NEFROPATIA DIABETICA. Academia de Ciencies Mediques- Granollers 19 de maig del 2011 El reto de salud mas grande para el nuevo SIGLO Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 20002030 (millones de afectados) NA 19.7 33.9 72% UE 17.8 25.1 41% LA 13.3 33.0 248% Africa 7.1 18.6 261% China 20.8 42.3 204% MO 20.1 52.8 263% India 31.7 79.4 251% A+NZ 1.2 2.0 65% Wild, S et al.: Diabetes Care 2004 Nefropatía diabética. • 35 % causa de IRCT en EE.UU. • 30 % causa de IRCT en Europa. • *20 – 30 % DMT-1 *70 – 80 % DMT-2 Epidemiología En Cataluña: • Representa el 30 % de pac. con IRCT. • Costo directo por paciente : – aprox. 30.000 euros/año – costo indirecto se estima en cifra similar. Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas • Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular – Albuminuria y fibrosis intersticial • Expansión mesangial • Hialinización arteriolar – Hiperfiltración • Reducción del calibre de las arteriolas medias – Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo • Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular – Fallo Renal Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas Lesiones Nodulares (Kimmelstiel-Wilson) Histología Normal Bowman;s Capsule Capilaries Visceral Epithelial Cells Tubules Mesangial Cells Tubules Mácula densa Mácula densa Light Microscopy Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas Engrosamiento de la membrana basal glomerular Normal Nefropatía Diabética Microscopía electrónica Hiperglucemia • La nefropatía diabética mejora cuando riñones de donadores diabéticos son trasplantados a receptores no diabéticos • La nefropatía diabética se desarrolla en riñones trasplantados de receptores con diabetes • El trasplante pancreático revierte las lesiones renales en diabetes Fisiopatología del daño por hiperglucemia • Glucosilación no enzimática – Depende de la duración y del grado de exposición a concentraciones elevadas de glucosa – La glucosa se une no enzimáticamente a los grupos amino de cadenas peptídicas formando las bases de Schiff’s – Estas bases se transforman en productos Amadori (HbA1c) – En proteinas de larga vida, estos productos Amadori forman los productos finales de glucosilación avanzada o AGEs Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación Avanzada • AGEs aumentan la rigidez de las proteinas • Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1 • Aumentan la formación de radicales libres • Disminuyen las cargas negativas de la MBG – Se unen al heparan sulfato Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética Pérdida del balance entre vasodilatadores Y vasoconstrictores Dilatacion Arteriolar pre glomerular Pgc Constricción Arteriolar Post Glomerular El resultado de estos cambios hemodinámicos es el incremento de las presiones y de los flujos en el glomérulo o HIPERFILTRACION Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular • Mecánicas – Incremento del depósito de proteinas en la membrana basal glomerular y en el mesangio – Daño endotelial al incremental el estres por rozamiento (shear stress) y la tensión de la pared vascular Reguladores potenciales de la Hiperfiltración Sistema renina angiotensina aldosterona Actividad Local del SRRA Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar postglomerular Oxido Nítrico Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular La vasculatura es mas sensible al NO en DM La inhibición del NO elimina la hiperfiltración Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en DM Factor transformante β (TGF β) Incrementa la producción de matriz Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2 Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) Aumenta la angiogénesis y la neovascularización Juega un papel en la retinopatía Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2 H i s t o r i a Natural Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND 1 2 3 Hiperfiltración Glomerular nefromegalia Lesión glomerular temprana Nefropatía incipiente 4 Nefropatía establecida 5 IRCT Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby H i s t o r i a Natural – TFG > 25 – 40% vs. controles – Hipertrofia glomerular 1 Hiperfiltración Glomerular nefromegalia • Hiperfiltración: Dilatación A. aferente por óxido nítrico y prostaglandinas del IGF-1, • Hipertrofia: TGF- ß Æ estimula la síntesis de proteínas • El tamaño renal puede ser 14% mayor al de los controles Reversible con la normoglucemia Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby H i s t o r i a Natural 1 2 Lesión glomerular temprana • Engrosamiento leve y progresivo de la MBG • Glucosilación de sus componentes • Microalbuminuria durante el ejercicio – Única evidencia clínica de afectacion renal Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby H i s t o r i a Natural 1 2 Fase microalbuminuria 3 Nefropatía incipiente DM 10 – 15 años de evolución – Elevación incipiente de T/A • Ausencia de disminucion nocturna de T/A • ÈTFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año sin albuminuria) Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby H i s t o r i a Natural 1 Fase de macroalbuminuria 2 3 4 Nefropatía establecida DM 15 – 20 años de evolución •Incremento progresivo Æ Sx. nefrótico – HTA manifiesta – TFG en descenso (hasta 1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año) •Correlación con control T/A – Microhematuria no dismórfica (66%) Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby H i s t o r i a Natural 1 2 3 4 5 IRCT Fase IRCT DM1 20 – 30 años de evolución – Microalbuminuria de 7 años de evolución – Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de evolución Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby Nefropatía Diabética Incipiente Micro alb uminuria Albuminuria 30-300 mg/24 hs Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m) “Fuerte predictor de desarrollo de ND avanzada” Mucho más que un predictor “ Marcador de disfunción endotelial” Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Nefropatía Diabética Franca • Albuminuria persistente > 300 mg/24h ó > 200 µg/min • Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m) Curso lento pero progresivo Modificable en etapas tempranas Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036 Detección Temprana Microalbuminuria Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con Albuminuria en Diabéticos Tipo 2 Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100 La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES Estudio HOPE Población: 9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo Seguimiento: 4.5 años R.R. (95 % C.I.) Insuficiencia renal Microalbuminuria Insuficiencia renal y microalbuminuria Enfermedad Coronaria Riesgo incrementado 0.5 1 1.25 1.5 2.0 2.5 El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al de enfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada Jusuf et al., Am Int Med, 2001 Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular Estudio HOPE 25% 25 20 p<.001 20 18.6% p<.001 15 13.9% 15 10 Microalbuminuria Normoalbuminuria 9.3% Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2 10 10.02 8 6.52 Mortalidad 6 CV (RM) 4 3.20 2.32 2 0 M. Alb Tabaq. TA diast Colesterol Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32. Obesidad Estilo de Vida Sedentarismo Riesgo de diabetes según IMC Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002 Prevención de diabetes y modificación del estilo de vida Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes Probabilidad acumulada de Permanecer libre de diabetes 1.0 0.9 0.8 n=265 0.7 0.6 n=257 0.5 0.4 0 Grupo con modificación en el estilo de vida Grupo control 1 2 3 4 5 6 Años RR intervención vs control 0.4 (p=0.001) Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343 Tabaquismo No fumadores Fumadores -0.0 5 * -0.2 4 -0.4 3 -0.6 2 -0.8 1 * -1.0 Incremento en Prot U/CrU Caida de la TFG calculada mL/min/mes Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética 0 * p=0.0001 fumadores vs no fumadores Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343 Control Glucémico Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993. Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1 Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con el control glucémico Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001 Las estrategias prevalentes para reestablecer euglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no son suficientemente poderosas como para prevenir las complicaciones crónicas, en particular la nefropatía • En condiciones clínicas habituales, la obtención de EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil de lograr. • Es por esto que otras variables modificables deben ser tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de nefropatía diabética. Restricción Protéica de la Dieta Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal, incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renal mediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéica induce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofia glomerulares En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en la progresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas. Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética • El punto continua siendo controvertido ya que los efectos de la restricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muy importante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muy bajas en proteínas • Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de las proteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta a un nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día (Dieta mediterranea) Hipertensión Arterial Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2 Normoalbuminuria (UAE ≤ 30 mg/día) Macroalbuminuria (≥ 300 mg/día) Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día) Todos los pacientes 100 90 93 80 71 Prevalencia de Hipertensión 50 (%) 0 n=323 Hipertensión definida como ≥140/90 mm Hg. n=151 n=75 n=549 Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251. Menor Deterioro de la Función Renal con Presión Arterial Media mas Baja Presión arterial media (mm Hg) 98 0 100 102 104 106 108 110 Caida en la TFG (ml/min/año) r = 0.66; p < 0.05 -2 -4 -6 -8 -10 Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42. angiotensina II proteinuria daño histológico progresión a IRCT Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1 40 Captopril Placebo Progresión a muerte diálisis o trasplante renal (%) 30 20 * 10 0 0 Collaborative Study Group * p = 0.006 vs placebo. 1 2 Seguimiento (años) 3 4 Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462. IRMA 2: Punto Final Primario Desarrollo de Proteinuria Franca RR=70% P<0.001 18 16 RR=39% P=0.08 14.9 14 Sujetos (%) 12 9.7 10 8 5.2 6 4 2 0 Control (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) Irbesartan Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. IDNT Tiempo para Duplicación de Creatinina Sérica 70 Irbesartan 60 RRR 37% P<0.001 Amlodipina 50 Sujetos (%) RRR 33% P=0.003 P=NS Control 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 Seguimiento (meses) Lewis, et al. N Engl J Med 2001 48 54 60 Prevención de la Nefropatía Diabética Cuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo • La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases tempranas (aun antes del establecimiento de microalbuminuria) • SIN EMBARGO: Existe clara oportunidad para intervención prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad. Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética • Duración de la enfermedad • Factores familiares y genéticos • Control Glucémico • Presencia de hipertensión no controlada • Dislipidemia y sobrepeso • Proteinuria • Tabaquismo Prevención y tratamiento de la nefropatía diabética • Modificación del estilo de vida – Dieta • Reducción de peso • Reducir la ingesta de alcohol • Reducción moderada de proteínas en la dieta – Suspensión del tabaquismo – Ejercicio • Control glucémico • Control de la presión arterial (uso de IECAs y ARAII) • Control de la dislipidemia Diagnóstico • Screening (anual) – DM1 • Mayores de 12 años de edad • Tiempo de evolución mayor a 5 años – DM2 Æ TODOS hasta los 70 años • Determinacion de : M/A, CrS y TFG e • Muestra de orina aislada (I A/Cr) Æ – Variación de excreción urinaria de Alb durante el día • Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un período de 3-6 meses AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007 Prevención y retraso en la progresión en Nefropatía Diabética TARGETS DE TRATAMIENTO Variable Meta Glucosa En ayuno de 90 a130 mg/dL Postprandial (2 h) < 180 mg/dL HbA1c <7% Presión Arterial < 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II) Colesterol Total < 200 mg/dL LDL Colesterol < 100 mg/dL Proteina de la dieta 0.8 gr por kg de peso por día Otros Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica moderada, reducción de peso e ingesta de sal. La vida es lo que tenemos en nuestra mente Moltes Gracies