Tratamiento de los niños con epilepsia de difícil control

XI CONGRESO DE LA AINP
Tratamiento de los niños con epilepsia de difícil control
R. Cuéllar a, M. Molinero b
THE TREATMENT OF CHILDREN WITH DIFFICULT-TO-CONTROL EPILEPSY
Summary. A survey is conducted of the way difficult-to-control epileptic seizures are currently managed in paediatric practice.
We also highlight the alternative means of therapy available, such as epilepsy surgery, a ketogenic diet, the use of hormones,
steroids, gamma globulin and the stimulation of the vagal nerve, together with their indications, their efficiency in the different
types of epilepsy and their contraindications. Mention is also made of the new antiepileptic drugs that have appeared since the
nineties, as well as the reappearance of others that had fallen into disuse. [REV NEUROL 2003; 37: 371-5]
Key words. Antiepileptic drugs. Epilepsy. Epileptic seizures. Paediatrics. Treatment of epilepsy.
INTRODUCCIÓN
Aproximadamente un 5-10% de los pacientes epilépticos no pueden controlarse con los medicamentos actualmente conocidos y
se catalogan como pacientes con epilepsia de difícil control, refractaria o intratable. Para otros autores, los pacientes que padecen epilepsia intratable son aquellos que tienen crisis que no están
bajo control absoluto después de un año con una terapia apropiada, y que se documente con la determinación de la concentración
sanguínea de los medicamentos administrados.
A pesar de que sólo un pequeño grupo de los pacientes con
epilepsia padece crisis de difícil control, las consecuencias sociales, económicas y médicas son muy importantes; además,
son individuos sujetos a intoxicación medicamentosa por la
politerapia a que se someten y padecen conductas anormales y
fallo escolar.
El tratamiento ideal de la epilepsia debe ser el control absoluto de las crisis. En la actualidad esto es más fácil que antes,
debido a un diagnóstico más preciso de los síndromes epilépticos, la aparición de nuevos fármacos anticonvulsionantes, la
cirugía de las epilepsias, la dieta cetogénica y la estimulación
del nervio vago.
El propósito de esta revisión es brindar al neurólogo infantil
y al pediatra un panorama general de las nuevas alternativas terapéuticas para disminuir el porcentaje de pacientes que padecen
epilepsia de difícil control.
FACTORES CLÍNICOS ASOCIADOS
A EPILEPSIAS DE DIFÍCIL CONTROL [1,2]
– Inicio temprano de las crisis convulsivas (menos de 2,9 años).
– Crisis parciales simples.
– Crisis mioclónicas.
– Antecedentes de estados epilépticos.
– Etiología sintomática de las crisis epilépticas.
– Resonancia magnética cerebral anormal.
FACTORES ELECTROENCEFALOGRÁFICOS
ASOCIADOS A EPILEPSIAS DE DIFÍCIL CONTROL [1,2]
– Ritmo de fondo anormal (incluye lentificación difusa, asimetría y amplitud).
– Presencia de espigas y ondas de alto voltaje.
– Actividad espiga onda focal.
CIRUGÍA DE LA EPILEPSIA
La cirugía es un método ampliamente aceptado como tratamiento
de elección cuando la terapia médica ha fallado, incluidos los
nuevos fármacos antiepilépticos (FAE).
Inicialmente, la cirugía de la epilepsia sólo se practicaba en
adultos; pero, con el tiempo, son cada vez mayores los casos
operados en niños con resultados muy favorables. Hay, incluso,
casos de lactantes [3].
El criterio óptimo para la selección de los casos y el tiempo
ideal para la cirugía continúa bajo discusión; sin embargo, los
candidatos ideales para este tipo de tratamiento son:
– Pacientes con epilepsia refractaria, que interfiere con la calidad de vida o el desarrollo psicomotor.
– Presencia de una zona epileptógena focalizada.
– Bajo riesgo de padecer déficit neurológico postoperatorio [4].
Para una mayor posibilidad de éxito en este tipo de cirugía,
debe realizarse una minuciosa evaluación preoperatoria, que
debe incluir:
– Historia clínica detallada y examen neurológico completo.
– EEG ictal e interictal.
– Test neuropsicológico.
– Estudios de neuroimagen, que incluyen tomografía axial computarizada cerebral, resonancia magnética cerebral, tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT).
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA
En las intervenciones realizadas, los informes anatomopatológicos revelan que las causas más frecuentes de epilepsia intratable
son la displasia cortical focal y los tumores cerebrales de bajo
grado de malignidad [5].
Los resultados son más satisfactorios en los pacientes en
los que se encontró un tumor de baja malignidad que en aquellos que tenían una displasia cortical. Esta última se encuentra
más frecuentemente en localización extratemporal que tempo-
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371
Recibido: 02.04.03. Aceptado:03.04.03.
a
Servicio de Medicina Interna. b Servicio de Pediatría. Bloque Materno Infantil. Hospital Escuela. Tegucigalpa, Honduras.
Correspondencia: Dr. Rigoberto Cuéllar Alvarenga. Apartado Postal 3212.
Tegucigalpa, Honduras. E-mail: medicos@aph.sdnhon.org.hn
R. CUÉLLAR, ET AL
ral; por este hecho, se da un mayor éxito en la cirugía de los
pacientes a quienes se practica una cirugía temporal que extratemporal.
MÉTODOS EMPLEADOS
EN LA CIRUGÍA DE EPILEPSIA
–Callosotomía.
–Resección focal (lobectomía, topectomía).
–Hemisferectomía.
–Transección subpial múltiple.
La hemisferectomía se indica en pacientes con daño hemisférico unilateral extenso, hemiparesia sin movimientos finos de los
dedos y epilepsia intratable que se origina de regiones múltiples
o diseminadas del hemisferio dañado (síndromes de Sturgeweber y Rasmussen, infarto de la arteria cerebral media perinatal,
hemimegalencefalia).
Actualmente, se reconoce que algunos casos de espasmos
infantiles e hipsarritmia pueden producirse por causa de una
lesión cortical focalizada [5] que, al someterse a resección, puede
llevar a una remisión total de los espasmos hasta en un 90% de
los casos.
El mecanismo mediante el cual una lesión focal puede provocar espasmos infantiles e hipsarritmia se desconoce; sin embargo,
se sospecha que se debe a una lesión única entre la lesión focal
cortical y el desarrollo normal del cerebro [6].
DIETA CETOGÉNICA
Es una terapia alternativa utilizada para el control de crisis convulsivas intratables. Descrita originalmente en 1921 por científicos de la Clínica Mayo, se usó ampliamente hasta después de la
segunda guerra mundial, cuando hacen su aparición muchos FAE
con mayor efectividad y de más fácil utilización.
El objetivo de la dieta es obligar al organismo a utilizar
como principal fuente de energía a las grasas; como consecuencia de ello, hay una gran producción de cetonas, de donde viene
el nombre de ‘dieta cetogénica’. Esta dieta contiene grasas en
una relación que varía entre 2:1 y 5:1 respecto a hidratos de
carbono y proteínas.
El mecanismo mediante el cual se controlan las crisis se
desconoce, y no hay relación entre la edad de los pacientes y el
control de las crisis con el empleo de la dieta cetogénica, así
como tampoco hay una diferencia estadísticamente significativa en la respuesta a diferentes tipos de crisis; sin embargo, tienden a mejorar más las crisis atónicas, las mioclónicas y las ausencias atípicas [7].
Llama la atención el hecho de que no exista relación directa
entre la eficacia clínica de la dieta cetogénica y la mejoría en el
trazado electroencefalográfico, de tal forma que las crisis pueden
desaparecer, mientras que el trazado muestra todavía anormalidades [8]. No obstante, en algunos trabajos se comunica una
respuesta benéfica electroclínica, sobre todo en la epilepsia atónica y mioclónica [9].
Solamente el 10% de los pacientes tratados se libran de las
crisis, pero no se conoce el tiempo que debe mantenerse la dieta;
algunos la mantienen durante dos años y, al parecer, en los casos
con mejor respuesta, no hay recaída, lo cual sugiere que la dieta
tiene un efecto permanente o que la fisiopatología de las crisis
ha cambiado [10].
372
Los efectos colaterales de la dieta cetogénica son: vómitos,
hipoglucemia, deshidratación, rechazo a la dieta, cálculos renales, estreñimiento, desequilibrio ácido/base, infecciones recurrentes e hipercolesterolemia. A pesar de lo anterior, solamente un 6%
de los pacientes interrumpen la dieta por razones médicas.
ESTEROIDES Y HORMONAS
La ACTH y los corticosteroides se utilizan desde hace mucho
tiempo en el tratamiento de uno de los síndromes pediátricos más
difíciles de controlar, como es el síndrome de West [11-13].
En los estudios realizados, se ha comunicado que ambos
agentes conducen a la reducción o desaparición de los espasmos
infantiles, así como a la normalización o mejoría del EEG. Hay
una respuesta favorable, en el trascurso de una a dos semanas de
tratamiento, en el 50-75% de los casos [14-16].
En los trabajos en donde se ha comparado la ACTH con la
prednisona hay diferentes opiniones, ya que para algunos la respuesta es similar, y para otros la mejoría es mayor en los pacientes
que utilizan ACTH [17-19].
Aún existe controversia en lo que respecta a dosis, tiempo de
tratamiento y pronóstico. Para dilucidar estas cuestiones, debería
hacerse una investigación con un grupo controlado con placebo
y ACTH, pero es difícil por razones éticas.
El uso de esteroides en otros tipos de epilepsia y pacientes
mayores se ha limitado a unos pocos estudios [20,21]. Algunos
libros de texto sugieren que en la epilepsia de difícil control deben
intentarse todas las modalidades terapéuticas conocidas, con inclusión de los esteroides. Prasad et al [22] sugirieron en su estudio
que la dieta cetogénica, las inmunoglobulinas y los esteroides
pueden desempeñar un papel importante, aunque se conocen poco
su eficacia, mecanismos de acción o seguridad.
El mecanismo de acción de los esteroides sobre las crisis
convulsivas es desconocido, y la ACTH tiene una doble acción
endocrina y neuromoduladora; su efecto en el síndrome de West
puede deberse a una acción directa anticonvulsiva; por otro lado,
los esteroides tienen efecto sobre la estabilización de la membrana y la excitabilidad neuronal.
La mejor respuesta obtenida con el uso de esteroides ha
sido en la epilepsia de ausencia y en el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG), lo que sugiere que se trata de problemas
autoinmunes del cerebro, en donde los esteroides ayudan a
detener la progresión de la enfermedad. Similares respuestas
se han obtenido en encefalopatías epilépticas catastróficas,
como el síndrome de Landau-Kleffner, o las continuas espiga
onda en el sueño, que se han considerado posibles enfermedades autoinmunes del cerebro con alguna respuesta a la terapia
inmunomoduladora, como son los esteroides o la gammaglobulina intravenosa [23].
Hay algunos trabajos [24] sobre el empleo de hormona liberadora de tirotropina (TRH) en el tratamiento de algunos tipos de
epilepsia, sobre todo en el síndrome de West, SLG y encefalopatía epiléptica infantil temprana, aun con fracasos terapéuticos con
el empleo de FAE y ACTH.
Finalmente, también hay trabajos sobre el empleo de ganaxolona, miembro de una clase nueva de esteroides neuroactivos
llamados epalonas, que modulan los receptores de ácidoγ-aminobutírico (GABAA).
Estos compuestos demostraron desde 1942 [25], así como en
1957 [26] y 1966 [27], que tenían efectos anticonvulsionantes en
modelos animales de epilepsia.
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La ganaxolona, que es un compuesto metilado sintético de
3α, 5α-p, no posee accion hormonal y ha demostrado su efectividad en los espasmos infantiles y en la epilepsia intratable con
una historia previa de síndrome de West [28].
INMUNOGLOBULINAS
En la patogénesis de crisis convulsivas, tanto en humanos como
en animales de experimentación, se han implicado mecanismos
inmunológicos. En algunos niños con epilepsia intratable se ha
demostrado un efecto beneficioso de altas dosis de gammaglobulina intravenosa [29]; y la respuesta varió, de acuerdo a cada
estudio en particular, desde beneficios al inicio del tratamiento
hasta respuestas satisfactorias obtenidas 7 meses después de la
última dosis.
El control de las crisis fue total en un 50% y parcial en un 30%
–disminución en un 50% en la frecuencia de las crisis–, y hubo
fallo del tratamiento en un 20% [30].
Entre los factores que se ha encontrado que intervienen en una
mejor respuesta están el menor tiempo de evolución de la enfermedad (< 1 año) y tener un intelecto conservado (CI > 70).
Las dosis varían en 200-400 mg/kg de peso por vía intravenosa. La frecuencia con que se administran también varía mucho: en algunos casos en los días 1, 15 y 36 [31]; en otros se
administran las mismas dosis, pero tres veces por semana, y se
repite después de tres semanas [31], y finalmente existe otro
grupo que usa dosis el día 1 y 15, y luego cada 21 días, hasta un
máximo de 10 dosis.
El posible papel de los mecanismos inmunitarios en las epilepsias, se sostiene clínicamente por la buena respuesta de algunos casos de epilepsia catastrófica a los inmunomoduladores.
Desde 1969, Walker [32] sugirió la posibilidad de mecanismos
inmunitarios en las epilepsias y Ettlinger y Lowrie [33] plantearon la hipótesis de que las descargas epilépticas podrían tener su
origen en una respuesta autoinmune a un antígeno liberado durante la destrucción del tejido, o a un agente infeccioso. Muchos
estudios que se iniciaron en la década de los 70, como el de Aarly
[34], demostraron la disminución de algunas inmunoglobulinas
(A, G y M) en el síndrome de Rasmussen, y también Andermann
encontró deficiencias de IgA [35].
Por otro lado, también se han detectado anticuerpos contra
receptores de glutamato tipo 3 en en el síndrome de Rasmussen
–Rogers et al [36]– y se han detectado anticuerpos antifosfolípidos en casos de epilepsia parcial, así como anticuerpos contra
decarboxilasa del ácido glutámico en algunas epilepsias del lóbulo temporal.
Para concluir, podemos decir que, en la actualidad, existen
suficientes evidencias de que hay una inmunodeficiencia en algunos desórdenes convulsivos, sobre todo parciales, en donde también desempeñan un papel protagonista la genética y otros factores que son el disparador de la cascada inmunológica.
Algunos agentes infecciosos, sobre todo virales, se involucran más en el problema, sobre todo el grupo herpes, por su tendencia a provocar infecciones latentes y a reactivaciones bajo una
diversidad de estímulos. La relación existente entre estos virus y
las malformaciones corticales debe estudiarse en el futuro.
ESTIMULACIÓN DEL NERVIO VAGO (ENV)
La ENV puede ser una terapia alternativa en el tratamiento de la
epilepsia intratable y en pacientes que no son candidatos a ciru-
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gía. Similar a un marcapasos cardíaco, el estimulador del nervio
vago se implanta en el tórax bajo la clavícula y se conecta al
nervio vago en el lado izquierdo del cuello.
Los estudios sobre la estimulación del nervio vago en niños
son escasos, y se desconoce cuál es su mecanismo de acción. Los
estudios preliminares sugieren su utilidad en el SLG, tanto en el
control de las crisis como en su evolución global. La ha aprobado
la FDA como una terapia agregada para crisis parciales refractarias en niños mayores de 12 años.
En los animales de experimentación a los que se les ha practicado corticografía, se han encontrado cambios en el trazado
electroencefalográfico al estimular el nervio vago; sin embargo,
en los humanos a los que se les ponen electrodos de superficie no
se detecta ningún cambio al estimular dicho nervio.
Para llevar a cabo un programa de ENV se necesita un equipo
de gente que consiste en:
– Un neurólogo con amplios conocimientos sobre epilepsia
intratable.
– Una enfermera familiarizada con la ENV y que cuente con un
adecuado programa informático.
– Un cirujano entrenado en poner implantes de esta naturaleza [37].
La eficacia del procedimiento en el control de las crisis podemos
sintetizarla de la siguiente manera:
– Un 53% logra una reducción en más del 50% de su crisis.
– Un 32% logra una reducción en más del 90% de sus crisis.
– Un 10% ve incrementado el número de crisis.
Se ha logrado detectar, aun en los casos en que no hay mejoría en
las crisis, una reducción de los problemas de poca alerta, dependencia y fallo escolar por mecanismos desconocidos.
Los efectos colaterales varían mucho, y van desde molestias
ligeras hasta la muerte. Algunos de estos efectos son: cambios en
la voz, tos, ronquera, dolor de garganta, parestesias en la garganta, dificultades en la deglución, parálisis de cuerdas vocales, disnea, fatiga, paresia facial, cefalea, fiebre, babeo, broncoaspiración, parálisis del diafragma y muerte súbita.
Hasta la fecha se han operado más de 10.000 pacientes en
los EE.UU. y en la casuística de Annegers et al, de 1.819 pacientes operados hubo 25 muertes, lo que representa una mortalidad del 1,4%.
NUEVOS Y VIEJOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
EN EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS
DE DIFÍCIL CONTROL
El objetivo de la aparición de los FAE nuevos fue beneficiar
significativamente, en mayor o menor grado, el porcentaje
de casos refractarios a la terapéutica clásica hasta ese momento utilizada.
El 20-30% de los pacientes epilépticos no logran controlar las
crisis con los anticomiciales clásicos, es decir, aquellos que existían hasta el inicio de la década de los noventa (fenobarbital,
difenilhidantoína, primidona, etosuximida, carbamacepina y valproato), por lo que la aparición de los nuevos FAE abre una esperanza para reducir ese porcentaje.
Al existir múltiples trabajos sobre los nuevos anticonvulsionantes, nos limitaremos a mencionarlos y describir sus indicaciones y algunas características importantes de cada uno
de ellos.
373
R. CUÉLLAR, ET AL
Gabapentina (1993)
Está indicada en crisis parciales y parciales secundariamente generalizadas. Se diferencia de otros FAE por la falta de interacción
con otros medicamentos y por no metabolizarse en el hígado.
Tiene gran tolerabilidad en dosis altas.
Lamotrigina (1994)
Está indicada en crisis parciales y generalizadas (ausencias, epilepsia mioclónica y SLG). Tiene una alta incidencia de reacciones
alérgicas, que varía en 1:50-1:100 niños. Tiene una buena sinergia con el valproato en el control de crisis refractarias, pero prolonga su vida media al doble o al triple. La fenitoína y la carbamacepina acortan la vida media de la lamotrigina.
Tiagabina (1997)
Está indicada en crisis parciales de difícil control, como coadyuvante junto a otros fármacos anticomiciales. Disminuye las concentraciones séricas de valproato. Los resultados con epilepsia
generalizada son muy confusos y la respuesta favorable ha variado en un 20-30%.
Oxcarbacepina (2001)
Está indicada en crisis parciales de difícil control, como coadyuvante junto a otros FAE, y puede aumentar las concentraciones
séricas de DFH.
Está indicado en crisis parciales y generalizadas, y es muy efectivo en crisis atónicas y SLG. En 1994 se comunican casos de
anemia aplásica y hepatitis, por lo que se limita su uso para los
casos que no tienen respuesta con otros FAE. Debe hacerse un
control mensual de laboratorio durante el primer año de su uso.
Las concentraciones séricas de DFH y valproato aumentan, mientras que las de carbamacepina disminuyen.
Vigabatrina (1990)
Está indicada en crisis parciales de difícil control y su eficacia
se compara a la de la lamotrigina. Se ha demostrado su efectividad en espasmos infantiles, sobre todo sintomáticos, producidos por esclerosis tuberosa, y se ha logrado una desaparición de los espasmos hasta en un 50%; por otro lado, puede
aumentar las crisis de ausencia y las mioclónicas. Su uso se ha
limitado desde el comunicado de casos con disminución concéntrica del campo visual bilateral, que afecta hasta un 30% de
los pacientes.
Topiramato (1996)
Levetiracetam –Keppra– (2002)
Por sus múltiples mecanismos de acción, se ha utilizado mucho
en crisis parciales y generalizadas, como coadyuvante en diferentes tipos de crisis refractarias. Se ha logrado una mejoría de hasta
un 84% en el SLG, y una supresión total de las crisis en un 13%.
La DFH y la carbamacepina disminuyen la concentración sérica
de topiramato en un 40%.
Hay muy pocos trabajos sobre su uso en niños, pero su indicación son las crisis parciales. En los últimos años también se
han vuelto a usar algunos FAE que hacía mucho tiempo que
dejaron de usarse por sus efectos colaterales, como, por ejemplo, la metosuximida (Sigler et al [38]) y los bromuros (Takayana et al [39]).
Felbamato (1993)
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TRATAMIENTO DE LOS NIÑOS
CON EPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROL
Resumen. Se revisa la forma en que se manejan en la actualidad las
crisis epilépticas de difícil control en pediatría, y se hace hincapié en
las medidas alternativas de tratamiento, como son la cirugía de la
epilepsia, la dieta cetogénica, el uso de hormonas, esteroides y gammaglobulina, y la estimulación del nervio vago, con sus indicaciones,
su eficacia en los diferentes tipos de epilepsia y sus contraindicaciones.
Se mencionan las indicaciones de los nuevos fármacos antiepilépticos
que han aparecido a partir de los años noventa y la reaparición de otros
que ya estaban en desuso. [REV NEUROL 2003; 37: 371-5]
Palabras clave. Crisis epilépticas. Epilepsia. Fármacos antiepilépticos. Pediatría. Tratamiento de la epilepsia.
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TRATAMENTO DAS CRIANÇAS
COM EPILEPSIA DE CONTROLO DIFÍCIL
Resumo. Revê-se a forma como se abordam actualmente as crises
epilépticas de controlo difícil na pediatria, e insiste-se nas medidas
alternativas de tratamento, tais como a cirurgia da epilepsia, a dieta
cetogénica, o uso de hormonas, esteróides, gamaglobulinas, e a estimulação do nervo vago; as suas indicações, a eficácia nos diferentes tipos de epilepsia e suas contra-indicações. Mencionam-se as
indicações dos novos fármacos antiepilépticos que apareceram a
partir dos anos noventa e o reaparecimento de outros que já estavam
em desuso. [REV NEUROL 2003; 37: 371-5]
Palavras chave. Crises epilépticas. Epilepsia. Fármacos antiepilépticos. Pediatria. Tratamento da epilepsia.
375