Pioglitazona: ¿el inicio de una nueva era en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica? La información en conjunto sugiere que a corto o mediano plazo, el tratamiento de los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica se modificaría sustancialmente. El hígado graso no alcohólico (HGNA) es la causa más importante de daño hepático crónico en los países occidentales; la prevalencia se estima en un 10% a un 24%. Si bien por lo general el hígado graso no evoluciona a una enfermedad más grave, alrededor del 20% al 30% de los pacientes tiene fibrosis histológica y necroinflamación, hallazgos que sugieren el diagnóstico de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Los enfermos con EHNA, recuerda el doctor Serfaty del Saint-Antoine Hospital de Francia, tienen mayor riesgo de presentar cirrosis, insuficiencia hepática terminal y carcinoma hepatocelular. La resistencia a la insulina es un hallazgo crucial en pacientes con HGNA; la información en conjunto sugiere que la EHNA podría ser la manifestación hepática del síndrome de resistencia a la insulina. Los datos experimentales indicarían que la resistencia a la insulina puede inducir esteatosis y necroinflamación, tal vez mediante la producción de ciertas citoquinas, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa. La concentración baja de adiponectina, un trastorno habitual en pacientes con resistencia a la insulina, también podría contribuir en la esteatosis hepática y en la inflamación. Esta asociación motivó gran interés por la posibilidad de utilizar nuevas terapias en la enfermedad hepática. Por ejemplo, se ha visto que la reducción de peso que sigue a la cirugía se acompaña de mejoría del daño hepático. Las tiazolidinedionas (TZD) son una nueva clase de fármacos agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-γ). Las TZD disminuyen la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, en el músculo y en el hígado y por ello son ampliamente utilizadas en diabéticos tipo 2. Asimismo, los agonistas del PPAR-γ tienen otras propiedades que los tornan útiles para pacientes con EHNA. La pioglitazona y la rosiglitazona tienen un buen perfil de seguridad a diferencia de la troglitazona, la primera TZD que debió retirarse del mercado por presentar toxicidad hepática. Un estudio piloto en 18 enfermos mostró que el tratamiento durante 48 semanas con 30 mg por día de pioglitazona se asoció con normalización de los niveles de aminotransferasas en el 72% de los enfermos. Además de la mejoría en la resistencia a la insulina, la esteatosis, la necroinflamación y la fibrosis también mejoraron. Otro estudio pequeño aleatorizado en 20 pacientes demostró que la combinación de 30 mg diarios de pioglitazona y vitamina E durante 6 meses se asoció con mejoría más significativa de la EHNA, respecto de la administración aislada de vitamina E. Los resultados de estos y de otros trabajos similares fueron muy alentadores y motivaron investigaciones adicionales. En este editorial, el doctor Serfaty hace especial referencia al trabajo realizado por Belfort y colaboradores. En esta investigación se incluyeron 55 pacientes con EHNA confirmada por histología asignados a tratamiento con 45 mg por día de pioglitazona en combinación con una dieta hipocalórica. En el grupo control, la dieta baja en calorías tuvo un efecto limitado sobre las variables metabólicas y sólo se asoció con mejoría de la inflamación lobular, a pesar del descenso importante de los niveles de aminotransferasas. Al contrario, los pacientes que recibieron tratamiento con pioglitazona presentaron una reducción sustancial de los niveles enzimáticos y de las variables metabólicas e histológicas, con excepción de la fibrosis. La normalización de la concentración de aminotransferasas se relacionó con un aumento de la sensibilidad a la insulina y de los niveles de adiponectina. El tratamiento se toleró bien y sólo se observó un incremento moderado del peso. La terapia debió interrumpirse únicamente en un paciente por fatiga y edema de miembros inferiores. En comparación con estudios anteriores, el trabajo mencionado es particularmente interesante por varios puntos, añade el experto. En primer lugar, la duración de la terapia fue de sólo 6 meses a diferencia de otras investigaciones en las cuales, por lo general, el tratamiento se prolongó durante 1 año. Además, los pacientes recibieron 45 mg diarios de pioglitazona (y no 30 mg por día); las dosis más altas probablemente sean más eficaces para mejorar la resistencia a la insulina. Por su parte, sólo el 19% de los participantes tenía fibrosis hepática al inicio del estudio, en comparación con un 50% en trabajos previos. Aunque los resultados del estudio de Belfort y colaboradores avalan fuertemente la utilidad de la pioglitazona en pacientes con EHNA, los hallazgos no son extrapolables a la totalidad de enfermos con EHNA. El aumento de peso en los sujetos que recibieron pioglitazona es un aspecto de particular trascendencia si se tiene en cuenta que la mayoría de los enfermos con EHNA tiene obesidad. A pesar de que todavía no se comprenden los mecanismos involucrados en la relación entre la respuesta histológica y los cambios metabólicos, la correlación entre la normalización enzimática y la mejoría de la resistencia a la insulina avala indirectamente el papel de la resistencia a la insulina en la patogenia de la EHNA. Un estudio reciente evaluó la eficacia de la rosiglitazona en pacientes con EHNA. Después de un año de tratamiento sólo se comprobó mejoría en la esteatosis. La diferencia entre la rosiglitazona y la pioglitazona podría explicarse, en parte, por la actividad específica de la pioglitazona sobre los PPAR-alfa. En conclusión, la información en conjunto sugiere que a corto o mediano plazo, el tratamiento de los pacientes con EHNA podría modificarse en forma considerable. Las investigaciones futuras serán de gran ayuda para conocer los factores predictivos de la respuesta al tratamiento, la duración óptima de la terapia y la posibilidad de utilizar tratamientos combinados. Globalmente, los resultados de los estudios sugieren que estamos en el inicio de una nueva era en lo que se refiere al tratamiento de la EHNA, concluye el experto. Serfaty L. Pioglitazone: The beginning of a new era for NASH? Journal of Hepatology 47: 160-162, 2007 Editora Médica Digital Tomado de: www.diabetesonline.com.ar/