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REV ESP PATOL 2004; Vol 37, n.º 2: 129-138
Linfoma Hodgkin
Carmen Bellas Menéndez
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. cbellas.hpth@salud.madrid.org
RESUMEN
El linfoma Hodgkin es uno de los linfomas malignos más frecuentes en los países occidentales. Se caracteriza morfológicamente por la especial composición del infiltrado, en el que las
células neoplásicas son minoritarias, siendo mayoritario el componente no neoplásico acompañante. En base a la morfología de las células neoplásicas, al inmunofenotipo y a la composición
del infiltrado inflamatorio acompañante, se reconocen dos entidades biológicamente distintas, el
linfoma Hodgkin clásico y el linfoma Hodgkin predominio linfocítico nodular.
Palabras clave: Linfoma Hodgkin, diagnóstico, inmunohistoquímica, células HRS, virus Epstein-Barr.
Hodgkin’s Lymphoma
SUMMARY
Hodgkin’s lymphoma is one of the most common malignant lymphomas in the western world. The
characteristic morphologic feature of LH is the cellular composition of the tumor tissue containing a
small number of neoplastic Reed- Sternberg cells and a major population of nonneoplastic
inflammatory background. On the basis of tumor cell morphology, immunophenotype, and the
composition of the cellular background, two separate biologic entities, namely, classical HL and
lymphocyte predominant HL have been recognized.
Key words: Hodgkin’s lymphoma, diagnosis, immunohistochemistry, HRS cells, Epstein-Barr virus.
INTRODUCCION
El linfoma Hodgkin (LH) se diferencia de la
mayoría de las neoplasias malignas en su
especial composición celular de forma que en la
masa tumoral las células neoplásicas son minoritarias, estando el componente mayoritario
constiudo por células inflamatorias. Las células
de Hodgkin y de Reed-Sternberg (HRS) y sus
variantes constituyen menos del 1% de la celularidad total y el componente no neoplásico
esta constituido por linfocitos, histiocitos, eosinófilos y plasmáticas. La presencia de este
componente sugiere que en esta neoplasia la
reacción inmunológica específica es una parte
importante de la enfermedad. El hecho de que
las células linfoides atípicas que proliferan en el
LH sean minoritarias, es la causa de que dichas
células hayan sido muy difíciles de clasificar.
Desde el punto de vista clínico el LH se manifiesta por el aumento del tamaño de un ganglio
linfático o grupo de ellos. La historia natural de la
enfermedad (no tratada) lleva a la diseminación
a grupos ganglionares vecinos, con afectación
de hígado, bazo y médula ósea. Tanto las características clínicas como la respuesta al tratamiento de este tipo de linfoma, son diferentes a
la de los procesos linfoproliferativos malignos
denominados LNH.
Los distintos tipos de LH se diferencian en la
morfología de las células RS, en la composición
del infiltrado reactivo y en sus características epi-
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demiológicas, clínicas y en la historia natural de
la enfermedad. Hay cinco subtipos de LH que se
denominan: esclerosis nodular (EN), celularidad
mixta (CM), LH rico en linfocitos (LHRL), depleción linfocitaria (DL) y linfoma Hodgkin predominio linfocitico (LHPL).
La diferencia más importante entre las antiguas clasificaciones del LH y la más recientemente propuesta por la OMS (1), es que en ésta se
reconocen dos formas diferentes de LH : el LH
clásico y el LH predominio linfocítico nodular
(LHPLN) conocido también como paragranuloma
nodular. El LH clásico engloba a los tipos EN, CM,
LHRL y DL. El predominio de linfocitos en el componente no neoplásico no es suficiente para clasificar un caso como LHPLN. Existen casos con
morfología e inmunofenotipo de LH clásico que
contienen un predominio de linfocitos T en el infiltrado acompañante. Estos casos en la actualidad
son clasificados como LH clásico rico en linfocitos.
LINFOMA HODGKIN CLÁSICO
a) Características clínicas y morfológicas
El linfoma Hodgkin clásico incluye la esclerosis nodular, la celularidad mixta, la enfermedad
de Hodgkin clásica rica en linfocitos y la depleción linfocitaria.
La EN es el subtipo más frecuente de LH (6080% de los casos). Incide en adolescentes y adultos jóvenes aunque puede aparecer a cualquier
edad. La afectación mediastínica y supradiafragmática son las localizaciones más frecuentes.
En la esclerosis nodular se observa un patrón
parcialmente nodular debido a la presencia de
bandas fibrosas junto a áreas difusas. La célula
característica es la variante lacunar de la célula
RS (fig. 1).
Estas células tienen un núcleo multilobulado,
con nucleolos pequeños y abundante citoplasma
pálido que se retrae en el tejido fijado en formol
y produce un espacio vacío ¨una laguna¨. Las
células lacunares suelen ser abundantes, se
observan también células RS, pero éstas suelen
ser escasas. El componente no neoplásico contiene linfocitos mayoritariamente de estirpe T,
histiocitos, plasmáticas, eosinófilos y neutrófilos
(2). Es frecuente la presencia de necrosis siendo
más numerosas las células neoplásicas alrededor de los focos necróticos.
Una variante de EN es la forma sincitial de la
EN. Se caracteriza porque de forma focal, se
observan grandes agregados de células lacunares (3). No parece que el pronóstico de esta
variante sea diferente al de la forma típica, aunque hay trabajos que apoyan que estos tipos de
EN ricos en células neoplásicas y con depleción
del componente no neoplásico, se asocian a
masas mediastínicas grandes y estadios avanzados (4). La EN se ha graduado (grado I y grado II) basándose en el número y atipia de las
células neoplásicas en los nódulos. Los grados II
se superponen a la EN sincitial y a las variantes
depleccionadas de linfocitos (5-7). No parece
que la EN tipo II tenga relación con la supervivencia global, pero sí parece que se asocia con
la supervivencia en los pacientes que recaen, lo
Fig. 1: Linfoma Hodgkin clásico tipo Esclerosis
Nodular. Células lacunares.
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Linfoma Hodgkin
Fig. 2: Linfoma Hodgkin clásico (LHc). Célula
de Reed-Sternberg binucleada.
que sugiere que estas formas se podrían beneficiar de tratamientos más agresivos (8,9).
La celularidad mixta constituye el 15-30% de
los casos de LH, aparece a cualquier edad. La
afectación del mediastino es poco frecuente y sin
embargo la afectación del bazo y de los ganglios
abdominales es más común.
En el LH celularidad mixta el infiltrado es difuso,
las células neoplásicas son del tipo RS clásico
(fig. 2). Estas células son bi o multinucleadas con
nucléolos grandes, eosinófilos que semejan inclusiones virales. El infiltrado contiene linfocitos T, histiocitos, eosinófilos, neutrófilos y plasmáticas (2).
Tanto la EN como la CM pueden afectar focalmente a las áreas interfoliculares de los ganglios
linfáticos y se pueden acompañar de hiperplasia
folicular con cambios involutivos que simulan
enfermedad de Castleman.
En el LH rico en linfocitos las células neoplásicas son de tipo clásico o lacunar y el componente no neoplásico está constuido mayoritariamente por linfocitos. Un porcentaje pequeño de
estos casos puede tener un patrón de crecimiento vagamente nodular, con centros germinales
en los nódulos y células neoplásicas en el manto de los folículos y en las áreas ínter foliculares
(10). Estos casos, deben diferenciarse del
LHPLN para lo cual es necesario el estudio ionmunofenotípico. Este tipo constituye aproximadamente el 6% de los casos de LH con una
mayor incidencia en varones de edad media (11).
El LH tipo depleción linfocitaria es la forma
menos frecuente de LH, siendo una enfermedad
de ancianos y pacientes VIH seropositivos. Se
presenta con linfadenopatía abdominal, hepatoesplenomegalia y afectación de la médula ósea.
Tiene patrón difuso y las células neoplásicas son
numerosas y de aspecto sarcomatoso siendo el
infiltrado no neoplásico muy escaso (2,12).
b) Características inmunofenotípicas
Las células neoplásicas del LH clásico en la
mayoría de los casos expresan CD15+, CD30+
(fig. 3), siendo negativas para CD45. La frecuencia con la que se detecta la expresión de CD15
es diferente en las distintas series probablemente debido a variaciones técnicas.
Solo en un pequeño número de casos se
detecta en las células HRS expresión débil de
diferentes antígenos de linaje B como CD20 y
CD79a (13-15). Otro antígeno asociado a linaje B
que se expresa en el 90% de los casos es PAX-5.
Otros de los hallazgos inmunofenotípicos característicos de LH clásico es la ausencia de expresión
de los factores de transcripción OCT-2 y BOB-1.
El diagnostico de LH se realiza mediante el
estudio morfológico rutinario siendo los estudios inmunofenotípicos en los casos típicos no
absolutamente necesario aunque forma parte
de la práctica diagnóstica habitual. La ausencia de expresión conjunta de CD30 y CD15 o
la expresión de CD20 intensa en las células
neoplásicas obliga a reconsiderar el diagnóstico debiéndose descartar un LHPLN o un linfoma B de células grandes tipo rico en células T.
La expresión genuina de antígenos de estirpe
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Fig. 3: Linfoma Hodgkin clásico. Expresión del
antígeno de activación CD30 en las células
neoplásicas.
T en la HRS es absolutamente inusual. Cuando se detecta es necesario un estudio molecular del gen TCR para descartar un linfoma T.
Entre el 40-% y el 50% de los casos expresan
la proteína latente de membrana (LMP-1) codificada por el VEB (fig. 4).
c) Origen de las células HRS
En los estudios moleculares convencionales
(Southern blot o PCR) de los genes de las inmunoglobulinas y del receptor T, en la mayoría de
los casos de LH clásico no se detectan reordenamientos clonales (16-20), y solo cuando se
han aplicado técnicas de micromanipulacion y se
ha estudiado ADN extraído de las células neoplásicas aisladas mediante dicha técnica, se han
demostrado reordenamientos monoclonales de
los genes de las inmunognlobulinas (20,21). Este
hallazgo prueba el origen B y el carácter maligno
(clonal) de las células HRS.
Además, se han detectado mutaciones somáticas en los genes de las inmunoglobulinas reordenados (21), lo que implica que las células HRS se
originan de células B centrogerminales o postcentrogerminales ya que las mutaciones se introducen
en los genes de las inmunoglobulinas durante el
paso de la célula B por el centro germinal.
Pero sorpresivamente las células HRS, a
pesar de tener los genes de las inmunoglobulinas hipermutados, no expresan inmunoglobulina
de superficie (22). Para que una célula B escape
a la apoptosis en el centro germinal debe tener
hipermutación somática que produzca una inmunoglobulina de superficie de alta afinidad. Pero a
diferencia de las células normales del centro germinal, las células HRS no expresan inmunoglo-
Fig. 4: Linfoma Hodgkin clásico (LHc).
Expresión fuerte de LMP-1 en las células
neoplásicas.
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bulina de superficie y por lo tanto no pueden ser
seleccionadas. Esto sugiere que sus precursoras
deben ser células del centro germinal preapoptóticas que por mecanismos desconocidos han
adquirido ventajas que las capacitan para escapar a la muerte por apoptosis.
Parece que hay diferentes factores implicados
en el hecho de que las células HRS no expresen
inmunoglobulinas de superficie; así en un grupo
de casos se detectan mutaciones destructivas en
los genes de las inmunoglobulinas reordenados,
que producen reordenamientos no funcionales y
que hacen que dichos genes no se expresen
(23). También se ha reportado la falta de expresión de los factores de transcripción de los genes
de las inmunoglobulinas BOB-1, OCT-2, y PU1
(24-26). La deficiencia de estos factores podría
silenciar la expresión de inmunoglobulina en células HRS aunque tengan reordenamientos funcionales de dicho gen. Dichos hallazgos sugieren
que las células HRS aunque derivan del centro
germinal son en realidad células B defectivas
debido a alteraciones en los mecanismos trasncripcionales (27).
d) Biología molecular de las células HRS
Las alteraciones moleculares por los que las
células HRS escapan a la apoptosis no son bien
conocidas. Las células B del centro germinal que
no tiene mutaciones favorables son eliminadas
mediante un mecanismo de apoptosis mediada
por Fas y la células del centro germinal que expresan inmunoglobulinas de alta afinidad escapan a
la apoptosis sobreexpresando el gen antiapoptótico c-FLIP (28-30). Así mientras que Fas media la
apoptosis, c-Flip es un factor que protege a las
células B del centro germinal frente a la misma.
Recientemente se ha descrito que las células
HRS expresan constitutivamente el gen antiapoptótico c-FLIP (31). La alta concentración de cFLIP en las células HRS podría explicar la resistencia de estas células a la apoptosis mediada
por Fas. Otro mecanismo que se ha sugerido
podría favorecer la resistencia a la apoptosis de
la células HRS es la expresión de antígenos no
linaje específicos (CD15, CD30) y la falta de
expresión de antígenos específicos de linaje B,
hechos ambos que favorecerían el que las HRS
no fueran reconocidas en el centro germinal (27).
Estudios recientes han demostrado actividad
constitutiva de NFκB en las células HRS. NFκB
es un factor de trascripción nuclear que activa la
expresión de genes propoliferativos y antiapoptóticos (32,33). La expresión constitutiva de
NFκB dotaría a las células HRS de capacidad
para crecer independientemente de las señales
reguladoras, pudiendo ser éste el evento transformante principal para el desarrollo de esta neoplasia. En algunos casos de LH el mecanismo
por el cual las células neoplásicas expresan
constitutivamente este factor de trascripción
parece estar relacionados con mutaciones en el
gen Iκβα (34), que codifica la molécula que en su
forma salvaje (no mutada) retiene a NFκB en el
citoplasma. Otra posible vía de activación constitutiva de NFκB en el LH podría estar asociada
con la amplificación del locus NFκB/REL (35).
e) Patogénesis
Diferentes estudios epidemiológicos llevaron
a sospechar que en el desarrollo del LH podría
estar implicado algún agente infeccioso. El
patrón de incidencia bimodal sugirió que la posibilidad de desarrollar la enfermedad aumentaba
al retrasarse el contacto con el agente infeccioso. Este paralelismo entre la epidemiología del
LH y la poliomielitis apuntaba la posibilidad de
que el agente infeccioso fuera un virus. Estudios
serológicos en pacientes con LH demostraron
niveles elevados de anticuerpos frente al virus
Epstein-Barr (VEB) especialmente anti-EBNA-2
(36). Se observó también, que el haber padecido
mononucleosis infecciosa incrementaba el riesgo de desarrollar LH hasta tres veces. Estos
hallazgos hicieron que las sospechas se centrasen en el VEB como el agente etiológico.
En 1987 Weiss y col. (37) detectan ADN del
VEB en muestras de LH. En 1989 Weiss y col.
(38) mediante técnicas de hibridación in situ
(HIS) demostraron ADN del VEB en las células
HRS y en 1993 Armstrong y col. (39) utilizando
una técnica de HIS para la detección de EBERs
demostraron que aproximadamente en el 50%
de los casos de LH clásico, la mayoría de la célu-
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Fig. 5: Linfoma Hodgkin clásico (LHc).
Expresión de EBER en el núcleo de las células
neoplásicas.
las diagnósticas expresaban estos RNAs (fig. 5)
que el VEB codifica en un gran número de copias
en las células infectadas de forma latente. Trabajos posteriores demostraron que el VEB persistía en las células neoplásicas en las múltiples
recaídas y en las diferentes localizaciones. En
este 50% de casos las HRS expresan las proteínas codificadas por los genes LMP-1, LMP-2a y
EBNA-1, patrón de expresión característico de la
infección viral latente (latencia de tipo 2) (40,41).
Las LMPs son proteínas virales con capacidad transformante. Este hecho soporta que el
VEB en el LH no deba ser un mero pasajero,
pudiendo ser un factor patogénico al menos en
ese 50% de casos.
La LMP-1 simula un receptor CD40 activado
constitutivamente que aumenta la actividad de la
familia de los factores de trascripción NF-kB (42).
La LMP-2 tiene capacidad de bloquear la expresión
del receptor de la célula B y por lo tanto actúa como
un gen antiapoptótico (permite que la célula no sea
reconocida). Además LMP-2 también activa la
familia NF-kB (43). Mediante la expresión de estas
proteínas, el VEB permite que las HRS sobrevivan
en el centro germinal y favorece la expresión de
NFkB que consecutivamente provoca la expresión
de genes proproliferativos y antiapoptóticos.
Podría ser que la imposibilidad de detectar VEB
en los casos negativos, se debiera a la integración
de fragmentos de genoma del virus en el genoma
de la célula huésped, y que su efecto transformante en estos casos fuera del tipo impacto y carrera
(«hit and run») pero esto no ha podido ser demostrado (44). Por lo que hay que concluir que en al
menos la mitad de los casos de LH clásico el agente primario transformante no se conoce.
Se han encontrado mutaciones del gen IkBκ en
un grupo de casos de LH negativos para el VEB
(45). La quinasas IκB y especialmente la IκBα
retienen en el citoplasma a NFκB, cuando esta quinasas reciben la señal estimuladora se fosforilizan
y liberan a NFκB que se traslada al núcleo iniciando la trascripción. Las mutaciones el gen IkBα provocarían la traslocación al núcleo de NFkB en
ausencia de señales estimuladoras produciendo la
sobreexpresión de los genes de proliferación, de
control del ciclo celular y de apoptosis que este
factor de trascripción regula. Las mutaciones en el
gen IkBα podrían ser un factor transformante central en los casos de LH no asociados al VEB.
Trabajos recientes han detectado amplificación de locus NFkB/REL en un grupo de casos
de LH clásico (35,46) Esta alteración provoca la
desregulación de NFkB y podría ser un mecanismo de activación alternativo de NFkB que actuaría en el grupo de casos de LH clásico no asociados al VEB y sin mutaciones en el gen IkBα.
LINFOMA HODGKIN PREDOMINIO
LINFOCITICO NODULAR
a) Características clínicas y morfológicas
Aunque el LHPLN se parece a los otros tipos
de LH en la especial composición celular, con
una minoría de células neoplásicas sobre un fondo constituido por células inflamatorias benignas, difiere del LH clásico por su morfología, sus
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características inmunofenotípicas y por su manifestaciones clínicas (47-49).
El LHPLN en la actualidad se define por tener
un patrón de crecimiento nodular que ocupa al
menos el 30% del ganglio afecto con o sin áreas
difusas. La variante de célula RS que lo define,
se caracteriza por poseer un núcleo vesicular
polilobulado con nucléolos pequeños generalmente periféricos sin halo perinucleolar. Estas
células se denominan células L-H o células en
«palomita de maíz» (fig. 6) (50). El fondo inflamatorio está constituido predominantemente por
linfocitos acompañados de acúmulos de histiocitos mientras que las plasmáticas, los eosinofilos
y neutrofilos generalmente no están presentes
en el infiltrado, así como tampoco las células
HRS de tipo clásico. Ocasionalmente se observa
esclerosis similar a la de la EN (51).
El LHPLN constituye el 5% de los casos de
LH. Típicamente afecta a pacientes generalmente varones, entre los 25-45 años de edad y suele afectar a ganglios periféricos respetando el
mediastino. El 80% de los pacientes están en
estadios iniciales en el momento del diagnóstico
y el 90% de los pacientes hacen remisiones
completas después del tratamiento. Las recaídas
aparecen con igual frecuencia que en el LH clásico, pero las recaídas tardías y múltiples son
más frecuentes que en los otros tipos de LH aunque suelen ser recaídas ganglionares aisladas
que no se asocian con menor supervivencia. Los
pacientes con LHPLN tienen un riesgo mayor de
desarrollar LNH que los pacientes con otros tipos
de LH. En las diferentes series se describe que
entre un 2% y un 2,5% de pacientes con LHPLN
desarrollan un LNH de células B (52-54).
b) Características inmunofenotípicas
El LHPLN se define por el inmunofenotipo. A
diferencia de las células HRS del LH clásico las
células L-H expresan CD45 y antígenos de estirpe
B de forma que son CD20+ (fig. 7), CD79a+. Frecuentemente expresan EMA y son C15- y expresan
BCL-6. La expresión débil de CD30 se observa en
un porcentaje pequeño de casos (55). La expresión
de OCT-2 y de BOB-1 fuerte en las células L-H es
útil para diferenciar LHPLN de LH clásico.
Los nódulos están constituidos mayoritariamente por linfocitos B con frecuentes células T
CD57+. Estas células típicamente rodean a las
células L-H conformando rosetas (56) No se
detecta expresión de LMP-1.
En los nódulos se observan mallas de células
dendríticas. Las áreas internodulares están predominantemente constituidas por células T.
El estudio inmunohistoquímico ayuda a reconocer el patrón de crecimiento nodular y en particular las tinciones con CD20 y CD21; esta última descubre la malla de dendríticas y muestra
que los nódulos en el LHPLN son folículos o centros germinales alterados (57).
c) Origen de las células L-H
En el estudio del ADN extraído de las células
neoplásicas aisladas se observan reordenamientos monoclonales de los genes de las inmunogn-
Fig. 6: Linfoma Hodgkin predominio linfocitico
nodular (LHPLN). Célula L-H acompañada de
infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos.
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Fig. 7: Linfoma Hodgkin predominio linfocitico
nodular (LHPLN). Las células L-H muestran
expresión fuerte de CD20.
lobulinas detectándose hipermutación somática
en la región variable del gen de la IgH y también
signos de mutaciones en proceso «on going».
Los reordenamientos son funcionales y se detecta ARN m de Ig en las células L-H. Estos datos
sugieren que las células L-H derivan de células B
del centro germinal y más concretamente de
centroblastos (58).
d) Relación entre los centros germinales
progresivamente transformados
y el LHPLN
La LHPLN se ha asociado persistentemente
con los centros germinales progresivamente
transformados (CGPT). Los CGPT se observan
de forma focal en aproximadamente un 20% de
casos de LHPLN (59). Los CGPT son grandes
folículos que contienen numerosos linfocitos B
pequeños del manto. Su semejanza con los nódulos del LHPLN ha hecho que se especule sobre la
posibilidad de que el LHPLN derive de los CGPT.
La mayoría de los pacientes con linfadenitis con
CGPT no tienen un riesgo mayor de desarrollar
LHPLN (60,61). El diagnóstico diferencial entre
estas dos entidades se basa en la morfología. Los
CGPT son grandes, bien delimitados, con centros
germinales reactivos entre ellos mientras que los
nódulos del LHPLN están pegados unos a otros,
son irregulares y borran la arquitectura ganglionar.
En los CGPT no se observan células L-H aunque
algunos de los centroblastos que contienen pueden tener morfología similar.
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