28. pescando en internet.SOCIEDAD GINECOTOCOLÓGICA DEL URGUAY DR. RICARDO TOPOLANSKI 12 DE JULIO DE 2002. ÚLTIMO MOMENTO. Acabo de leer en el New York Times (10/07/02) un artículo de las periodistas científicas Gina Kolata y Melody Petersen un artículo que me llamó poderosamente la atención: Hormone replacement study, a shock to the medical system. (TRH un shock para el sistema médico) ¡Se armó la gorda! El artículo comienza con esta frase: " el anuncio hecho ayer de que la TRH, que reciben 6 millones de mujeres americanas, hace más daño que bien, fue recibido con un sentimiento de confusión e incredulidad". El artículo continúa informando que, "un estudio riguroso encontró que la TRH con estrógenos y progesterona – por vía oral – produjo un pequeño aumento de cánceres de mama, ataques cardíacos y cerebrales y de trombosis" y agrega que "estos riesgos pesaron más que los beneficios: una pequeña disminución de las fracturas de pelvis y una disminución del cáncer colorrectal" En razón de estos hechos, el estudio que debió continuarse por algunos años más (hasta el 2005), fue detenido y 16000 mujeres que estaban enroladas en el mismo suspendieron los tratamientos. De 10000 mujeres que tomen los fármacos durante un año, se aclara en un comentario de "La Nación" de Bs As, habrá ocho más, que desarrollarán cáncer de mama invasivo entre las que toman TRH que en las que no toman, siete adicionales tendrán un accidente cardiovascular, ocho tendrán un accidente vascular encefálico y 18 sufrirán una trombosis, contra seis menos que desarrollarán cáncer colorrectal y 5 menos que no tendrán fracturas de cadera.. Los resultados se publicarán en la edición del JAMA del 17 de Julio de 2002.. Las articulistas informan que el Dr. Wolf Utian, director ejecutivo de la NAMS (North American Menopause Society) expresó "que ésta es la bomba más grande que golpeó en mis largos 30 años de actividad en el área de la menopausia. Para la Dra. Deborah Grady, de quién ya resumí otros artículos "ésta es la evidencia definitiva" (- de que la TRH hace más mal que bien -) Más adelante el artículo se refiere a que posiblemente futuros estudios encontrarán que los beneficios pesan más que los riesgos, tal vez con diferentes combinaciones o formulaciones y hace notar que el estudio no tomó en cuenta la administración de estrógenos por medio de parches por ejemplo. También señala que el Dr. Utian se refirió a que existen muchos intereses por detrás de la salud de las mujeres. "Existen investigadores con becas de investigación, con becas de los NIH y también con becas de la industria farmacéutica. Hay académicos que están construyendo sus carreras, a lo cual, agregó, que hay especialistas médicos, entre ellos los ginecólogos, que están conformes con las hormonas, los internistas, que lo están con las estatinas para bajar el colesterol y proteger contra las cardiopatías, los expertos en huesos, que están satisfechos con drogas como los bifosfonatos, buenos para proteger contra la osteoporosis. "No es sólo lo que los datos ofrecen" dijo el Dr Utian, "la verdad es opinión" (Truth is opinion) 1. TRH Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVACULAR EN MUJERES SANAS POSTMENOPÁUSICAS. Casualmente comencé esta serie de comentarios, con un comunicado de la American Hearth Association, publicado en Circulation, (PESCANDO N° 1) que prevenía acerca de la TRH en pacientes que hubieran tenido un episodio de enfermedad cardiovascular. Esta comunicación motivó una respuesta del Dr. E. Storch, quien tuvo la amabilidad de enviarme una declaración de la NAMS (Sociedad Norteamericana de Menopausia) (PESCANDO N° 2) Ahora, en Fertility and Sterility 2002; 77: 945, apareció un artículo de Gordana Prelevic y col. titulado A cross-sectional study of the effects of hormon replacement therapy on the cardiovascular disease risk profile in healthy postmenopausal women, de Londres, que vuelve sobre el tema desde otro punto de vista: el definir los riesgos de la TRH en mujeres postmenopáusicas sanas. Parecería como que el cuco estuviera amenazando desde la oscuridad de la noche a los niños que no se portan bien: en este sentido me remito a mi comentario sobre la Reevaluación de la Terapia de Reemplazo Hormonal (PESCANDO N° 24) en el que planteo mis puntos de vista sobre el tema del reemplazo hormonal y me parece bien que se encienda la luz, para poder distinguir lo que está en la sombra.. Trabajos como el que voy a comentar son buenos, porque advierten sobre la problemática que puede presentarse: eso solamente. El buen criterio y la aparición de los resultados de otras investigaciones por ejemplo, permiten explicar ciertos problemas vinculados a la administración de estrógenos, al parecer sólo por la vía oral (aumento de la proteína C- reactiva), que es como se plantea en este estudio transversal. El objetivo de esta investigación fue determinar los factores de riesgo para enfermedad cardiovscular en mujeres postmenopáusicas saludables mantenidas en TRH durante un periodo de por lo menos cinco años. El estudio señala que después de que se comunicara que la terapia de reposición estrogénica disminuía la incidencia de enfermedad cardiovascular, especialmente en mujeres con menopausia prematura, nuevas investigaciones aleatorizadas pusieron en duda el efecto cardioprotector de los estrógenos en pacientes con enfermedad cardiovascular constituida. El estudio señala también que no hay hasta el momento estudios a largo plazo sobre el efecto del E2 transdérmico o de la tibolona sobre los marcadores lipídicos y que la TRH sería responsable de sólo un 20 a 30% del efecto cardioprotector. En esta investigación se estudió el efecto de los estrógenos conjugados administrados por vía oral o del E2 administrado en forma de parches o bien de la tibolona, versus ningún tratamiento sobre predictores de enfermedad cardiovascular. Se estudiaron 256 pacientes sanas, que se distribuyeron de la siguiente manera: 73 estaban recibiendo tibolona, 60 se colocaban parches de E2, 58 tomaban estrógenos conjugados y 65 no recibían TRH. Se investigó el perfil lipídico (C total, HDL, LDL, triglicéridos, lipoproteína- A), la insulina, la hemoglobina glicosilada, la proteína C reactiva de alta sensibilidad, el fibrinógeno, loa antioxidantes totales y la endotelina –1. El grupo tibolona, mostró una diferencia significativa en las cifras de presión arterial: 137±17 vs 128±20mm Hg, P=0.012 que no se observó en los demás grupos. El colesterol total fue significativamente menor en el grupo tibolona (P=0.008) y en el grupo de estrógenos conjugados (0.0004) comparados con el grupo que no recibía tratamiento. El colesterol LDL más bajo se observó en el grupo de estrógenos conjugados (P<0.0001 vs. controles) mientras que el HDL más bajo se observó en el grupo tibolona (p<0.0001 vs. controles) En cambio, la concentración más alta de triglicéridos se observó en el grupo de estrógenos conjugados, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa mientras que el grupo tibolona fue el que tuvo las cifras más bajas de triglicéridos (P=0.0014) comparado con los controles. La lipoproteína - A fue más baja en el grupo de TRH, pero la diferencia no fue significativa. Como puede verse, en estas cifras mostradas hasta ahora no se observan mayores diferencias con lo ya conocido en relación con la TRH. Las cifras más bajas de insulina se encontraron en el grupo de mujeres que tomaban estrógenos conjugados equinos. En el grupo tibolona y en el de estrógenos conjugados se encontró una correlación positiva significativa entre la insulina y el índice de masa corporal y entre la insulina y los triglicéridos. En cambio con el HDL se encontró una relación negativa significativa entre éste y la insulina en el grupo de la tibolona y en el de los estrógenos conjugados. La hemoglobina glicosilada fue significativamente más baja en los grupos de tibolona y de estradiol transdérmico. Corroborando lo observado en otros estudios a los que ya se hizo referencia en otros comunicados, las concentraciones de proteína C-reactiva de alta sensibilidad fueron significativamente más altas en el grupo de estrógenos conjugados y de la tibolona que en las mujeres que no recibían TRH o parches de E2 recibieran o no, progesterona, lo que indica una especificidad hacia los estrógenos conjugados equinos y la tibolona (o más bien a la vía oral diría yo) También se observó una correlación positiva significativa entre la proteína Creactiva y los triglicéridos y entre la proteína C-reactiva y el HDL. No se observaron modificaciones en los valores de fibrinógeno, de endotelina-1 o de antioxidantes. En la discusión del trabajo se hace hincapié en el efecto de los estrógenos conjugados y de la tibolona sobre la proteína C-reactiva, efecto que no se observó en las mujeres que no recibían medicación o las que recibían E2 transdérmico. También resultó importante el hecho de la disminución significativa de hemoglobina glicosilada en las mujeres que estaban en terapia con parches o con tibolona, de donde se deduce que estas mujeres podrían estar protegidas contra la diabetes, lo que se relacionó con una menor resistencia a la insulina. La pequeña tendencia a la elevación de la presión arterial sistólica fue un tanto sorprendente, porque no se observó en otros estudios previos. Como podemos ver, se comprobó una diferencia en el riesgo de enfermedad cardiovascular según el tipo de estrógeno y según la vía de administración que se use. Es interesante señalar aquí que las pacientes que recibían estrógenos conjugados equinos, fueron las que tuvieron cifras más bajas de colesterol total (recordar que es por este factor que la TRH sería responsable de un 20 a 30% del efecto protector de la enfermedad cardiovscular) Al parecer los estrógenos conjugados equinos favorecerían en cambio el riesgo, al provocar un aumento de la formación de proteína C-reactiva en el hígado, lo que no se produciría con el E2 transdérmico. (De todos modos, la adición de norvastatina, como ya se vio en comunicados anteriores, disminuye esta tendencia. Un estudio recién publicado informa de la protección cardiovascular provocada por la sinvastatina) El trabajo concluye con estas palabras significativas: "...to taylor and select menopausal therapy according to the needs of an individual woman". (Ver PESCANDO N° 23) 2. TRH Y CALIDAD DE VIDA. En PESCANDO N° 24, me ocupé del tema enfocado dentro de una reevaluación de la TRH, donde puse el énfasis en la calidad de vida de la mujer postmenopáusica. (algo que también consideró Bossemayer en la última teleconferencia) Calidad de vida, no significa que a los 60 años puedan hacerse las mismas cosas que a los 20, sino que se puedan hacer bien las cosas que se hacen a los 60 años, de forma que la persona se sienta plena y satisfecha consigo misma. Que se considere útil a la sociedad y que siga siéndolo. Este ideal, porque de eso se trata, es un ideal muy abarcativo, si se me permite el empleo de este neologismo, pero que es lo suficientemente claro para explicar el concepto. Cuando se considera este concepto hay que considerar, según Flores Colombino, (Com. pers.) varios aspectos, a saber: los valores de la persona, su proyecto de vida, el grado de participación con que se desenvuelve, su salud física y mental y también su estado civil. No me extenderé sobre estos aspectos sino que me alcanza con señalar el subrayado, que es donde nos movemos como ginecólogos. Para muchas mujeres, la TRH representa un cambio fundamental en sus vidas a veces difícil de explicar. Un trabajo presentado en Fertility and Sterility por Zárate A y col, titulado Low-dose conjugated equine estrogens elevate, circulating neurotransmitters and improved psychological well-being of menopausal women se ocupa de este tema. Por el título ya se ve que el objetivo fue el de determinar el efecto de los estrógenos a dosis bajas sobre los neurotransmisores y su eficacia para el tratamiento de los síntomas psicológicos. Como puede observarse, éste es un planteo distinto, que va dirigido a averiguar un aspecto más general de la TRH como es la acción ejercida sobre un aspecto fundamental en la calidad de vida de la persona: los trastornos psicológicos. No me refiero aquí a investigar si los estrógenos son buenos o no para tratar la depresión, sino a que el estudio está dirigido a investigar posibles mecanismos de acción sobre el cerebro, que tengan efecto en el tratamiento psicológico. Esto es importante, ahora que se abandonó el viejo concepto de Descartes sobre la dicotomía cuerpo – espíritu: el ser humano es uno y para que el espíritu esté bien, el cuerpo, que viene a ser algo así como su soporte, también debe estar bien. Se trata de un estudio clínico comparativo realizado en la Unidad de Investigación Endócrina del Instituto Mexicano de Seguro Social, sobre 30 mujeres a las que se administraron estrógenos conjugados equinos a razón de 0.312 mg/d durante 21 días, a lo que se agregó clormadinona 5 mg durante los últimos 5 días y 10 mujeres con síntomas psicológicos que no recibieron TRH sino calcio y multivitaminas, y que sirvieron como controles. Se midió el nivel de FSH y de LH (>30mlU/ml) y del 17β estradiol (<20pg/ml) antes del tratamiento. Los niveles básicos de dopamina fueron 181.9±47.8pg/ml, de serotonina 206.4±94.2ng/ml y de β-endorfina 11.2±1.8pmol/l. que se elevaron significativamente (p<0.001) a 202.9±32.8pg/ml para la dopamina, a 279.2±67.9ng/ml para la serotonina y a 13.8±2.4pmol/l para la β-endorfina. Los altos niveles de la noradrenalina en cambio, bajaron de 30.2±4.7ng/ml a 24.0±4.7ng/ml (p<0.01) Todos los niveles de los neurotransmisores tuvieron una correlación significativa con las concentraciones de βestradiol al final del estudio. En cuanto a la intensidad de los síntomas psicológicos de bienestar, éstos se evaluaron por la escala de Green y por el Índice Menopáusico de Blatt-Kupperman, observándose que las cifras tuvieron cambios significativos, pasando para el grupo de la serotonina y de la dopamina de 6.8±0.9 y 7.5±1.2 a 4.2±0.9 y 4.7±1.1 respectivamente, un descenso altamente significativo (p<0.01) mientras que sólo 2 pacientes de 10 del grupo control expresó alguna mejoría. Estos datos parecen indicar que los síntomas psicológicos serían secundarios a los niveles cambiantes del estradiol en el cerebro. La investigación muestra también que el estradiol actuaría como agonista de la serotonina y de la endorfina. Son datos que señalan que los estrógenos en dosis bajas cíclicas, en este caso acompañadas por 5 días de clormadinona, serían suficientes para mejorar la calidad de vida, en lo que tiene que ver con las manifestaciones psicológicas del climaterio. Como para que no podamos quedarnos tranquilos, Robert B. Jaffe comenta en OBSTET. GYNECOL SURV, 202; 57: 362 unos resultados derivados del famoso estudio HERS (Hearth and Estrogen/Progestin Replacement Study) de Hlatky Mark A y col. titulado Quality-of-Life and Depressive Symptoms in Postmenopausal Women After Receiving Hormone Therapy. El trabajo fue publicado originalmente en JAMA 2002: 287: 591. Originado en el ensayo HERS, del pique nomás, el número de mujeres analizadas impresiona: son 2763 mujeres postmenopáusicas, cuyas edades oscilaron entre 50 y 74 años y que recibieron 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos junto con acetato de medroxiporgesterona 2.5 mg en forma continua durante 3 años o bien placebo. Los resultados, un tanto sorprendentes, señalaron que mejoró la salud mental de las mujeres que presentaron sofocos al comienzo y que estaban en el grupo de TRH. También tuvieron menos síntomas depresivos, mientras que la salud mental de las mujeres que no presentaron sofocos, (también en el grupo TRH) tuvo una declinación mayor en lo que se refiere a función física y a energía en general, durante el seguimiento. En cuanto a los valores de la calidad de vida, estos se vieron afectados negativamente en las mujeres más ancianas y en aquellas con diabetes, con hipertensión, con dolor precordial o con insuficiencia cardiaca de ambos grupos, aunque estos efectos fueron mucho más notorios en las pacientes que recibieron TRH. Jaffe señala en su comentario, que todas las mujeres que intervinieron en este ensayo, (las del ensayo HERS) eran mujeres con antecedentes de coronariopatías, por lo que quedaría por investigar si esto también ocurre en mujeres sanas, sin cardiopatías u otros trastornos ascociados. Este es un sesgo importante que presenta el ensayo HERS, es decir se trata de pacientes con coronariopatías previas y no de mujeres sanas, lo que a la hora de sacar conclusiones, puede dar lugar a desviaciones importantes. Jaffe se pregunta, y me parece muy atinado, que en lo que se refiere a la calidad de vida, comparando el alivio de la TRH para los sofocos, que si se investigaran los efectos de los estrógenos sobre la calidad de vida de las mujeres con sequedad vaginal y la dispareunia resultante, estos se manifestarían también en forma positiva frente al grupo placebo. También se refiere al otro sesgo señalado por Grady (PESCANDO N.° 24) acerca del cumplimiento de la TRH: las mujeres que piden TRH suelen cumplir mucho mejor las indicaciones. (mejor compliance) Como podrá observarse, las investigaciones tienen a menudo sesgos imprevistos que desvían la atención acerca de los resultados verdaderos: la vieja técnica de prueba y error, sigue siendo valedera, y una clarinada de atención acerca de un riesgo o de un peligro, no siempre no siempre es oportuna o correcta en su interpretación, por lo que no es conveniente apresurarse, en uno u otros sentido, para tomar una decisión respecto a un determinado tratamiento. R.T.