Tema 6 PROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA 1 PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA 1. Introducción 2. Solubilidad en agua 3. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto 4. Grado de ionización 2 1. INTRODUCCIÓN ■ Química Farmacéutica Estudia la relación entre la estructura de un compuesto, sus propiedades químicas y la respuesta biológica PROPORCIONAR CONOCIMIENTOS PARA COMPUESTOS TERAPÉUTICA CON APLICACIÓN 3 ■ Aplicación clínica de un fármaco Se pueden considerar las siguientes fases: FASES EN LA ACCIÓN DE UN FÁRMACO - FASE FARMACÉUTICA La forma farmacéutica en la administración: medicamento - FASE FARMACOCINÉTICA: El curso del fármaco en el organismo - FASE FARMACODINÁMICA: La actividad sobre la molécula diana 4 1. FASE FARMACÉUTICA Administración del medicamento hasta la entrada del fármaco en el medio fisiológico Importante a este nivel - FORMA DE ADMINISTRACIÓN jarabe, inyectable, supositorio - VÍA DE ADMINISTRACIÓN oral, parenteral - LIBERACIÓN Procesos físico-químicos: disgregación, disolución 5 2. FASE FARMACOCINÉTICA Absorción Distribución en el organismo Metabolismo Conjunto de estos procesos Excreción del fármaco y sus metabolitos BIODISPONIBILIDAD % de la dosis del fármaco que se absorbe a través de forma de administración 6 Procesos que determinan la Biodisponibilidad de un Fármaco 7 La membrana biológica El fármaco para alcanzar el lugar de acción: – Atraviesa una serie de compartimentos – Equilibrios entre regiones • de naturaleza lipídica (membranas) • acuosas (fluidos intra e intercelulares) Absorción Depende de la capacidad del fármaco a atravesar membranas celulares, en todas las vías de administración (excepto la i.v.) Acceso al SNC: capacidad del fármaco a atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), de naturaleza lipídica Modelo de la membrana plasmática Sacado de Galbis, J.A. “Panorama actual de la química farmacéutica” Universidad de Sevilla 8 Formas de transporte a través de la membrana biológica - Filtración - Difusión pasiva - Difusión facilitada - Transporte activo 9 Filtración Paso de sustancias a través de los poros de la membrana Agua, iones y moléculas hidrosolubles de pequeño tamaño Fármacos: poco frecuente Difusión pasiva La sustancia difunde en función de su diferencia de concentración a ambos lados de la membrana Depende de la solubilidad en agua, en lípidos y del grado de ionización 10 Fármacos: muy frecuente Difusión facilitada Absorción a favor de un gradiente de concentración Existencia de moléculas transportadoras que se combinan con el sustrato Fármacos estructuralmente semejantes a moléculas endógenas que utilizan este sistema Transporte activo En contra del gradiente (requiere E) Moléculas transportadoras de concentración 11 Mecanismos de transporte a través de membranas 12 3. FASE FARMACODINÁMICA Interacción del fármaco con el “receptor” Procesos bioquímicos POTENCIA RESPUESTA BIOLÓGICA 13 FASES EN LA ACCIÓN DE UN MEDICAMENTO FASE FARMACÉUTICA Administración Liberación Absorción FASE FARMACOCINÉTICA Distribución Metabolismo Excreción FASE FARMACODINÁMICA Interacción F-R RESPUESTA BIOLÓGICA 14 Ejemplo: modificación para optimizar la aplicación terapéutica Analgésico AAS Antipirético COOH OCOCH3 Antiinflamatorio Antiagregante plaquetario Disolución gastrointestinal: etapa más lenta de la fase Determinante de la velocidad de farmacéutica absorción Solución para aumentar la velocidad de disolución y neutralizar sus propiedades ulcerativas Micronización hasta un polvo ultrafino en formas de administración oral 15 Finalidad de un fármaco Eficacia terapéutica óptima Evaluación de la eficacia ● RESPUESTA BIOLÓGICA Hay que considerar ● LADME PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS - Liberación - Absorción - Distribución - Metabolismo - Excreción LADME 16 Condicionan PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS LADME SOLUBILIDAD EN AGUA Y EN LÍPIDOS GRADO DE IONIZACIÓN FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS MAGNITUD MOLECULAR 17 SOLUBILIDAD EN AGUA Y EN LÍPIDOS - Grado de absorción a través de las membranas - Acumulación en depósitos grasos (distribución) - Velocidad de eliminación GRADO DE IONIZACIÓN Fármacos ionizables: absorción a través de las membranas GRADO DE FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Distribución del fármaco MAGNITUD MOLECULAR Eliminación del fármaco a nivel renal 18 PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA 1. Introducción 2. Solubilidad en agua 3. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto 4. Grado de ionización 19 2. SOLUBILIDAD EN AGUA Factor muy importante A nivel biológico Absorción a través de las membranas Eliminación Manipulaciones galénicas forma farmacéutica más adecuada para el uso terapéutico POTENCIAL DISOLVENTE MÉTODO EMPÍRICO para estimar la solubilidad en agua de una molécula Basado en la capacidad de solubilización que ejerce 20 cada grupo funcional “Potencial disolvente” número de átomos de carbono que es capaz de disolver cada grupo funcional POTENCIAL DISOLVENTE DE ALGUNOS GRUPOS FUNCIONALES Cada grupo Disuelve Amonio , carboxilato 6 carbonos Alcohol, fenol 3-4 carbonos Amina, ácido carboxílico, éster 3 carbonos amida 2-3 carbonos Éter, aldehído, cetona, urea, carbamato 2 carbonos 21 EJEMPLOS PREDICCION DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA EN BASE AL “POTENCIAL DISOLVENTE” DE LOS GRUPOS FUNCIONALES Morfina HO morfina (C17H19NO3) O N HO CH3 2 grupos OH 1 grupo amina 1 grupo éter disueltos 6-8 carbonos 3 carbonos 2 carbonos 11-13 carbonos insoluble en agua en forma no protonada 22 Ouabaína O O HO HO OH CH3 ouabaína (C29H44O12) 8 grupos OH 2 grupos éter 1 grupo éster 24-32 carbonos 4 carbonos 3 carbonos OH OH O O Me OH OH OH disueltos 31-39 carbonos soluble en agua 23 PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA 1. Introducción 2. Solubilidad en agua 3. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto 4. Grado de ionización 24 3. SOLUBILIDAD EN LIPIDOS: COEFICIENTE DE REPARTO PLASMA: disolución acuosa SOLUBILIDAD EN AGUA TRANSPORTE DEL FÁRMACO HASTA EL LUGAR DE ACCIÓN MEMBRANA CELULAR lipídica SOLUBILIDAD EN LÍPIDOS PASO DEL FÁRMACO A TRAVÉS DE MEMBRANAS 25 COEFICIENTE DE REPARTO (P): parámetro físico-químico Balance entre hidrofilia (solubilidad en agua) lipofilia (solubilidad en lípidos) P = solubilidad en n-octanol/solubilidad en agua tamponada (pH = 7,4) n-octanol: propiedades fisico-químicas semejantes a las de una membrana biológica modelo de disolvente Solubilidad del compuesto en cada una de las fases: concentración alcanzada después de someterlo a un proceso de reparto entre ambos disolventes P1 más soluble en lípidos que en agua: LIPÓFILO o HIDRÓFOBO P1 mayor solubilidad en agua que en lípidos: HIDRÓFILOS 26 PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA 1. Introducción 2. Solubilidad en agua 3. Solubilidad en lípidos: coeficiente de reparto 4. Grado de ionización 27 4. GRADO DE IONIZACIÓN FÁRMACOS IONIZABLES (ácidos y bases): paso a través de las membranas lipídicas está condicionado por el grado de ionización Sólo la fracción de fármaco no ionizado (más liposoluble) es capaz de difundir pasivamente a través de la membrana La absorción de ácidos y bases depende de su constante de 28 disociación y del pH del medio (variaciones de pH del organismo) APLICACIÓN DEL GRADO DE IONIZACIÓN Fármacos de naturaleza iónica atraviesan difícilmente las membranas lipídicas LIMITAR LA DISTRIBUCIÓN ● Desinfectantes de aplicación externa ● Sulfanilamidas bacterianas permanecen en el tracto intestinal actuar contra la infección ● Aminas anticolinérgicas y antiespasmódicas 29 acción exclusivamente periférica Sulfonamidas antibacterianas de acción intestinal Elevado grado de ionización absorción a nivel oral escasa permanecen en el intestino Tramo final del intestino m.o. de la flora intestinal bioactivación metabólica absorción escasa 30 Alcaloides derivados del tropano Primeros antagonistas muscarínicos aislados de especies de solanaceas CH3 N H CH3 N OH H O O O Atropina (Atropa Belladona) OH O O Escopolamina (Datura Stramonium) Atropa belladona reddeparquesnacionales.mma.es Análogos semisintéticos Eliminar efectos a nivel central Br CH(CH3)2 H3C N H OH CH2(CH2)2CH3 N H OH H3C O O O Bromuro de ipratropio Broncodilatador por inhalación O O Butilbromuro de escopolamina (Buscapina Tratamiento de dolores cólicos o postoperatorios 31