MOMENTOS ESTADÍSTICOS EN FARMACOCINÉTICA RESUMEN • DIFERENCIA ENTRE MODELOS FARMACOCINÉTICOS CLÁSICOS Y MOMENTOS ESTADÍSTICOS • VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTE TIPO DE MODELOS • SIGNIFICADO DEL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA, TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓN Y TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN MODELAJE COMPARTIMENTAL. INCONVENIENTES • TRATAMIENTO MATEMÁTICO COMPLEJO • PARÁMETROS DEPENDEN DE LA ELECCIÓN DEL MODELO Y DEL AJUSTE DE DATOS • DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN SOLO MODELO PARA TODOS LOS INDIVIDUOS • DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN ÚNICO MODELO PARA LAS DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRACIÓN MODELAJE NO COMPARTIMENTAL • EL MODELAJE FARMACODINÉTICO NO COMPARTIMENTAL CONSISTE EN ESTIMAR PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS SIN LA NECESIDAD DE AJUSTAR A UN MODELO DETERMINADO MODELOS NO COMPARTIMENTALES PERO... ¿QUÉ SON LOS MOMENTOS ESTADÍSTICOS? MOMENTOS ESTADÍSTICOS SUPUESTOS: • LAS MOLÉCULAS SE DISTRIBUYEN Y SE ELIMINAN AL AZAR • LOS NIVELES DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA VS TIEMPO SIGUEN UNA DISTRIBUCIÓN NORMAL, CON UNA MEDIA Y UNA VARIANZA SUPUESTOS Distribución Normal φ (z) # DE MOLÉCULAS DE FÁRMACO -5.00 -4.00 -3.00 -2.00 -1.00 0.00 Plot of Cp versus Time (IV) 1.00 2.00 3.00 TIEMPO DE RESIDENCIA z 4.00 5.00 TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA • CÁLCULO A PARTIR DE DATOS SANGUÍNEOS: = ABC del primer momento/ABC de cero a infinito • CÁLCULO A PARTIR DE DATOS URINARIOS TMR = Σt∆Aex/Aexα Aex: Cantidad acumulada excretada MOMENTOS ESTADÍSTICOS TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA (TMR): • TIEMPO QUE TARDA EN ELIMINARSE EL 63.2% DE LAS MOLÉCULAS DEL FÁRMACO DEL ORGANISMO OTRAS APLICACIONES • DADO QUE EL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA ESTÁ RELACIONANDO CON EL TRÁNSITO DE LAS MOLÉCULAS EN EL CUERPO: TMR iv TM dis TM abs TMR iv TM abs TMR iv TMR IV TMR SOLUCIÓN TMR TABLETA TIEMPO MEDIO DE DISLOUCIÓN Y DE ABSORCIÓN • TMR IV = TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA INTRAVENOSO • TMR solución = TMA + TMR IV • TMR tableta = TMD + TMA + TMR IV DONDE: TMA = TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓN TMD = TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN EJEMPLO 1 • CEFALOSPORINA MRT IV = 3.5 hrs MRT solución = 4.2 hrs MRT tableta = 5.4 hrs ¿Cuál es tiempo medio de absorción? MRT solución: MAT + MRT IV MAT = MRT solución – MRT IV MAT = 4.2 h – 3.5 h = 0.7 h = 42 min EJEMPLO 2 En el caso anterior, ¿cuál es el tiempo medio de disolución de la tableta (TMD)? MRT tableta = TMD + TMA + TMR IV TMD = MRT tableta - TMA - TMR IV TMD = 5.4 h – 0.7 h – 3.5 h TMD = 1.2 h MÁS APLICACIONES • A TRAVÉS DEL MÉTODO DE MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES POSIBLE CALCULAR EL TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN IN VITRO: TMD in vitro = Σt∆Adis/Adisα A dis = Cantidad disuelta (o % disuelto) Adisα = Cantidad (o %) disuelta a tiempo infinito TORITOS • ¿PARA CALCULAR EL TMR ES NECESARIO CONOCER EÑ MODELO FARMACOCINÉTICO AL CUAL SE AJUSTA EL FÁRMACO? • ¿EL CÁLCULO DEL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA ORAL REQUIERE CONOCER Ka? • ¿PARA CALCULAR TMR ES NECESARIO CONOCER Ke? TORITOS 2 • ¿EL TMR ORAL INVOLUCRA AL TIEMPO MDEDIO DE ABSORCIÓN? • ¿EN MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES INDISPENSABLE CALCULAR EL ABC? PROBLEMA A volunteer was given a single IV dose ( 750mg) of a drug and a week later an oral dose ( 50mg). Blood was collected at eight times after each dose and assayed for plasma drug concentration. Your quest is to use this information to calculate the AUC and AUMC from each dose, MRT (iv and po), MAT, F, Clearance and Vss. After the IV Dose of 750 mg After the Oral Dose of 50 mg Time hr Concentration mg/L Time hr Concentration mg/L 0.5 14.812 0.5 0.611 1 12.683 1 0.589 2 9.299 2 0.438 4 4.999 4 0.236 6 2.687 6 0.127 9 1.059 9 0.05 12 0.418 12 0.02 14 0.224 14 0.011 RESPUESTAS After the IV Dose of 750 mg Time hr Concentration mg/L Concentration x Time hr.mg/L AUC mg.hr/L AUMC mg.hr2/L 0 17.298+ 0 0 0 0.5 14.812 7.406 8 1.9 1 12.683 12.683 14.9 6.9 2 9.299 18.598 25.9 22.5 4 4.999 19.996 40.2 61.1 6 2.687 16.122 47.9 97.2 9 1.059 9.531 53.5 135.7 12 0.418 5.016 55.7 157.5 14 0.224 3.136 56.4 165.7 Infinity 0 0 57.1 178.1 + Extrapolated value RESPUESTAS After the Oral Dose of 50 mg Time hr Concentration mg/L Concentration x Time hr.mg/L AUC mg.hr/L AUMC mg.hr2/L 0 0 0 0 0 0.5 0.611 0.306 0.2 0.1 1 0.589 0.589 0.5 0.3 2 0.438 0.876 1 1 4 0.236 0.944 1.6 2.9 6 0.127 0.762 2 4.6 9 0.05 0.45 2.3 6.4 12 0.02 0.24 2.4 7.4 14 0.011 0.154 2.4 7.8 Infinity 0 0 2.4 8.4 The last segment for the AUMC curve is: RESPUESTAS Parameter Value Units Dose(IV) 750 mg AUC(IV) 57.1 mg.hr/L AUMC (IV) 178.1 mg.hr2/L MRT (IV) 3.1 hr Dose(PO) 50 mg AUC(PO) 2.4 mg.hr/L AUMC (PO) 8.4 mg.hr2/L MRT (PO) 3.4 hr MAT 0.3 hr F 0.641 Clearance 13.14 L/hr Vss 41.01 L FORMULARIO