sumario European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44 European Journal of Cancer Aplicación local de factor estimulador de colonias de granulocitosmacrófagos (GM-CSF) para el tratamiento de mucositis oral G.M. Sprinzla, O. Galvana, A. de Vriesb, H. Ulmerc, A.R. Gunkel, P. Lukasb, W.F. Thumfarta Departamento de Otorrinolaringología, Cabeza y Cuello, Universidad de Innsbruck, Austria b Departamento de Radioterapia, Universidad de Innsbruck, Austria c Departamento de Bioestadística, Universidad de Innsbruck, Austria a Aceptado: 27 abril 2001 Resumen La combinación de radioterapia y quimioterapia administrados en pacientes sometidos a tratamiento para neoplasia avanzada de cabeza y cuello, lleva a un aumento significativo de efectos secundarios tóxicos. Mucositis oral sigue siendo uno de los factores más angustiosos que conlleva dolor, afectación de la nutrición oral, infección sistémica y local y, a menudo, suspensión del tratamiento oncológico. La administración local y sistémica de factores de crecimiento recombinantes ha puesto de manifiesto un beneficio potencial en el tratamiento de mucositis oral. En este artículo se presentan datos clínicos relacionados con el uso tópico de factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), en la prevención y tratamiento de mucositis, en pacientes sometidos a radio-quimioterapia para el cáncer avanzado de cabeza y cuello. En un hospital universitario, se realizó un estudio en un único centro, abierto agrupado en paralelo, randomizado, prospectivo. Se incluyeron 35 pacientes con carcinoma de cabeza y cuello, estadios III y IV. El análisis estadístico sobre grado de mucositis oral, percepción del dolor, incidencia de infecciones secundarias y cambio en parámetros hematológicos, no reveló ninguna superioridad de GM-CSF, en comparación con lavados de boca convencionales, entre los dos grupos de pacientes. Como un resultado, y frente al tremendo coste del uso regular de una citoquina recombinante, terminamos el ensayo clínico después de 35 pacientes. La administración tópica de GM-CSF para tratar mucositis oral resultante de radio-quimioterapia, en pacientes que padecen un cáncer de cabeza y cuello, no es recomendable. © 2001 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados. Palabras clave: Radio-quimioterapia; Cáncer de cabeza y cuello; Mucositis; GM-CSF; Lavados de boca. Introducción El uso de protocolos de tratamiento oncológico intensivo, conlleva un aumento significativo en la incidencia de efectos secundarios relacionados con el tratamiento, particularmente, en casos de mucositis oral [1, 2]. La inflamación de la mucosa oral puede ser una condición muy dolorosa que requiera de medicaciones analgésicas adecuadas. Como consecuencia de la alteración de la barrera mucosa, se pueden desarrollar infecciones locales o sistémicas. La intensificación de mucositis oral interfiere con la capacidad de los pacientes para mantener la nutrición oral [3]. Las complicaciones surgidas de mucositis severa, requieren con frecuencia, una suspensión transitoria o completa de radio-quimioterapia, impidiéndose así, la aplicación o terminación de la dosis de tratamiento planificada [4]. Con respecto a datos de que la prolongación del tiempo total de tratamiento influye negativamente en la radio-curabilidad del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, son necesarias estrategias de tratamiento de soporte adecuadas y eficaces para el manejo de mucositis oral [5, 6]. Sin embargo, actualmente, no existe ninguna regla de oro disponible para la prevención y tratamiento de mucositis oral. En la práctica clínica, se utilizan distintas estrategias terapéuticas [4, 7, 8]. En 1999, Hejna, Brodowicz y Zielinski revisaron en el European Journal of Cancer [9] los datos preliminares de los efectos positivos de la aplicación tópica de factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GMCSF) sobre el desarrollo de mucositis oral, en pacientes tratados con quimioterapia. Los autores concluyeron que la aplicación local de GM-CSF puede reducir con éxito la severidad y duración de mucositis oral inducida por quimio-radioterapia. Con respecto al beneficio potencial del uso tópico de GM-CSF bajo estrategias de tratamiento intensificado, que combinan quimioterapia e irradiación Sprinzl GM, Galvan O, De Vries A, Ulmer H, Gunkel AR, Lukas P, Thumfart WF. Local application of granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for the treatment of oral mucositis. European Journal of Cancer 2001; 37: 2003-2009 (usen esta cita al referirse al artículo). G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44 para el carcinoma avanzado de la región de cabeza y cuello, actualmente no se dispone de datos estadísticamente demostrados. Que nosotros sepamos, presentamos el primer ensayo clínico sobre aplicación tópica de GM-CSF en mucosa oral, en pacientes tratados con radio-quimioterapia para carcinoma avanzado de cabeza y cuello. Pacientes y métodos Entre enero de 1997 y octubre de 1998, llevamos a cabo un ensayo clínico fase II, agrupado en paralelo, randomizado, prospectivo, para evaluar el beneficio potencial de la práctica de un lavado de boca al día, que contenía una solución de GM-CSF (Leucomax®), en comparación con una lavado de boca convencional (Hidrocortisona, Pantocain). El estudio fue aprobado por la comisión ética local; los pacientes fueron incluidos después de un consentimiento informado por escrito. Antes de randomización, los pacientes eran estratificados en dos brazos de tratamiento según si recibían radio-quimioterapia o radioterapia postoperatoria sola (Tabla 1; Fig. 1). El estudio siguió un protocolo no ciego. Participaron 35 pacientes consecutivos y no tratados previamente, con carcinoma avanzado (estadio III, IV) de cavidad oral, oro- e hipofaringe (Tabla 2). El plan de tratamiento consistía en dos ciclos de radioterapia fraccionada convencionalmente, hasta 30 Gray cada uno. Se administraron dosis diarias de irradiación de 2 Gray, durante 5 días a la semana. Los pacientes recibieron quimioterapia durante la primera semana de cada ciclo (bolus inicial de Mitomicina C, dosis: 10 mg/m2; infusión continua de 1000 mg/m2/día de 5-fluorouracilo). Todos los pacientes recibieron una dosis total de 60 Gray, utilizando un esquema convencional de irradiación fraccionada, de 2 Gray diarios. A todos los pacientes se les realizó una exploración oral antes del ingreso al hospital para el tratamiento oncológico. Se evaluaron radiografías intra-orales así como panorámicas, practicadas en los últimos 6 meses. Antes del tratamiento, se eliminaron focos potenciales de infección oral. Durante el tratamiento, se dio instrucciones a los pacientes de mantener una higiene oral estricta, utilizando un cepillo de dientes blando y una pasta de dientes con flúor, y de evitar ciertos productos tales como tabaco, bebidas alcohólicas, comida muy caliente o muy fría, así como comidas Tabla 1 Características de los pacientes Características Grupo GM-CSF n Grupo control n Número de pacientes Edad (años) mediana (intervalo) Sexo Hombres Mujeres Consumo de alcohol Fumadores 17 60 (49-82) 18 57 (42-75) 15 2 14 13 12 6 14 18 39 Pacientes incluídos o acumulados (n=59) Pacientes randomizados (n=45) No randomizado (n=14) Razones (falta de criterios de inclusión, contraindicación de quimioterapia, no conformidad) Recibieron intervención estándar que se había asignado (n=21) No recibieron intervención estándar que se había asignado (n=1) Recibieron intervención a examen que se había asignado (n=23) No recibieron intervención a examen que se había asignado (n=0) Seguimiento (n=21) Seguimiento (n=23) Abandono (n=3) Suspensión del tratamiento (n=3) Abandono (n=6) Suspensión del tratamiento (n=6) Ensayo completado (n=18) Ensayo completado (n=17) Fig.1. Organigrama del avance de pacientes en el ensayo (adaptado de Ref. [30]). muy picantes. Todos los pacientes participaron en el programa de cuidado oral y se fomentó que no llevaran sus dentaduras durante radio-quimioterapia. El programa de cuidado oral consistía para todos lo pacientes, en enjuagados diarios, al menos, tres veces al día, utilizando una solución que contenía cional kreussler y dexpantenol. Uno de dos revisores observó a los pacientes en situación basal y dos veces a la semana, durante el primer ciclo de radio-quimioterapia, mediante linterna y depresor lingual. Se clasificó la mucositis de acuerdo con criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [10]. Además, los pacientes puntuaron su percepción de dolor, utilizando una escala análoga visual. Se tomaban muestras sanguíneas semanalmente. Para determinar la incidencia de infecciones secundarias, definimos categorías de infección (infecTabla 2 Localización del tumor/clasificación TNM Grupo GM-CSF Grupo control TNM T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2 N3 M1 0 4 3 10 7 3 6 1 0 0 5 3 10 7 3 6 2 0 Localización Cavidad oral Orofaringe Hipofaringe Laringe 4 10 3 0 3 10 5 1 GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos. G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44 ción del tracto respiratorio, infección de la herida, infección del tracto urinario, sepsis o síndrome séptico, infección vascular relacionada con el catéter e infección intraabdominal), tal como se describe en otros estudios [11]. Los pacientes de ambos grupos de estudio, recibieron tratamiento de lavado de boca en el momento de la aparición del eritema (mucositis grado 1 de acuerdo con criterios de la OMS) y hasta la resolución de la mucositis. En esta etapa del tratamiento, se prescribieron antibióticos orales adicionales y enjuagues con nistatina, a todos los pacientes. Se documentó el uso de agentes analgésicos, antibióticos, así como medicaciones antifúngicas. Los pacientes del grupo del estudio experimental recibieron una solución de 250 ml de 400 µg de GM-CSF Escherichia coli recombinante (Molgramostim), una vez al día, tan pronto como se diagnosticó el eritema. Se dio instrucciones a los pacientes de enjuagar y tragar durante un período de 1 h. De forma alternativa, el grupo control fue tratado con una solución de 250 ml del lavado de boca convencional que contiene pantocaína, hidrocortisona, cional kreussler y dexpantenol. Para comparar grado de mucositis oral, percepción del dolor, incidencia de infecciones secundarias y cambio en parámetros hematológicos entre pacientes tratados con GM-CSF y el grupo control, se utilizaron el test de MannWhitney y el de Chi-cuadrado o Exacto de Fisher. Valores P inferiores a 0,05, fueron valorados como significación estadística. Debido al diseño fase II del estudio, no se realizaron correcciones para comparación múltiple. Los datos se resumen utilizando frecuencias absolutas y relativas, así como medianas e intervalos. La percepción del dolor se ilustra mediante diagramas de cajas y barras. entre los dos grupos de pacientes (test de Mann-Whitney, semana 1: P=0,376; semana 2: P=0,451; semana 3: P=0,488). En la Fig. 2 se expone el curso clínico de mucositis en ambos grupos de pacientes. El análisis estadístico no reveló diferencias en la percepción del dolor oral, entre los dos grupos de pacientes, tal como se muestra en la Fig. 3 (test de Mann-Whitney, semana 1: P=0,613; semana 2: P=0,386; semana 3: P=0,483). Se observaron infecciones secundarias en ambos grupos de pacientes (Tabla 3). El análisis estadístico utilizando el chi-cuadrado de Pearson, reveló una diferencia no significativa (P=0,774). Respecto a los efectos secundarios tóxicos asociados con la aplicación de GM-CSF(rh) recombinante humano, sólo se dispone de datos sobre la aplicación sistémica. Estos incluyen la aparición de neutropenia aguda autolimitada, (a) Desarrollo de mucositis en el grupo GM-CSF Número de pacientes 40 Semana 0 Resultados Semana 1 Semana 2 Tiempo Semana 3 Número de pacientes (b) Desarrollo de mucositis en el grupo control El análisis estadístico (test de Mann-Whitney; test de Chi-cuadrado; Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS) versión software 8.0) en relación al grado de mucositis oral, percepción del dolor, incidencia de infecciones secundarias y cambio en parámetros hematológicos, no reveló ninguna superioridad de GM-CSF, en comparación con lavados de boca convencionales, entre los dos grupos de pacientes. Por lo tanto, a la vista de los costes extraordinarios que supone la citoquina recombinante, finalizamos el ensayo clínico después de 35 pacientes. Mediante la prueba exacta de Fisher, las disparidades respecto a la distribución de hombres-mujeres, mostró valores insignificantes (P=0,228). Todos los pacientes consumían de moderadas a grandes cantidades de alcohol; en comparación entre los dos grupos, no mostró una diferencia estadística significativa (P=1,00; test exacto de Fisher). Había cuatro fumadores más en el grupo control que en el brazo experimental, el análisis estadístico utilizando el test de Chi-cuadrado reveló un valor P de 0,045 indicando así significación estadística. En relación a la clasificación de mucositis oral, no se pudo hallar ninguna diferencia de significación estadística Semana 0 Semana 1 Semana 2 Tiempo Semana 3 No signos de mucositis Eritema Eritema ulceraciones, comida sólida posible Ulceración, sólo alimentación líquida posible Fig. 2. Mucositis oral. GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos. Escala visual analógica de dolor G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44 Grupo control Semana 0 Grupo GM-CSF Semana 1 Semana 2 Semana 3 Fig. 3. Dolor oral. GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos. disnea transitoria, fiebre, mialgia y síndrome de fragilidad capilar. No se observó ningún efecto secundario tóxico debido a la aplicación local de rhGM-CSF. Discusión Mucositis El uso de radio-quimioterapia en cáncer avanzado de cabeza y cuello, conlleva una carga inevitable de toxicidad Tabla 3 Mucositis e infección Semana 0 Semana 1 Semana 2 Semana 3 Mucositis Grupo GM-CSF No signos de mucositis Dolor, eritema Eritema, úlceras, puede comer sólidos Úlceras, requiere dieta sólo líquida Alimentación oral no posible 17 0 0 0 0 12 5 0 0 0 3 5 6 3 0 0 4 9 4 0 Grupo control No signos de mucositis Dolor, eritema Eritema, úlceras, puede comer sólidos Úlceras, requiere dieta sólo líquida Alimentación oral no posible 18 0 0 0 0 15 3 0 0 0 5 6 4 3 0 0 4 7 7 0 Infección secundaria Grupo GM-CSF Grupo control 0 0 1 0 2 1 0 2 41 para el paciente [1, 4]. En un meta-análisis de 1996, los conceptos actuales de radio-quimioterapia combinada fueron evaluados en cuanto a sus efectos secundarios tóxicos [2]. Se observó un aumento significativo de náuseas, reacciones cutáneas, interrupciones no planificadas del tratamiento anticanceroso, casos de fallecimiento relacionados con el tratamiento, disfunción de la médula ósea y aparición de mucositis oral. Especialmente en pacientes que padecen cáncer avanzado de cabeza y cuello, el desarrollo de mucositis oral puede agravar la disfagia relacionada con el tumor y el dolor oral, empeorando así el deterioro nutricional [3]. Mucositis oral puede ser un factor limitante cuando se aplican estrategias de tratamiento intensivo. La aparición de mucositis puede requerir la interrupción del tratamiento oncológico, reduciendo así la dosis de tratamiento planificada durante radio-quimioterapia [4]. Interrupciones no planificadas del tratamiento que conducen a un tiempo de tratamiento prolongado, están asociadas con una pérdida de control local del tumor [4]. La razón de esto, puede ser la proliferación de células tumorales clonogénicas, entre las fracciones de radiación administradas [5, 6]. Pajak y colegas [5] registraron aproximadamente 426 pacientes con cáncer de cabeza y cuello inoperable, de dos estudios del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). El porcentaje de control local, cuando el tiempo prolongado de tratamiento era de más de 14 días, fue del 14%, en contraposición con el 27%, cuando el tiempo prolongado de tratamiento era inferior a 14 días. Respecto a la patogénesis de mucositis oral, múltiples factores parecen influir en la ruptura mucosa y el desarrollo de la condición clínica calificada de mucositis [4, 12]. En condiciones fisiológicas, las células del epitelio oral experimentan una rápida renovación que dura de siete a 14 días. Agentes citostáticos y radiación, interfieren con las capacidades de renovación de la mucosa oral. La estomato-toxicidad directa de radio-quimioterapia, conlleva un daño celular, específicamente de las células de división rápida de la capa basal del epitelio oral, conduciendo así a una exposición y lesión del estroma subyacente. Atrofia del epitelio, destrucción del colágeno, degeneración glandular y, finalmente, desarrollo de ulceración. La liberación de citoquinas, tales como interleuquina-1 (IL-1), y factor de necrosis tumoral-α (FNT-α), lleva a una ampliación del proceso destructivo [12]. Por lo general, los efectos directos sobre la mucosa oral, se desarrollan en los 5 a 7 días después de empezar radiación o quimioterapia [4]. En el paciente que no está padeciendo mielosupresión, las lesiones se curan en 2 ó 3 semanas. La estomato-toxicidad indirecta, inducida por el efecto sistémico de quimioterapia, provoca una agravación de la mucositis oral. La interrupción de la continuidad del epitelio oral, resulta en un riesgo aumentado de infección secundaria local o, incluso, sistémica [4, 13]. Morfológicamente, mucositis empieza con el desarrollo de eritema. Al proseguir el tratamiento, aparecen lesiones 42 G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44 descamativas, y se presentan como manchas elevadas, blancas, solitarias y, finalmente, confluentes. Estas ulceraciones seudo-membranosas, muy dolorosas, están asociadas con disfagia y odinofagia y, por lo tanto, interfieren con la capacidad del paciente para mantener una nutrición oral. Deficiencias en el estatus nutricional, pueden interferir, potencialmente, con la regeneración y renovación celular globales, disminuyendo de este modo, la capacidad de regeneración de la mucosa oral. La exposición del tejido conectivo subyacente agrava el dolor oral. Infecciones orales debidas a agentes bacterianos, virales o fúngicos, exacerban la mucositis [4]. GM-CSF GM-CSF, es una glicoproteína producida por una variedad de células humanas, algunas de las cuales incluyen células del medio hematopoyético, tales como fibroblastos y células endoteliales, y células del sistema inmunitario (macrófagos, células-T estimuladas) [14]. El factor recombinante induce estimulación del crecimiento de granulocitos, macrófagos y formaciones de células eosinofílicas [14]. En 1989, Bussolino y colegas [15], establecieron la influencia de GM-CSF sobre la migración y proliferación de células endoteliales. Los autores concluyeron que esta molécula parece actuar como mediador fuera del sistema hematopoyético [14, 15]. Entre células no-hematopoyéticas, el receptor para GM-CSF se halló sobre células endoteliales y líneas de células tumorales tales como células de melanoma y cáncer de pulmón. La función de receptores no-hematopoyéticos aun no está clara [16]. La observación clínica conduce a una discusión sobre un posible efecto beneficioso de GM-CSF aplicado localmente, sobre la mucosa de orofaringe [14]. Sin embargo, hasta ahora, el mecanismo de acción esperado de GM-CSF aplicado tópicamente sigue sin conocerse. Administración sistémica Chi y colegas [17], realizaron un estudio randomizado, cruzado, para evaluar prospectivamente los efectos de GMCSF aplicado subcutáneamente (s.c.), en la reducción de mucositis oral inducida por quimioterapia. Los resultados expusieron una disminución significativa en relación a incidencia, duración media y severidad de mucositis oral siguiendo a la aplicación de quimioterapia. En otro estudio, 29 pacientes fueron tratados con inyecciones s.c. de GMCSF, durante quimioterapia para cáncer de cabeza y cuello [18]. Los autores hallaron que la aplicación de GM-CSF era eficaz en la prevención de mucositis oral. Kannan y colegas [19], que administraron GM-CSF a 10 pacientes sometidos a radioterapia para carcinoma de cabeza y cuello, también informaron de resultados similares respecto a la inyección s.c. de GM-CSF. Makkonen y colegas [20] llevaron a cabo un ensayo clínico randomizado para evaluar la eficacia potencial de la administración s.c. de GM-CSF. Se trató a dos grupos de 20 pacientes con cáncer de cabeza y cuello con sucralfato sólo o combinado con GM-CSF, para aliviar la mucositis oral. Los autores no hallaron ninguna evidencia que indicara que GM-CSF s.c. reduce la severidad de mucositis inducida por radiación. Respecto a la administración intravenosa (i.v.) de GMCSF, se ha informado de efectos positivos. Gordon y colegas [21] observaron que GM-CSF abreviaba significativamente la duración de mucositis oral, en niños sometidos a quimioterapia para trasplante hematopoyético de células madre. Sin embargo, los autores concluyeron que GM-CSF no parece influir en la severidad de mucositis. Sólo se dispone de pocos datos en la literatura actual acerca del uso de GM-CSF contra mucositis oral, en pacientes tratados con radio-quimioterapia para cáncer de cabeza y cuello. En un pequeño estudio piloto realizado por Ausili-Cefaro y colegas [22], la aplicación s.c. de GMCSF produjo un alivio de mucositis oral. Administración tópica Para el uso tópico de GM-CSF en mucositis oral, actualmente sólo se dispone de casos comunicados y estudios piloto. Se ha sugerido que un lavado de boca de GM-CSF podría ser útil tanto para mejorar como para prevenir mucositis oral inducida por el tratamiento oncológico. Ovilla y colegas [23] compararon dos grupos de 10 pacientes sometidos a trasplante de médula ósea, que experimentaban pautas de condicionamiento pre-trasplante. Un grupo se trató con un lavado de boca diario de GM-CSF. Los autores especularon que GM-CSF re-establecía el ciclo celular del epitelio oral, promoviendo así la curación de mucositis oral. De la Torre y colegas [24], hallaron una fuerte tolerancia al tratamiento, en 2 pacientes que padecían SIDA y recibían radioterapia para sarcoma de Kaposi en la región de cabeza y cuello, cuando utilizaron un lavado de GM-CSF simultáneamente. En otro estudio, se registraron efectos positivos de la administración tópica de GMCSF, en 17 pacientes irradiados para cáncer de cabeza y cuello [25]. Ibrahim y colegas [26], publicaron datos similares respecto a la utilidad de un lavado con GM-CSF, en pacientes con cáncer, sometidos a quimioterapia. Rovirosa y colegas [27], dirigieron un ensayo para evaluar la eficacia de un lavado de boca con GM-CSF, en la curación de úlceras orales, control del dolor y pérdida de peso. Doce pacientes recibieron radioterapia curativa, fraccionada de forma convencional, para cáncer de cabeza y cuello, hasta 72 Gray. Los pacientes hicieron gargarismos con una solución de 300 µg de GM-CSF en 250 cc de agua, una vez al día, tan pronto como se había diagnosticado la ulceración oral. Los resultados se compararon con un grupo control histórico. En el grupo GM-CSF, las ulceraciones orales se curaron en el 75% de pacientes, durante el tratamiento. Se pudo mostrar una mejora notable en el control del dolor y una reducción de la pérdida de peso. Cartee y colegas [28] realizaron un estudio randomizado, a doble ciego, dosis- G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44 43 Tabla 4 Uso de GM-CSF para prevención y tratamiento de mucositis oral inducida por quimioterapia (Q) y/o radioterapia (R) Enfermedad Tratamiento Nº pacientes Aplicación Resultados Protocolo estudio Autor Año Cabeza y cuello R/Q 11 Sistémica + Severidad Retrospectivo, abierto agrupado consecutivo Ausili-Cefaro [22] 1995 Cabeza y cuello Q 20 Sistémica +Severidad y duración Prospectivo, randomizado abierto agrupado paralelo Chi [17] 1995 Cabeza y cuello R/Q 29 Sistémica +Prevención Retrospectivo, grupo control, no randomizado Rosso [18] 1997 Cabeza y cuello R 10 Sistémica +Protección mucosa Prospectivo, no grupo control Kannan [19] 1997 Cabeza y cuello R 24 Tópica +Curación úlceras y pérdida peso Retrospectivo, abierto agrupado consecutivo Rovirosa [27] 1998 Cabeza y cuello R 17 Tópica +Severidad, + curación Prospectivo, no grupo control Nicolatou [25] 1998 Cabeza y cuello R/Q 35 Tópica No efecto Prospectivo, randomizado abierto agrupado paralelo Sprinzl [29] 1999 Cabeza y cuello R 40 Sistémica No efecto Prospectivo, randomizado abierto agrupado paralelo Makkonen [20] 2000 Varias neoplasias R/Q 26 Sistémica +Duración; no efecto severidad Retrospectivo, abierto agrupado consecutivo Gordon [21] 1994 Varias neoplasias TMO 10 Tópica +Curación Prospectivo, no randomizado agrupado paralelo Ovilla [23] 1994 Cáncer de mama Q 45 Tópica No efecto Prospectivo, randomizado doble ciego Cartee [28] 1995 SIDA R 2 Tópica +Toxicidad mucosa Caso informado De la Torre [24] 1997 Varias neoplasias Q 30 Tópica +Severidad y duración Prospectivo, no grupo control Ibrahim [26] 1997 TMO, trasplante médula ósea; GM-CSF, factor estimulados de colonias granulocitos-macrófagos. oscilando, y no hallaron ningún efecto de GM-CSF aplicado localmente, en pacientes con cáncer de mama que recibían dosis altas de quimioterapia. En la Tabla 4, se resumen los protocolos y resultados de los ensayos clínicos mencionados. sacar conclusiones finales sobre la utilidad de pautas de tratamiento que contienen citoquinas recombinantes, más estudios respecto a la investigación del uso sistémico de GM-CSF, requieren ser prospectivos, randomizados y a doble ciego. Conclusión Agradecimientos Hábitos de conducta, tales como fumar cigarrillos, beber alcohol, mala dentición e higiene oral pobre, deben tenerse en cuenta para optimizar el resultado terapéutico del tratamiento de mucositis. Actualmente, es incierto qué tratamiento debe ser considerado como el de elección. Como resultado de nuestra investigación, el uso tópico de GM-CSF para el tratamiento de mucositis oral inducida por radio-quimioterapia, en pacientes que padecen un cáncer de cabeza y cuello, no se puede recomendar. Por lo tanto, algunos estudios han demostrado que la aplicación sistémica de GM-CSF, puede reducir potencialmente, la severidad y duración de mucositis oral. Sin embargo, para El factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, Leukomax®), fue proporcionado por Aesca (Shering Plough), Austria. Referencias 1. Vokes EE, Haraf DJ, Kies MS. The use of concurrent chemotherapy and radiotherapy for locoregionally advanced head and neck cancer. Semin Oncol 2000, 27, 34-38. 2. El Sayed S, Nelson N. Adjuvant and adjunctive chemotherapy in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck region. A meta-analysis of prospective and randomized trials. J Clin Oncol 1996, 14, 838-847. sumario 44 G. M. Sprinzl, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 38-44 3. Kokal WA. The impact of antitumor therapy on nutrition. Cancer 1985, 55, 273-278. 4. Berger AM, Kilroy TJ. Adverse effects of treatment. Section 2: oral complications. 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