PRÁCTICA CLÍNICA Cáncer y tratamiento contra la diabetes: cinco años después de la “noticia de última hora” Andrew Renehan En junio de 2009, se produjo una agita- Una de las primeras consecuencias construc- en la prescripción de la medicación y, si no ción considerable dentro de la comu- tivas de los eventos de 2009 fue la reunión se trata este tema adecuadamente, puede nidad diabética cuando las “noticias de de expertos de diabetes y cáncer. Un ejemplo resultar en falsas asociaciones del riesgo, última hora” de cuatro estudios epide- visible de esto fue la creación del “Consorcio tanto en dirección positiva como negativa. miológicos que estudiaban los vínculos para la Investigación de la Diabetes y el entre tratamiento de la diabetes y riesgo Cáncer”, un grupo internacional de inves- de cáncer fueron publicados, de manera singular, colectivamente en el mismo número de la revista Diabetologia. Estos trabajos se centraron en el uso terapéutico de insulina exógena y, en concreto, del análogo de la insulina conocido como glargina (Lantus®), y el riesgo de desarrollo posterior de cáncer. Los cuatro estudios tenían limitaciones de diseño y, en resumen, no era posible extraer conclusiones firmes. Estos cuatro estudios inicialmente crearon confusión en la comunidad diabética, pero después surgieron resultados positivos. En 2010, hice un resumen de las dos primeras etapas de este viaje en Diabetes Voice.1 Hoy voy a resumir las actualizaciones que han tenido lugar durante los últimos tres años. 36 DiabetesVoice tigadores que trabajan principalmente en cuestiones farmacoepidemiológicas, pero que también tiene como objetivo fundamental desarrollar y optimizar los enfoques metodológicos necesarios para tratar las complejas relaciones entre diabetes, tratamiento de la diabetes y cáncer. Este grupo publicó dos trabajos marco: uno sobre incidencia de cáncer2 y otro sobre mortalidad por cáncer.3 Se hizo hincapié en dos importantes rasgos analíticos: (1) tener en cuenta el “sesgo por El “Consorcio para la Investigación de la Diabetes y el Cáncer” desarrolla y optimiza los enfoques metodológicos necesarios para tratar las complejas relaciones entre diabetes, tratamiento de la diabetes y cáncer. momento de la detección”; y (2) definir datos para tener en cuenta “el cambio de la expo- Insulina glargina sición según el tiempo”. El primero tiene Tras 2009, varios estudios observacionales como resultado la exageración de la asocia- evaluaron el vínculo putativo entre insulina ción del riesgo, debido a la co-ocurrencia en glargina y riesgo de cáncer, pero, principal- el tiempo del diagnóstico de diabetes, o al mente (incluso con una metodología sólida), inicio del tratamiento y el diagnóstico del surgieron pruebas no concluyentes. Sin em- cáncer; el segundo se refiere a la variación bargo, la publicación del ensayo ORIGIN en el tiempo que tiene lugar en la vida real en 2012 aportó un panorama más claro. Marzo 2014 • Volumen 59 • Número 1 PRÁCTICA CLÍNICA Los investigadores de ORIGIN asignaron al azar a 12.537 pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 la Figura 1. Descenso del seguimiento según asignación de tratamiento en el ensayo ORIGIN. administración de insulina glargina frente el mayor ensayo de este tipo hasta la fecha. 6000 Aunque los puntos finales del protocolo eran teniendo en cuenta las preocupaciones que surgieron por los trabajos de 2009, los investigadores añadieron el riesgo detallado por tipo de cáncer o por tratamiento asignado. 5000 Nº de pacientes un evento cardiovascular no fatal o la muerte, Mediana de seguimiento 7000 al tratamiento estándar,4 convirtiéndose en 4000 3000 2000 No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en cuanto a la incidencia total de Expuestos a glargina No expuestos a glargina (atención estándar) 1000 cáncer o fallecimiento, y no hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en cuanto a 0 los siguientes tipos de cáncer: mama, próstata, 0 1 colon, pulmón y melanoma. Estos datos parecían definitivos, llevando a algunos comentaristas a sugerir que el tema estaba “cerrado”. Sin embargo, existen signos de advertencia a la hora de interpretar el ensayo ORIGIN y 2 3 4 Años 5 6 7 Las cifras por grupo han tenido en cuenta las cifras obtenidas tras la randomización, menos el número de casos que han interrumpido el uso de glargina en el grupo de intervención y los que han comenzado el tratamiento con insulina en el grupo de atención estándar. Seguimiento: Adaptado del punto 4 de la bibliografía. el riesgo de cáncer. En primer lugar, aunque la mediana de seguimiento fue de 6,2 años, hay un decrecimiento rápido a partir de ese momento, de modo que tan sólo se realizó un seguimiento al 14% de las personas reclutadas hasta el séptimo año (Figura 1). Muchos de interpretar el ensayo ORIGIN deberían de cáncer. En concreto, a lo largo de los úl- epidemiólogos del cáncer considerarían este animar a quienes lo llevaron a cabo a analizar timos años, ha quedado claro que muchos período de desfase demasiado corto como sus datos con un seguimiento más prolonga- de los estudios epidemiológicos anteriores para valorar la asociación entre una exposi- do y a utilizar un “análisis por protocolo" (es, contenían sesgos importantes por tiempo ción y la incidencia de cáncer. decir, comparar los grupos incluyendo tan que hacían que los resultados fuesen, artifi- sólo a aquellos participantes que pudieron cialmente, “protectores”. Lo más importante: En segundo lugar, se produjo una conta- mantener el tratamiento que originalmente se produjo un tipo de sesgo conocido como minación considerable entre los grupos: se les asignó), sumado al ya publicado “aná- “sesgo por tiempo inmortal”. Esta faceta es- el 16,7% de los pacientes del grupo de la lisis de intención de tratamiento”. tadística es conceptualmente difícil y quizá insulina glargina dejó de utilizarla, mientras que el 11,5% de los pacientes del grupo estándar había comenzado a utilizar algún tipo de insulina al final del período de seguimiento del estudio. En resumen, El péndulo de la evidencia se inclina hacia la no asociación entre insulina glargina y el riesgo de cáncer. el péndulo de la evidencia las comunidades de investigación sobre diabetes y cáncer no la tuvieron muy en cuenta. Este sesgo se produce cuando el análisis no considera el tiempo de tratamiento entre el inicio de un estudio de cohorte y el inicio de la terapia. Los se inclina hacia la no asociación entre insuli- Metformina individuos tienen que sobrevivir hasta el na glargina y riesgo de cáncer. Sin embargo, Ahora entendemos mejor el efecto protector inicio de la exposición (de ahí el término estos patentes signos de advertencia a la hora putativo del uso de la metformina y el riesgo “inmortal”). El resultado es una ventaja para Marzo 2014 • Volumen 59 • Número 1 DiabetesVoice 37 PRÁCTICA CLÍNICA los usuarios del fármaco de interés cuando trado y validado muchos nuevos meca- Pioglitazona durante el análisis se clasifica sencillamente nismos anticancerígenos. Sin embargo, ha Cuando los investigadores analizaron sus como que se utiliza “siempre” o “nunca”. Esto quedado claro que muchos estudios pre- bases de datos, se encontraron con la obser- lo han ilustrado muy bien Suissa y sus cole- clínicos in vivo usan concentraciones de vación de que la exposición a la pioglitazona gas: descubrieron que el sesgo por tiempo metformina más altas de las que se apli- podría ir asociada a un aumento del riesgo inmortal era prevalente a lo largo de muchos can con seguridad en un entorno clínico. de cáncer de vejiga. Los estudios iniciales se estudios epidemiológicos que habían detec- Además, la mayoría de los estudios in vitro basaron en análisis relativamente crudos de tado reducción del riesgo de cáncer asociada informan sobre el uso de dosis de metformina las bases de datos de los sistemas de seguros al uso de metformina. Por el contrario, los entre 1 y 40 mM, lo cual está muy por encima sanitarios, con un pequeño número de casos estudios que utilizaron métodos analíticos de los niveles terapéuticos de plasma viables de cáncer de vejiga; sin embargo, esta “señal” para evitar este tipo de sesgos no observaron (0,465–2,5 mg/l o 2,8–15 mM) en humanos fue suficiente para orientar a las autoridades efecto alguno del uso de metformina sobre (Figura 2).6 Es posible que la metformina reguladoras de medicamentos en Francia y la incidencia de cáncer. cause un estrés energético en estos estudios Alemania para que retirasen este agente, en que exceda en mucho los efectos que po- junio de 2011. Desde entonces, ha habido Es probable que los sesgos por tiempo detec- drían observarse clínicamente. En resumen, al menos tres grandes análisis: el de la base tados en los estudios sobre uso de metformina el péndulo de la evidencia también se inclina de datos de investigaciones para la práctica e incidencia de cáncer también sean preva- hacia la no asociación entre metformina y general en el RU,7 el del sistema nacional de lentes en los estudios de supervivencia en riesgo de cáncer. La dosis de metformina que información inter-regímenes de los seguros pacientes con cáncer que utilizan metformina. en la actualidad se utiliza en los ensayos de de enfermedad en Francia8 y el del registro Esta falta de certeza es hoy día protagonista de oncología es la misma que ha demostrado de diabetes de Kaiser Permanente Northern varios ensayos al azar en fase III con pacientes ser efectiva para el control glucémico; aho- California (KPNC), en los EEUU;9 todos ellos con cáncer y sin diabetes. Un ejemplo notable ra lo que hace falta es establecer una dosis muestran un gran número de casos de cáncer es el gran ensayo sobre adyuvantes en las fases apropiada de metformina para lograr los de vejiga y todos sugieren un aumento del iniciales del cáncer de mama, NCIC MA.32, deseados efectos anticancerígenos. riesgo. Sin embargo, una vez más, podría 5 con un punto final primario de supervivencia sin cáncer invasivo durante cinco años. El objetivo inicial del ensayo, reclutar a 3.582 mujeres, se completó a principios de 2013; esperamos Figura 2. Concentraciones de metformina utilizadas en estudios de laboratorio con impaciencia los resultados de Concentraciones de metformina este ensayo. Lo necesario ahora es establecer la dosis apropiada de metformina para lograr el deseado efecto anticancerígeno. La tercera apreciación clave de Uso clínico estándar Estudios preclínicos in vivo Estudios en laboratorio in vitro Dosis De 250 a 2250 mg/día 750 mg/kg al día De 2 a 50 mM Dosis relativa* De 0,15 a 1,0 De 2 a 45 De 25 a 1.000 la historia de la metformina y el cáncer está relacionada con la biología. Ahora hay muchos laboratorios en todo el mundo que exploran el papel de la metformi- Los estudios clínicos y epidemiológicos utilizan dosis de metformina de hasta 2.250 mg/día. En cambio, los estudios preclínicos in vivo e in vitro suelen utilizar concentraciones extremadamente altas, no fisiológicas de metformina que exceden los niveles terapéuticos que se utilizan con seguridad en pacientes humanos. Adaptado del punto 6 de la Bibliografía. *Relativa al uso clínico estándar. na en el cáncer y se han demos- 38 DiabetesVoice Marzo 2014 • Volumen 59 • Número 1 PRÁCTICA CLÍNICA clínica, la prescripción ad hoc de metformina a pacientes no diabéticos con cáncer no se puede justificar; su uso debería restringirse a ensayos prospectivos registrados. Cuando se prescriba pioglitazona, el médico debe saber si el paciente tiene antecedentes de o predisposición al cáncer de vejiga. En el caso de los medicamentos hipoglucemiantes a base de incretina, las pruebas actuales son demasiado inmaduras como para que tengan un impacto significativo sobre la práctica clínica. Andrew Renehan Andrew Renehan es catedrático de Estudios y Cirugía sobre el Cáncer del Instituto de Ciencias del Cáncer de la Universidad de Manchester (RU). Bibliogafía haber sesgos que nublasen la interpretación. lesiones precancerosas asociadas (por ejemplo, Análisis actualizados y recientes del estudio de proliferación ductal) y, en potencia, a largo cohorte de KPNC sobre pioglitazona y cáncer plazo, cáncer de páncreas.10 Podría existir de vejiga muestran que, cuando se hacen un riesgo adicional de aumento del cáncer de ajustes en base a la albuminuria, el riesgo tiroides. Estos datos resultan especialmente di- básicamente desaparece. Estos nuevos análisis fíciles de interpretar por varias razones: el uso sugieren que la asociación con el cáncer de a largo plazo de hipoglucemiantes a base de vejiga se debe a un sesgo por detección. Está incretina es limitado, no está claro si los datos claro que es necesario realizar más estudios de los modelos animales preclínicos se pueden para resolver esta cuestión. traducir directamente al desarrollo de cáncer en humanos y no sabemos si los ajustes y los Medicamentos hipoglucemiantes a base modelos eran adecuados, teniendo en cuenta de incretina los sesgos y la confusión que se resumen en Los medicamentos hipoglucemiantes a base párrafos anteriores de este artículo. de incretina se introdujeron en el mercado estadounidense en 2005 y han demostrado su Conclusión eficacia como agentes hipoglucemiantes, tanto Así que, ¿qué significan estas observaciones de como agonistas de los receptores del péptido amplio alcance para la práctica clínica diaria? 1 similar al glucagón (GLP-1) como en for- En términos de uso de análogos de la insulina ma de inhibidores de la dipeptil peptidasa 4 de acción prolongada, existe una amplia con- (DPP-4). Sin embargo, a lo largo de los últimos firmación reiterada; existen razones teóricas años, ha habido preocupación por si el uso (basadas en estudios de laboratorio) de que de estas terapias a largo plazo pudiesen tener estos análogos podrían aumentar el riesgo como consecuencia un aumento del riesgo de de cáncer, pero en pacientes este aumento es, cáncer. Los problemas que han surgido están o bien insignificantemente pequeño, o está relacionados con el potencial de ambos tipos ausente. En el caso del uso de metformina, de fármaco de promover pancreatitis aguda y debería fomentarse la continuación de las in- que ello dé lugar a cambios histológicos que vestigaciones sobre este fármaco como agente sugieran pancreatitis crónica subclínica con anticancerígeno en laboratorio. En la práctica Marzo 2014 • Volumen 59 • Número 1 1. Renehan AG. Diabetes, diabetes treatment and cancer risk. Diabetes Voice 2010; 55: 38-40. 2. Johnson JA, Carstensen B, Witte D, et al. 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