Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. cartas al director Rev. Esp. Med. Nuclear 20, 4 (332-333), 2001 Estudio de las concentraciones citosólicas de catepsina D en 88 carcinomas ductales infiltrantes de mama receptor de estrógeno y progesterona negativos. Correlación con otros parámetros clínico-biológicos A. RUIBAL 1, 2, J ARIAS 3, G LAPEÑA 1, S. GARCÍA DÍEZ 1, A TEJERINA 2, 4 Laboratorio de Biología Tumoral FJD. Departamento de Medicina Nuclear. 1 Fundación Jiménez Díaz. Madrid. 2Fundación Tejerina. Servicio de Cirugía General. 3Hospital Monte del Naranco. Oviedo. 4Centro de Patología de la Mama. Madrid. Sr. Director: La catepsina D, miembro de la familia de las aspartil proteasas, es una enzima ácida lisosomal que interviene en la proliferación y diseminación de los tumores mamarios. La proteasa potencia la metastatización favoreciendo el crecimiento celular, disminuyendo la inhibición por contacto y activando formas precursoras latentes de otras enzimas proteolíticas como las catepsinas B y L 1. A pH ácido la catepsina D actúa como una proteasa y a pH neutro como ligando de diferentes receptores, preferentemente el del factor de crecimiento insulínico tipo II (IGFR-II)2. Los primeros trabajos evidenciaron la asociación entre incrementos citosólicos D y un mayor riesgo de recidiva y muerte en los tumores mamarios sin afectación ganglionar axilar. Así, cifras superiores a 60 pmol/mg prt. fueron, junto al tamaño, factores pronósticos independientes de un menor intervalo libre de enfermedad y una mayor propensión a recidivas loco-regionales 3. Asimismo, junto al inhibidor 1 del sistema de activador del plasminógeno (PAI-1) la catepsina D permite definir un subgrupo de tumores mamarios con reducidas posibilidades de recidivas 4, con el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (u-AP) puede dar información útil acerca de la evolución de Recibido: 05-03-01. Aceptado: 12-03-01. Correspondencia: A RUIBAL MORELL Laboratorio de Biología Tumoral FJD Departamento de Medicina Nuclear Fundación Jiménez Díaz Avda. Reyes Católicos, 2 28040 Madrid Rev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:332-333 ciertos subtipos de tumores 5 y por sí misma puede predecir el beneficio del tamoxifen en los casos receptores de estrógenos positivos 6. Sin embargo algunos grupos no han sido capaces de comprobar su valor pronóstico y otros señalan la importancia clínica de la catepsina D estromal y no tumoral especialmente en los casos con afectación axilar sometidos a quimioterapia 7. Es un estudio reciente y con gran número de pacientes, Foekens y cols. 8 constatan el valor pronóstico de esta proteasa en el citosol de los tumores mamarios sin y con afectación ganglionar axilar, tanto de mujeres pre como postmenopáusicas y Lah y cols. 9 observan una correlación significativa entre la catepsina D inmunohistoquímica y la de citosoles mamarios. La catepsina D puede ser considerada como un marcador de la dependencia estrogénica en los tumores mamarios; sin embargo, es menos conocido su comportamiento y utilidad en los casos hormonoindependientes, por lo que hemos querido analizarlo, con la finalidad de establecer su posible asociación con otros factores clínico-biológicos que pueden incidir en su evolución ulterior. El grupo estudio incluyó 88 mujeres, de edades comprendidas entre 41 y 73 años (mediana 62) y afectas de carcinomas ductales infiltrantes de mama (CDI) hormonoindependientes (receptor de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) < 10 fmol/mg prt.). La catepsina D fue determinada, mediante un método inmuno-radiométrico (IRMA. CIS Bio Internacional. Francia), en los citosoles mamarios, expresándose los resultados en función de los miligramos de proteína según la técnica de Bradford. Se determinaron, además, las concentraciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en las membranas celulares. Otros parámetros clínico-analíticos considerados fueron los siguientes: afectación axilar gan- Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. A Ruibal y cols.—Estudio de las concentraciones citosólicas de catepsina D en 88 carcinomas ductales infiltrantes de mama receptor de estrógeno y progesterona negativos. Correlación con otros parámetros clínico-biológicos Tabla I DISTRIBUCIÓN DE LAS CONCENTRACIONES DE CATEPSINA D CITOSÓLICA (pmol/mg prt.) EN LOS CARCINOMAS DUCTALES INFILTRANTES DE MAMA CLASIFICADOS EN FUNCIÓN DE LOS DIFERENTES PARÁMETROS CLÍNICO-BIOLÓGICOS Parámetros N.º casos Intervalo Mediana N– 41 1,5-138 33,8 N+ N+ > 3 N+ ≤ 3 M– M+ ≤ 2 cm > 2 cm GH1-2 GH3 Diploides Aneuploides Fase S ≤ 7% Fase S > 7% EGFR ≤ 4,5 EGFR > 4,5 47 22 25 80 8 47 41 68 20 33 36 48 40 55 33 5,8-116 5,8-116 1,5-138 1,5-126 13,1-107 1,6-126 1,5-138 1,5-138 1,8-116 5,8-116 1,5-126 1,5-126 4,9-113 1,5-138 5,8-126 42,0 52,7 32,7 30,9 67,1 39,6 38,2 33,2 53,4 29,9 44,2 33,9 42,9 37,5 34,0 p ns ns 0,079 ns 0,076 0,043 concentración como dintel de positividad y durante un período de seguimiento de 32 ± 12 meses, pudimos observar la existencia de una mayor tendencia a las recidivas en los casos catepsina positivos (4/22 vs 4/66) que se acercó a la significación estadística (p: 0,15). La asociación entre incrementos D y la desdiferenciación celular (grado histológico 3 y aneuploidía), parámetros ambos que se relacionan con un peor pronóstico, así como de la existencia de metástasis distantes y la mayor tendencia a desarrollar recidivas, sugieren el posible papel de la proteasa citosólica como indicador de un peor comportamiento en los carcinomas ductales infiltrantes de mama hormonodependientes. ns ns N: afectación axilar ganglionar. M: metástasis a distancia. GH: grado histológico. Fase S: fase de síntesis celular. EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico. glionar (N), metástasis a distancia (M), grado histológico, ploidía y fase de síntesis celular. Los detalles técnicos y los métodos utilizados se han expuesto en otro estudio 10. El análisis estadístico fue realizado mediante el programa R-Sigma y, dado que las concentraciones de los diferentes parámetros no siguieron una distribución normal, hemos empleado pruebas no paramétricas, así como la del chi-cuadrado. Se consideró estadística una diferencia, cuando el valor de p fue inferior a 0,05. En el grupo global, las concentraciones citosólicas de catepsina D oscilaron entre 1,5 y 138 pmol/ml prt., siendo la mediana de 34,0 y los percentiles 25 y 75 de 20,1 y 63,8 respectivamente. Al agrupar los tumores en función de diferentes parámetros clínicobiológicos, pudimos apreciar, tal como se expresa en la tabla I, que los carcinomas con metástasis a distancia (p: 0,079), grado histológico 3 (p: 0,076) y aneuploides (p: 0,0434) presentaron mayores concentraciones de la proteasa, mientras que no evidenciamos diferencias cuando la afectación ganglionar axilar, tamaño, proliferación celular mediada con la fase S y la positividad para el EGFR fueron consideradas. Asimismo, los tumores con valores de catepsina D superiores a 64 pmol/mg prt. (percentil 75) mostraron más frecuentemente (5/19 vs 6/69; p: 0,0528) diseminación a distancia. Utilizando dicha Rev. Esp. Med. Nuclear, 2001;20:332-333 333 BIBLIOGRAFÍA 1. Vizoso F, Merino AM, Váquez J, Lamelas ML, Rodil A, García Muñiz JL. Significación biológica y clínica de las enzimas proteolíticas y sus inhibidores en los carcinomas humanos. Cir Esp 2000;68:471-85. 2. Rochefort H, García M, Glondu M, Laurent V, Liaudet E, Rey JM, et al. Catyhepsin D in breast cancer: mechanisms and clinical aplications, a 1999 overview. Clin Chim Acta 2000;291:157-70. 3. Ardavanis A, Scorilas A, Loukeri A, Gerakini F, Pissakas G, Missitzis I, et al. Cathepsin D may help in discriminating node-negative breast cancer patients at risk for local-regional recurrence. Anticancer Res 1998;18:2885-90. 4. Harbeck N, Alt U, Berger U, Kates R, Kruger A, Thomssen C, et al. 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