MIOPATIES (ENCEFALOMIOPATIES) MITOCONDRIALS 29 d’abril de 2015 Josep M. Grau Consultor Sènior MDI (HCB) Catedràtic de Medicina CLAUS EN EL DIAGNÒSTIC DEL CAS CLÍNIC. - Antecedents personals; Déficit de creixement - Stroke-like abans dels 40 a. - Convulsions - Neuroimatge: (Increment del ADC) CONFIRMACIÓ DEL DIAGNÒSTIC - Bx muscular: Nombroses RRF - CRM: Disminució complexe I i I+III - Mol·lecular: 3243 A>G Miopaties mitocondrials -MITOCONDRI: -Orgànul responsable de la F.O. que genera energia (ATP) mitjançant la cadena respiratoria mitocondrial (CRM). -EPIDEMIOLOGIA: -6,6/100.000 -CLÍNICA:Extremadament variable -OEP aïllada (Kearns-Sayre) -Miàlgies/intolerància a l’esforç -Encefalomiopatia mortal (infantesa) -Malaltia sistèmica + miopatia (MELAS, MERFF) -CLASIFICACIÓ: -ADN mitocondrial -ADN nuclear MELAS (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) - Herencia materna -Mutació ADN mit A3243G tRNA (80%) i T3271C tRNA (10%) -Malaltia sistémica: -Stroke-like -Convulsions focals o generalitzades -Estatura baixa -Hipoacusia -Debilitat muscular -Diagnòstic: -Stroke-like <40 a. -Convulsions -Acidosi làctica o RRF a la bx muscular -Evolució: -Progressiva cap a neurodegeneració/demència MELAS (Neuroimatge i Anat-Patológica) -Imatge: -Increment de l’ADC (apparent difusion coefficient) -Per distingir-ho d’un AVC, però l’ADC va disminuint en el temps -Per edema citotòxic -RM espectroscòpia -Disminució de N-acetilaspartato -Increment de lactato -SPECT: -Hiperperfusió en fase aguda (fins 1 mes) -Hipoperfusió en fase crònica (5-6 mesos) -Anatomia-patològica: -Fase crónica: necrosis, gliosis, alt. vasculars -Sustància gris: (MELAS; MERFF) pèrdua neuronal, alt. vasculars -Sustància blanca: desmielinització i deg. espongiforme •. TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosa temporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciados en esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesión subyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste. •. TC (ingrés): Hipodensidad temporal derecha y dudosa temporal izquierda inespecíficas por TC. Surcos menos pronunciados en esta zona, que podría traducir presencia de edema por lesión subyacente. No presentan captaciones patológicas de contraste. •. RM (dia +3) Extensa alteración de la señal cortico-subcortical temporal derecha de aspecto edematoso que afecta fundamentalmente la circonvolución temporal superior y que condiciona discreta obliteración de los espacios subaracnoideos adyacentes. •. RM (6 setmanes): se aprecia una importante reducción de las dimensiones de la lesión en estudio, persistiendo actualmente únicamente un pequeño foco de alteración de la señal cortico-subcortical situada en el aspecto mas anterior de la circunvolución temporal superior derecha que muestra cambios glióotico-malácicos con un aspecto atrófico focal con signos de necrosis cortical pseudolaminar y sin realces patológicos evidentes. Todo ello sugiere cambios residuales a proceso de etiología indeterminada. La espectroscopia y los mapas de perfusión obtenidos son inespecíficos •. RM (3 mesos): Pequeña área de hiperseñal en T2 no captante de contraste a nivel de la porción anterior del Valle Silviano derecho, de aspecto residual y sin cambios con respecto a la RM previa . •. Cél·lules ragged-red (rojo-rotas) •. •. Cèl·lules SDH +. Histoquímica •. Introducció Objectius Mètodes Resultats Conclusions Carbohidrats Glucosa GLICÒLISI Piruvat Àcids Grassos Aminoàcids Matriu ½O2 H2O ADP Piruvat AG β-OXIDACIÓ Acetil-CoA TRANSAMINACIÓ CII Aa MMI Cicle Krebs H+ ATP CI DQ CIII Citc CIV NADH/FADH2 H+ H+ H+ Espai Intermembrana CRM MME Citosol CRM (Flux electrons) OXPHOS (Fosforilació oxidativa) CV Introducció Objectius Mètodes Resultats Conclusions D-Loop Cadena lleugera (L) dsADNmt Cadena pesada (H) (16.569 pb) HSP1 LSP HSP2 Ile Met Gln ADNmt OL Transcripció Traducció Leu2 Ser2 His CI CIII ARNm CRM CIV CV ARNt ARNr Regions no no-codificants Proteïnes mt ARNmt Activitat enzimàtica CRM ATP-8 ONOO- O2- ½O2 H2O H2O2 Biogènesi mitocondrial OH- ADP CI CII CIII CIV Estrès oxidatiu H+ H+ ATP H+ ATPasa H+ Subunitats CI C II C III C IV CV Total Totals ~ 40 4 11 13 14 >82 7 0 1 3 ~ 33 4 10 10 ADNmt ADNn Consum oxigen Dy 2 13 12 >69 Fiber types (NADH) Ragged-red fibers Cytochrome C Oxidase Succinate dehydrogenase MITOCHONDRIOPATHIES. CLINICAL SYNDROMES 1.PEO: bening course 2. KEARNS-SAYRE: PEO + retinopathy + conduction block + cerebellar atrophy. Young people. Progressive and severe 3. PEARSON: Exocrine pancreatic insufficiency + sideroacrestic anemia 4. MELAS: Young people 5. MERFF: Young and adults 6. LEIGH. Weakness, hypotonia, seizures, optic atrophy, deafness 7. LEBER: Optic neuropathy (only) 8. NARP: neuropathy, ataxia, retinopathy pigmentary 9. MNGIE: Mioneurogastrointestinal encephalopathy 10. MEMSA: Myopathy, seizures, ataxia, mioclonic epilepsy, sensory ataxia MITOCHONDRIOPATHIES. DIAGNOSTIC CLUES Clinical suspicion: Two or more clinical unrelated symptoms (progressive) General: Biochemistry: CK, LDH, Lactic acid*, Glycosilated Hb, T4 and TSH, serial determinations of lactate and ammonia under ischemia. Lactate/piruvate ratio: increased Biochemistry (others): carnitine, acylcarnitines, CoeQ10, fatty acids, urinary organic acids Imaging: EMG, EEG, CT**, MR***, SPECT, EKG, Echocardiography, Holter MRC: Oxygen consumption (polarography) - in peripheral blood cells (monocytes) - in muscle tissue (or affected tissue) Genetic studies: DNA from blood sample *Lactate: blood > 3mm/L or CSF > 1,5 mm/L (highly suggestive) **CT: basal ganglia calcification, diffuse atrophy ***MR: Cerebellar atrophy, leukoencephalopathy MITOCHONDRIAL PATHOLOGY GENETICS 1. mt DNA (proband and mother) -point mutations -deletions -duplications -depletion 2. n DNA (proband and parents) Josep M. Grau 2012 Miopaties mitocondrials. Tractament -GENÉRIC (simptomàtic) -NMO: VMNI (CPAP, BiPAP, traqueostomia..) -SNC: Convulsions: estàndar (no valproic) -CAR: MCP… -OFT: blefaroplastia, cataractes… -ORL: implants coclears -Exercisi aeróbic -MEDICAMENTS: -CoeQ10: 400 mg/día -Creatina: 10 grs/día -L-carnitina: 990 mg/día -MELAS: -Coe Q10 i creatina: benefici marginal -L-arginina (4-24 gr/día) Menys episodis (18 m.) -(precursor NO) NUESTRA EXPERIENCIA • 23 Casos en 20 años • Motivos de consulta: Ptosis palpebral y/o problemas musculares DEMOGRAFÍA SEXO 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% HOMBRES 1 MUJERES 2 FORMAS DE PRESENTACIÓN SINTOMAS INICIALES 20 15 10 5 0 DIAGNOSTICO 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% DIAGNÓSTICO BIOLÓGICO 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% ORINA LINFOCITOS RESPIRACION MITOCONDRIAL GENÉTICA HISTOLOGIA DIAGNÓSTICO MANUAL FOR NEWCASTLE MITOCHONDRIAL DISEASE ADULT SCALE (NMDAS) 1. Current function (patient): vision, swallowing, handwriting.....(n=10) (0-5). 2. System specific involvement: (Psy, Seiz, AVC, GI, CCV....(n=9) (0-5). 3. Current clinical assesment (rater): visual, ptosis, dysphonia, myopahy... (n=10) (0-5) 4. QUALITY OF LIFE GRADO DE DISCAPACIDAD ESCALA NMDAS 140 120 100 80 60 40 20 0 Correlación entre tiempo de enfermedad y discapacidad 120 Valoracion NMDAS 100 80 60 Lineal (NMDAS/T.EVOLUCION) 40 20 0 0 50 100 150 200 Tiempo Evolucion (meses) 250 300 CONCLUSIONES • Extrema variabilidad clínica (presentación y evolución clínica) • Alta complejidad diagnóstica (BQ/GEN) • Población sesgada (miopatía) • Ausencia de tratamiento eficaz (soporte) •. •. •. •.