Farmacología de la motilidad intestinal y del vómito y fármacos anticinetósicos Dpto. de Farmacología y Terapéutica Manuela García López Esquema de la clase Fármacos que modifican la motilidad intestinal Laxantes Antidiarreicos Fármacos del vómito Antieméticos Eméticos Fármacos anticinetósicos y antivertiginosos 1.1. LAXANTES Formadores Aumentan de masa el volumen de residuos Osmóticos Aumentan Irritantes Aumentan el contenido de agua o estimulantes por contacto la motilidad y la secreción 1. Laxantes formadores de masa Pertenecen a este grupo: Mecanismo de acción Polímeros de polisácaridos que no se destruyen por los procesos habituales de digestión Retienen agua y favorecen el peristaltismo Tardan varios días en ejercer su efecto Pocos efectos secundarios Metilcelulosa Esterculina Agar Salvado Cáscara de ispaghula 2. Laxantes osmóticos 2.1. Sales de magnesio y de sodio Ej. Sulfato magnésico 2.2. Derivados de azúcares Lactulosa Sorbitol 2. Laxantes osmóticos (cont) 2.1. Sales de Magnesio y sodio Administración oral o rectal Se absorben poco y actúan de forma OSMÓTICA atrayendo agua hacia la luz intestinal Acción rápida e intensa a nivel de todo el g.i. Ejercen efecto aprox. 1 h después Efectos 2º: Calambre abdominales El aumento del líquido a nivel intestinal acelera el paso del contenido desde el intestino delgado al colón El aumento anormal de volumen en el colón produce distensión y evacuación del contenido 2. Laxantes osmóticos (cont) 2.2. Derivados de Azúcares Actúan de forma secundaria como laxantes osmóticos Tardan varios días Administración: vía oral o enema Efectos secundarios: Flatulencia Dolor cólico Molestias abdominales Pueden desarrollar tolerancia Lactulosas = galactosa + fructosa Sorbitol = polialcohol de sorbosa Son poco solubles y al llegar al COLON las BACTERIAS lo hidrolizan formando: Acidos grasos de cadena corta CO2 H2 DISMINUCIÓN DEL pH ESTIMULACIÓN de la pared intestinal 3. Laxantes Irritantes o estimulantes por contacto Ruibarbo Senna Cáscara sagrada Aceite de ricino Los más activos Sensibilidad individual Preparados orales o rectales Inhiben la absorción de electrolíticos y agua en la luz intestinal Aumentan en líquido intestinal El efecto aparece en Horas Efectos secundarios: Estimulan el peristaltismo Dolor cólico Alteraciones hidroelectrolíticas Cuando está indicado el uso de laxantes En enfermos encamados Enfermos que deben evitar realizar esfuerzos defecatorios (coronarios, cerebrovasculares) Enfermos en los que la defecación aumenta el dolor (fisuras anales...) Preparación digestivas Pacientes tratados con fármacos (opiodes, anticolinérgicos, ...) a intervenciones y exploraciones astringentes Fármacos antidiarreicos Mecanismos implicados en la diarrea: Aumento de la motilidad g.i. Aumento de la secreción Disminución de absorción de líquidos Aumento de la perdida de electrolitos Estrategias para su tratamiento: 1º LUGAR: restablecer la secreción y absorción/ alteraciones hidroelectolíticas 2º LUGAR (si procede) : deprimir farmacológicamente la motilidad intestinal Fármacos antidiarreicos Clasificación 1.Inhibidores 1. antidiarreicos: de la motilidad GI Opiodes 2.Modificadores 1. del transporte hidroelectrolítico Subsalicilato de Bismuto 3.Adsorbentes 1. Resinas de intercambo iónico Fármacos antidiarreicos 1.- INHIBIDORES DE LA MOTILIDAD GASTROINTESTINAL Opiodes: OPIODES: - Codeína - Loperamida (fortasecR) - Difenoxilato Mecanismo de acción de los OPIODES: Aumenta el tono intestinal Diminuye la actividad propulsora Favorece la contracción de los esfínteres pilórico, ileocólico y anal Estreñimiento Calambres intestinales Somnolencia Vértigo Íleo paralítico No usar en niños! Fármacos antidiarreicos 2.- MODIFICADORES DEL TRANSPORTE HIDROELECTROLÍTICO Subsalicilato de bismuto Se emplea: diarrea del viajero Disminuye la secreción de líquido en el intestino (*Salicilato) Acción antiinflamatoria (salicilato) y batericida (bismuto) Efectos secundarios Hemorragias gastrointestinales Reacciones alérgicas Ennegrecimiento de las heces Fármacos antidiarreicos 3.- ADSORBENTES •Carbón activado •Colestiramina Carácterísticas Adsorben sustancias tóxica e impiden que actúen sobre la mucosa RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO (colestiramina): Fijan sales biliares y evitan su acción irritante en colon Vómito: Acto reflejo desencadenado por: Periféricas: estimulación del istmo de las fauces, irritación tóxica Central: excitación de centro del vómito, tumor, meningitis El control del vómito se ejerce en el SNC (bulbo) Centro del vómito: Formación reticular lateral (Detrás de la BHE) Zona Quimiorreceptora “Gatillo”: Area postrema (en contacto con la sangre) Neurotransmisores implicados Acetilcolina Histamina 5- HT Dopamina NK1 (sustancia P) Fármacos antieméticos/Anticinetósicos Dolor, imágenes y olores repulsivos, factores emocionales Cinetosis Vías sensitivas aferentes y SNC •Antagonistas H1 •Antagonistas mucarínicos Laberinto Núcleos vestibulares (H1 y AChM) Tóxinas endógenas fármacos Centros superiores •Antagonistas D2 •Antagonistas 5-HT3 ZQR (D2 y 5-HT3) Centro del vómito ( AChM, NK1) Sangre Liberación de sustancias emetogénicas (5-HT, protanoides, radicales libres Núcleos del tracto solitario (H1 y AChM) Estímulo de faringe y estómago Aferentes viscerales (¿5-HT3? •Antagonistas 5-HT3 Antagonistas NK1 o AChM Farmacológía del vómito FÁRMACOS ANTIEMÉTICOS: ANTAGONISTAS H1 VÓMITOS ORIGEN LABERINTICO ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 ANTAGONISTAS 5HT3 ANTAGONISTAS NK1 OTROS Corticoides Cannabinoides sintéticos Farmacología del vómito 1. ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 Metoclopramida Domperidona Neurolépticos: Fenotiacinas Haloperidol 1.1. METOCLOPRAMIDA (primperan) Inhibe Dopaminoceptores D2 Inhibe los 5HT-3 (a altas concentraciones) Indicaciones: Postoperatorio Procesos digestivos agudos Asociados a migraña Fármacos no citotóxicos A DOSIS ELEVADAS: Vómitos secundarios a citostáticos Efectos secundarios: trastornos del movimiento, astenia, sedación, diarrea, aumento de la Prolactina Farmacológía del vómito 1. ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 Metoclopramida Domperidona Neurolépticos: Fenotiacinas Haloperidol 1.2. DOMPERIDONA (motilium) Inhibe Dopaminoceptores D2 (Zona postrema), no atraviesa BHE Puede administrarse: Neurolépticos Niños, jóvenes o ancianos (personas susceptibles de desencadenar movimientos discinéticos) Indicaciones: igual que metoclopramida Farmacológía del vómito 1. ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS D2 Metoclopramida Domperidona Neurolépticos: Fenotiacinas Haloperidol 1.3. NEUROLÉPTICOS Fenotiacinas: - Inhiben: D2, H1 y muscarínicos - Eficacia similar a metoclopramida Haloperidol: - Inhibe: D2 - A dosis elevadas: Eficacia similar a metoclopramida frente vómito por citostáticos Farmacológía del vómito 2. Antagonistas 5-HT3: Ondansetrón Granisetrón Tropisetrón Indicaciones: Vómitos por citostáticos (ej. Cisplatino) Fase aguda IV: unos 15 min antes Oral: 1-2 horas antes Vómitos diferidos Oral: 5-6 días sólos o en combinación con corticoides Vómitos postoperatorio o por dosis tóxicas de fármacos, Prurito colestásico o urémico Reacciones adversas Cefaleas (15%) Mareo, vértigo Sensación de fatiga, aturdimiento Farmacológía del vómito 3. OTROS: GLUCOCORTICOIDES: Metilprednisolona vómitos por citostáticos: efecto SINERGICO con ondansetrón CANNABINOIDES SINTÉTICOS: Nabilona vómitos por citostáticos: eficacia menor que benzaminas Efectos secundarios importantes: somnolencia, desorientación, vértigo Farmacocinética de los fármacos antieméticos Fármaco Antagonistas Dopaminérgicos Metoclopramida Domperidona Haloperidol Antagonsitas 5-HT3 Ondansetrón Granisetrón Tropisetrón Corticoides Metilprednisolona Benzodiacepinas Diazepam Lorazepam Cannabinoides Nabilona Biodisp onibilid ad Vd Cl t1/2 Elimina Observaciones 32-98 15 60 2.2-3.4 6 10-20 2.5-5 7.5 15-25 30-42 33-40 R H H t1/2 aumenta IR 60 ? 50-65 2,3 2-3 8 3 3-12 7-8 rap 30-40 lentos 42 15-30 57 H H H t1/2 aumenta cáncer t1/2 aumenta cáncer 90 1,5 2 29 H 60 50 2 1,5 40 20 1,6 3,5 H H, R? 80 _ 23 2,9 H t1/2 aumenta IH t1/2 aumenta en niños Aprepitant (EMEND) Mecanismo de acción: ANTAGONISTA RECEPTORES SUSTANCIA P NEUROCININA 1 (NK1) (situados en el núcleo basal del complejo dorsal vagal) Indicaciones: NAUSEAS Y VOMITOS INDUCIDOS POR QUIMIOTERAPIA náuseas y vómitos inmediatos y diferidos asociados a quimioterapia antineoplásica Aprepitant Farmacocinética Biodisponibilidad oral 60% DOSIFICACIÓN: - Via oral: asociado con la terapia estándar para prevenir las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (corticosteroide y un antagonista de los receptores 5-HT3) Tmax: 4 h. t1/2: 9-13 h. Unión proteínas (97%). Metabolismo hepático Intenso metabolismo por oxidación con participación del CYP3A4 Inductor del CYP2C9 y CYP3A4 Inhibidor moderado del CYP3A4. Eliminación: Los metabolitos orina (55%) heces (45%). Se administra tres días, iniciando el tratamiento el mismo día de la quimioterapia. Farmacológía del vómito FÁRMACOS EMÉTICOS APOMORFINA •Apomorfina •Jarabe de Ipecacuana JARABE DE IPECACUANA Principios activos: Derivado de la morfina cefaelina y emetina Agonista Dopaminérgico: Mecanismo actúa sobre la zona quimioreceptora del área postrema y provoca en vómito en pocos minutos Efectos depresores centrales de acción: Acción irritante local de la mucosa gástrica Estimulación de la zona gatillo del área postrema Aparece el vómito en 20 min Puede adm. en niños Poca toxicidad FARMACOS ANTICINETÓSICOS Y ANTIVERTIGINOSOS Concepto: “Fármacos que previenen, en mayor o menor grado, los sintomas derivados de la anormal estimulación del laberinto, sea por causa del movimiento o por otras causas patológicas” Clasificación: Antihistamínicos: Difenhidramina, cinarizina y flunarizina Anticolinérgicos: escopolamina Fármacos anticinetósicos : Dolor, imágenes y olores repulsivos, factores emocionales Cinetosis Vías sensitivas aferentes y SNC Laberinto •Antagonistas H1 •Antagonistas mucarínicos Núcleos vestibulares (H1 y AChM) Tóxinas endógenas fármacos Centros superiores ZQR (D2 y 5-HT3) Centro del vómito ( AChM, NK1) Sangre Liberación de sustancias emetogénicas (5-HT, protanoides, radicales libres Núcleos del tracto solitario (H1 y AChM) Estímulo de faringe y estómago Aferentes viscerales (¿5-HT3? Modifican la motilidad Laxantes Formadores de masa Osmóticos Irritantes Antidiarreicos: Inhiben la motilidad: Opioides Vómito Antieméticos: Eméticos: Antagonistas D2 Antagonistas 5HT3Antagonistas NK1Corticoides, cannabinoides Agonistas D2: Apomorfina Jarabe de Ipecacuana Anticinetósicos: Antagonistas H1