06 contigo>reportaje Tumores germinales Origen y epidemiología Histología y clasificación Los tumores germinales (TG) pueden surgir de diferentes localizaciones; la más frecuente es a partir de las gónadas masculinas (testículos) y femeninas (ovarios), aunque también pueden aparecer con mucha menor incidencia en el sistema nervioso central, el mediastino (espacio que existe entre los dos pulmones) y el retroperitoneo (zona posterior de la cavidad abdominal). Los TG gonadales representan el 1 por ciento de todas las neoplasias del adulto, pero llegan a ser el 30 por ciento entre los 15 y 35 años, siendo por ello los más frecuentes en esa franja de edad. Aunque la causa de los TG y en particular el de origen testicular no ha sido claramente definida, existen varias situaciones que se relacionan con un mayor riesgo. Entre las más claras se incluye el antecedente de un testículo mal descendido (criptorquidia) y el síndrome de Klinefelter. Otros factores como la exposición a sustancias químicas como pesticidas o estrógenos, traumatismos o infecciones que alteran la estructura gonadal y en definitiva originan esterilidad, se relacionan con su desarrollo. La historia natural de los TG se inicia con la aparición de una lesión denominada neoplasia intratubular testicular (TIN). La hipótesis de la evolución a un tumor se basa en la transformación neoplásica de restos de gonocitos (células embrionarias del testículo, parecidas a las TIN) persistentes en el testículo tras el nacimiento del feto. Los análisis genéticos revelan que prácticamente en el 95 por ciento de los TG y células TIN existe una alteración cromosómica consistente en la presencia de un isocromosoma (un trozo extra de información genética) del brazo corto del cromosoma 12 (12-i). contigo Los TG se clasifican según las características de la célula tumoral en dos variedades: Seminomas y no Seminomas. Los no Seminomas, a su vez, pueden distinguirse en cuatro subvariedades diferentes: Carcinoma Embrionario, Tumor del Seno Endodermal (o Saco Vitelino), Coriocarcinoma y Teratoma. Solo un 40 por ciento de los Seminomas y un 20 por ciento de los no Seminomas son puros, en el oncología para el paciente y su entorno resto de los casos se diagnostican como formas mixtas con una combinación de las distintas variedades histológicas mencionadas (Tabla 1). Diagnóstico La aparición de una masa testicular es la clínica más frecuente en este tumor. En el caso de las mujeres es la presencia de dolor en la zona baja del abdomen acompañado o no de la presencia de una masa palpable en esa localización. En fases más avanzadas, la clínica local puede asociarse a síntomas debidos a metástasis de la enfermedad (a distancia, fuera de las gónadas). Por esas causas puede haber dolor lumbar debido a la diseminación en el retroperitoneo y en casos más avanzados el paciente puede referir dificultada para respirar debido a la existencia de metástasis pulmonares. La exploración física acompañada de una ecografía testicular/abdominal y la dosificación de los marcadores tumorales fetoproteína y de la HCG en sangre son suficientes para confirmar la presencia de un tumor en la mayoría de los casos. 07 Dr. Emilio Esteban Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario Central de Asturias CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LOS TUMORES GERMINALES El 95 por ciento de los pacientes en el estadio clínico I lograrán la curación, sea cual sea el tratamiento elegido: cirugía, radioterapia, quimioterapia... Seminoma eminoma clásico o puro Seminoma anaplásico Seminoma espermatocíco Tumores germinales no seminomas Carcinoma embrionario Tumor del seno endodermal (o saco vitelino o yolk sac) Coriocarcinoma Teratoma Maduro Inmaduro Maligno Tumores germinales mixtos La radiografía de tórax, ecografía abdominal, tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia nuclear magnética (RNM) (figura 1) son útiles para el diagnóstico o exclusión de enfermedad diseminada. En la tabla 2 queda reflejada la clasificación utilizada en la clínica y denominada TNM. Dado que los TG de origen testicular son los más frecuentes y en los que se basa la mayor experiencia clínica, a continuación se hará referencia a la forma en que se trata a los pacientes que padecen este tipo de tumor. Un similar tipo de planteamiento terapéutico y de resultados puede ser aplicado al resto de los TG tanto del ovario como los extragonadales. Tratamiento En términos generales se ha distinguido entre TG de testículo Seminomas y no-Seminomas para la valoración de su tratamiento tanto en los estadios tempranos o más avanzados por algunas características específicas de ambos grupos histológicos, especialmente por la sensibilidad de los Seminoma a la radio- Tabla 1 terapia (no ocurre en los no Seminonas) y por la posibilidad de asociarse la presencia de Teratoma en los no Seminonas (no ocurre en los Seminomas). Tratamiento en estadios tempranos (I-III) Una vez confirmado un diagnóstico de TG testicular en estadio clínico I (localizado en el testículo o la gónada exclusivamente), el tratamiento de elección es realizar una biopsia y extirpación del testículo enfermo (orquiectomía) por vía inguinal (figura 2). A esto se puede asociar la radioterapia adyuvante sobre el retroperitoneo en el caso del Seminoma o la linfadenectomía retroperitoneal (cirugía de los línfáticos de la zona posterior de la cavidad abdominal) en los no Seminomas. Actualmente existen otras dos alternativas terapéuticas a las antes mencionadas en el estadio clínico I: una consiste en la administración de quimioterapia adyuvante y la otra en una actitud de vigilancia clínica o seguimiento estrecho. Con esta última actitud se ha conseguido saber que entre el 20 y el 50 por ciento de los pacientes van a presen- tar una recidiva (rebrote) de la enfermedad ,que son los que realmente necesitarían algún tipo de actuación terapéutica. Por tanto, la vigilancia evita en la mayoría de los casos tratamientos que pueden dejar secuelas y sólo aplicarlos en los que se van a beneficiar de ellos. Sea cual fuere la opción elegida (vigilancia, cirugía, radioterapia o quimioterapia adyuvante), el 95 por ciento de los pacientes en este estadio van a conseguir la curación, dado que la práctica totalidad de los que recurren (recidiva) si eligen la vigilancia, van a ser curados con alguna de las opciones terapéuticas citadas. El estadio clínico II comprende la situación en la que se objetiva de forma radiológica la existencia de metástasis en Figura 1. Imagen radiológica de un tumor testicular contigo número 9 / marzo 07 08 contigo>reportaje Tratamiento en estado avanzado (III-IIV) CLASIFICACIÓN TNM DEL CÁNCER DE TESTÍCULO T -Tumor primario T1 Tumor limitado a testículo y epidídimo, puede invadir túnica albugínea pero no vaginalis T2 Tumor limitado a testículo epidídimo pero con invasión vascular o linfá f tica o invasión túnica vaginalis T3 Invasión de cordón espermático T4 Invasión de escroto N-Ganglios regionales N1 Adenopatías retroperitoneales única o múltiples ≤ 2cm N2 Adenopatías retroperitoneales única o múltiples 2- 5 cm N3 Adenopatías retroperitoneales única o múltiples > 5cm Metástasis a distancia M1a Adenopatías no regionales o metástasis pulmonares M1b Metástasis viscerales extrapulmonares S- Marcadores tumorales Séricos LDH HCG (U/I) AFP (ng/ml) S1 < 1,5xN y < 5.000 y < 1.000 S2 1,5-10xN o 5.000-50.000 o 1.000-10.000 S3 > 10xN o > 50.000 o > 10.000 Tabla 2 Se hace referencia a esta situación cuando la enfermedad se localiza fuera del territorio linfático retroperitoneal. Tras la demostración de la alta sensibilidad a las combinaciones que incluían cisplatino, la quimioterapia se ha convertido en la opción de elección. Tanto para el Seminoma como para los no Seminomas, el tratamiento adecuado se basa en una combinación de cisplatino más VP-16 (EP) administrada por 4 ciclos o la misma combinación más bleomicina administrada por 3 ciclos (BEP) en los pacientes de mejor pronóstico. La combinación de esas tres drogas o de otra con cisplatino, VP16 e ifosfamida (VeIP), administradas cada 21 días durante al menos 4 ciclos, es el tratamiento de elección en casos con peor pronóstico (tabla 3). Con dicho tratamiento se logran unos porcentajes de curaciones en torno al 80 por ciento, aunque pueden oscilar entre un 50 por ciento y un cien por cien, dependiendo de los factores pronósticos acompañantes. Manejar terapias residuales tras quimioterapia Figura 2: Imagen histológica de un tumor testicular. el retroperitoneo. En ese caso, el tratamiento de elección tras la orquiectomía por vía inguinal puede ser quimioterapia, radioterapia o cirugía del retroperitoneo, según el tipo histológico y del volumen del tumor. Tanto para el Seminoma como para los no Seminomas, lo más eficaz es la utilización de la quimioterapia con la combinación de cisplatino y VP-16 (etoposido) asociado o no a la bleomicina administra- contigo da cada 3 semanas y por tres o cuatro cursos. En los tumores de tamaño pequeño (menor a 5 cm), la alternativa a la quimioterapia puede ser tanto la radioterapia retroperitoneal en los Seminomas como la cirugía retroperitoneal en los no Seminomas. En términos generales las posibilidades de curación en este estadio se sitúan cerca del 95 por ciento con cualquiera de dichas modalidades. oncología para el paciente y su entorno Tras la administración de quimioterapia, puede haber un porcentaje elevado de casos con lesiones o masas residuales y la actitud terapéutica dependerá del tipo de TG inicial. En los no Seminomas, el planteamiento clásico una vez normalizadas las cifras de los marcadores tumorales ( FP y HG) tras la administración de quimioterapia ha consistido en realizar una exéresis (extracción) de dichas masas siempre que se puedan quitar. Las razones se basan en que puede quedar aún tumor activo o Teratoma maduro (tumor benigno que sigue creciendo, puede malignizarse y no responde a la quimioterapia). La actitud ante las masas residuales en los Seminomas parece más controvertida, dadas sus peculiaridades. Así, la 09 existencia de Teratoma es inusual y además las lesiones tienen la particularidad de ocasionar una reacción local que las hacen difícil de quitar. Por ello, se han barajado 3 actitudes posibles: radioterapia de consolidación, cirugía diagnóstica o vigilancia estrecha. La consolidación con radioterapia parece ser la menos apropiada dado el bajo número de pacientes que tienen tumor activo y que pueden beneficiarse. La segunda opción se basa en el tamaño residual para decidir una cirugía de las masas iguales o mayores a 3 centímetros, dado que en un 25 por ciento de esos casos puede encontrarse tumor activo. La tercera actitud, menos cruenta, es la de una vigilancia estrecha independientemente del tamaño. Con esa actitud, en la mayoría de los casos la masa sigue disminuyendo progresivamente o queda estabilizada sin llevar a cabo ningún tipo de tratamiento. Secuelas del tratamiento Más de la mitad de los pacientes con TG testicular presentan a su diagnóstico una infertilidad de inicio. Con la adminis- Aunque más de la mitad de los pacientes con un tumor germinal testicular presentan una infertilidad de inicio, muchos vuelven a recuperar la fertilidad al cabo de uno o dos años de finalizar el tratamiento. tración de quimioterapia incluyendo cisplatino asociado o no a alquilantes como la ifosfamida dicho problema puede afectar al cien por cien de los casos. No obstante, muchos vuelven a recuperar la fertilidad al cabo de uno o dos años tras finalizar el tratamiento, aunque ello depende de la edad de los pacientes (cuanto más joven, gónadas más resistentes a la toxicidad) y de las dosis acumulativas empleadas (cuanta menos dosis de cisplatino y alquilantes, menos riesgo de infertilidad irreversible). Por tanto, se aconseja hacer un espermiograma (análisis del la fertilidad del esperma) antes del inicio de la CLASIFICACIÓN PRONÓSTICA DEL IGCCCG (Supervivencia Global a 5 años; SG) NO SEMINOMAS Buen pronóstico Pronóstico intermedio Mal pronóstico 56% de los TGNS 28% de los TGNS 16% de los TGNS SG: 92% SG: 80% SG: 48% αFP 1.000 –10.000 αFP > 10.000 ng/ml FP < 1.000 ng/ml βHCG < 5.000 UI/l LDH < 1,5 x N βHCG 5.000 - 50.000 LDH 1,5 10 x N LDH > 10 x N (alguno de los criterios) (todos los criterios) No primario germinal mediastínico No metástasis viscerales extrapulmonares 90% de seminomas 10% seminomas SG: 86% SG: 72% No metástasis viscerales Extrapulmonares Metástasis viscerales Extrapulmonares SEMINOMA Tabla 3 HCG > 50.000 UI/l Primario mediastínico Metástasis viscerales extrapulmonares No contemplado quimioterapia y en el caso de ser fértil realizar una criopreservación (congelación) en un banco de semen. Por otra parte, el empleo de cisplatino y bleomicina puede ocasionar toxicidades vasculares a largo plazo, especialmente aumentando el riesgo de infarto de miocardio. Con la bleomicina, además, existe un riesgo añadido de toxicidad pulmonar especialmente en aquellos pacientes fumadores, de edad mayor o que exceden una cierta dosis acumulativa. Por último, los alquilantes y el VP-16 o etoposido se asocian a un pequeño riesgo de leucemias, especialmente a partir de unas dosis acumulativas que difícilmente se sobrepasan con los tratamientos convencionales descritos. En resumen, la posibilidad de curación elevada que presentan los TG, así como la edad joven de los pacientes que los padecen, hacen exigible mantener el éxito terapéutico a costa de ocasionar la menor toxicidad posible. Para conseguirlo se debe utilizar de la mejor manera y en manos expertas las herramientas terapéuticas antes mencionadas. El ejemplo más claro y reciente de esta finalidad la representa el conocido deportista Lance Armstrong, que padeció un tumor germinal testicular en un estadio avanzado, a pesar de lo cual la quimioterapia y la cirugía curaron su enfermedad sin haber supuesto un obstáculo para convertirse posteriormente en un gran campeón en la vida deportiva y un estandarte de la superación del ser humano ante las adversidades. contigo número 9 / marzo 07