ ²  ,' ¡M¢¹£ ¥¦ °a± ¥"² ± ³´µ± ¶ ²  §©¨]¾ À<Á M¿ ]ÀqÁ ­ ­ §©¨C¾ ­ À Á ¿ §¨$¾ ­]®[§©¨M¾ ­ ·¹¸-ºº ¸-ºº ¸8¢ ´ ² ¼ ± £ ¥¦ ¤½M ¡ i¦Ä ´,Å ¥ ÅÆ3± ¥"² ± ³´ µ± ¶ ²  §©¨]¾ °ÇÅ Æ3± ¥² ± ³´,µ± ¶ ² ¸ºº ¸ ¸8¢ ´ ²¼ ± £ ¥¦ ,½P ¡ T _È. Deducción del grado de ionización para ácidos y para bases ÉËÊHÌFÍÎTÏ$ÐXÏNÑ5ÊyÒÏ$ÐXÏNÒ|ÎÊ ÓCÔNÕyÊyÒMÖFÍT×$ÊHÓIÏ$Ð:Ø@ÏNÒCÎxÊHÌ$ÐÙÏ$ÐÑSÚBÛNÊHÓIÏ]ÐSÑ@Ï8ÒBÊ ÜxÊHÌ$ÐÎ<Ï8Ò@ÏBÓCÓMÊHÚNÒ ÌMÝMÓMÕ_ÞÐIÊ ßÏNÑSÌFÒ|ÎTÌaÙÌFÍxÊ ÜÖFÍxÊ ÓIÏFàÙMÔFÍáFÞÌÐÞÐzÌÜÌ]ÓrÎÔ8ÐzÓCÌFÒCÎÍTÏ$ÕHÌ8ÐzÛ]Ì$Ð|ÏNÙÏNÍÌBÓCÌFÒ@Ï8Õ ÓÞMÏMÎÌFÍÒBÊ âIÏNÍ8ÌNÕPãMÎÔFÑ[Ô\Û]ÌaÒBÊ Î ÍÚ]×BÌFÒMÔFä 2.5. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto El plasma es una disolución acuosa la membrana celular representa una barrera lipídica . El balance entre la hidrofilia, o solubilidad en agua, y la lipofilia = coeficiente de reparto (P æèré êIë"ìHé ì í©î©íõïMðõþÿèñòîðrèé åçæèéHêëì éHì í©îí'ïð+ñòîóõôöMð+÷èæ÷yîñòèõøxô©ù å{úûZüý Ò5Õ Ô8ÐzÓCÔFÑ\Ù]ÞÌ8ÐÎÔ8ÐzáFÞMÌÐPÌYÊ ÔFÒBÊ âIÏNÒ$àIÌ8Ð[ÒMÌ]ÓCÌ$Ð|ÏNÍxÊHÔ@ÎÌFÒÌFÍ8ÌFÒSÓÞMÌNÒCÎTÏ5ÌNÕ ×8ÍTÏBÛ]Ô\ÛBÌYÊHÔFÒÊHâIÏBÓMÊ ÚFÒ+ÙMÏNÍTÏ5ÌÜÌ]ÓrÎÞÏ8ÍÕZÏ5ÓCÔFÍÍÌBÓCÓMÊHÚFÒSÛBÌ ÌBÓÞÏBÓMÊ ÚFÒ$ä8ä ÛBÌQÏBÓÞMÌNÍÛ]Ô\ÓCÔFÒ5ÕHÏ # "! $&%(' 2.6. Fijación a proteínas plasmáticas )*,+.-/103254768+:9;.<>=@?A*B89DCFEG*IHF<JKLBNMEG*OPCBQ<B.HN<BR9B.ESKT**8UV<BFWNBFWFJ.<RWFBRUYXFZR[ WNBPU\KJGKL*RUYWNBQHF<JGKBFMEG*89DHNU@*89(]_^K>=@?A*F9a`_*BPUbUc*d9BQCFE(B.E,WFB_eJ.<f],*IEJBR9(HBN?gM@e>=@?A*.hiHBP<J BPE,JF?A*89A= J.EBR9jWNB_eLJP<f]_*BR9kKB.<BFJ89BPU@BN?YKf= lG*.hN]C?GmJR9neL^P<f]_*i?gJR9h*8UcoPCNEJR9jB.E HN<J.HJP<?=@J.E(BR9jBPU@BGlG*iW8*89p qr9A=s]=b9(],JthGUc*uv-w4xFy&z|{yt}~NT68+8xP4t+ eL^P<f],*N?gJR9jWFBQEG*(KCN<L*RU@BNA*IG^89A= ?A* α ]C(BR9kKf<L*BPU@BlG*NW8**(ef=sEN=@WF*NW_ef<B.EgKBd*