MARCADORES DE RESERVA FOLICULAR
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MARCADORES DE RESERVA FOLICULAR Mª ÁNGELES CALDERÓN RODRÍGUEZ BÁRBARA ROMERO GUADÍX Mª DOLORES MORENO MARTÍNEZ. El retraso de la edad de la maternidad en la mujer ocurrido en los últimos años ha conllevado una demanda creciente de consejo y tratamiento reproductivo. En de‐ terminadas situaciones, tales como en pacientes oncológicas tratadas con quimiote‐ rapia o radioterapia, en aquellas que por decisiones personales o sociales desean posponer su maternidad se hace necesaria la evaluación precisa de la reserva ovárica. En las pacientes que se someten a técnicas de reproducción asistida (TRA), el éxito de las mismas se relaciona entre otros factores con la edad de la paciente. Se sabe que las esterilidades sin causa aparente aumentan conforme lo hace la edad de la mujer (>35 años)1. Una causa atribuible a esta asociación es la disminución de la reserva ovárica. No obstante, la relación entre la edad y la disminución en la capacidad re‐ productiva es altamente variable, pues aunque a partir de los 40 años el descenso folicular es un hecho, existen mujeres en las que determinados cambios en el entor‐ no gonadal determinan ciclos menstruales normales y aunque pobre, cierta capaci‐ dad reproductiva. Los marcadores de reserva ovárica pueden ayudarnos a determinar la probabilidad de gestación con TRA en estas pacientes. RESERVA FOLICULAR El término “reserva folicular” se usa para definir la cantidad y calidad de los folículos presentes en los ovarios en un momento dado2. La población de folículos ováricos en reposo establecida en el 5º mes de desarrollo fetal va a condicionar la posterior respuesta ovárica. En este momento el número de folículos primordiales es de unos 10 millones disminuyendo a 1,5 millones en el momento del nacimiento, lle‐ gando a la menarquia con unos 500000 folículos en reposo3. A partir de los 37 años ocurre un descenso sustancial de la reserva ovárica hasta unos 25.000 folículos, aun‐ que existe cierta variabilidad individual en la velocidad con que esto ocurre. Por tan‐ to la edad, junto a determinados tratamientos médicos y quirúrgicos y otras circuns‐ tancias pueden ejercer un impacto negativo sobre la reserva ovárica, aumentando el número de mujeres con problemas de fertilidad. [1] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 MARCADORES DE RESERVA FOLICULAR El marcador de reserva folicular ideal sería aquel capaz de predecir la posibili‐ dad de embarazo tras TRA en aquellas pacientes en que su esterilidad fuese atribui‐ ble solo a disminución de reserva ovárica. Los más usados para medir esta reserva incluyen determinaciones séricas ba‐ sales de sustancias tales como hormona foliculoestimulante (FSH), estradiol (E2) e inhibina B en fases folicular precoz, hormona antimulleriana (HAM) y pruebas diná‐ micas de estimulación ovárica. La estimación ecográfica del volumen ovárico (VO) y el contaje de folículos antrales (CFA) son también test usados en la práctica clínica habi‐ tual. No existe consenso sobre su utilidad para evaluar la reserva folicular ya que su capacidad para revelar la cantidad de folículos activos que quedan en los ovarios res‐ ponsables de la continuidad de los ciclos ovulatorios y por tanto del potencial repro‐ ductivo a largo plazo, es muy variable. Intentaremos realizar una revisión crítica de los mismos a la luz de los datos publicados en los últimos años. Podemos clasificarlos desde un punto de vista didáctico en: Pruebas estáticas Se basan en la determinación basal de hormonas en suero. Hormona foliculoestimulante (FSH) La determinación en suero de los niveles basales de FSH en día 2 ó 3 del ciclo se viene usando desde los años 80 como marcador de reserva ovárica y se puede rea‐ lizar de forma fácil y barata, sin embargo, su secreción pulsátil y circadiana por la hipófisis, junto a fluctuaciones séricas de isoformas de la misma pueden inducir a errores. En mujeres de edad avanzada se ha observado un lento y progresivo aumen‐ to de FSH relacionado con una disminución de la respuesta ovárica y un aumento de la tasa de aneuploidias4. Niveles persistentemente elevados de FSH se han relaciona‐ do de forma consistente con una disminución de la reserva ovárica5. En mujeres ma‐ yores de 40 años y elevaciones repetidas de la FSH en día 3 del ciclo, se ha observado una alta relación con baja respuesta ovárica a la estimulación en ciclos de FIV, con menor cantidad de ovocitos reclutados, mayor tasa de cancelación de ciclos, menos calidad embrionaria y bajas tasas de implantación y embarazo. No existe uniformidad de criterios en cuanto al punto de corte, estableciéndose entre 10‐11,1 mUI/mL6 para unos, mientras que para otros autores se situaría en cifras de FSH superiores a 15 UI/ mL.7 [2] Reproducción Estradiol sérico (E2) El estradiol es una hormona esteroidea producida por las células de la granulo‐ sa. Existe una relación directa entre la edad avanzada y niveles séricos basales eleva‐ dos. Sin embargo los niveles basales de estradiol como test predictivo de respuesta ovárica es escaso8. Se ha observado que niveles séricos muy elevados los primeros días del ciclo (> de 75 pg/ml)9 se asocian con pobre respuesta ovárica en ciclos de FIV y bajas tasas de embarazo. Por tanto aunque los niveles de estradiol no deben usarse como predictor de reserva ovárica, pueden ayudar a determinar qué casos de induc‐ ción de la ovulación van a ir mal y podrían ser cancelados, sobre todo en pacientes bajas respondedoras con niveles de FSH normales o ligeramente elevados. Por enci‐ ma de >60 pg/mL las tasas de cancelación son altas y el número de ovocitos recluta‐ dos en la punción bajo10. Otros autores establecen el punto de corte en cifras de > 80 pg/mL11. Inhibina B Es un hormona glicoproteica secretada por las células de la teca y de la granu‐ losa de los folículos preantrales y antrales y es responsable de la inhibición de la pro‐ ducción de FSH a nivel de la hipófisis. En ciclos normales, la concentración de inhibina B es inversamente proporcional a la concentración de FSH. Su concentración sérica disminuye con la edad y en el fallo ovárico precoz, pero no predice el fallo ovárico y es peor predictor de reserva folicular que otros test séricos (HAM). Se han publicado datos de mala respuesta a la estimulación, valorada por los niveles de estrógenos y de ovocitos obtenidos en la punción así como mayor tasa de cancelación y menores tasas de embarazo, en aquellas mujeres que tenían niveles de inhibina B < a 45 pg/mL12, así como correlación negativa estadísticamente significativa entre los niveles de inhibina B y los de FSH en mujeres entre 24 y 40 años y positiva entre la inhibina B y el contaje de folículos antrales en ecografía13. Hormona Antimulleriana Se trata de una glicoproteina relacionada con el crecimiento y diferenciación celular, producida en las células de la granulosa de los folículos preantrales y antrales de menos de 6 mm de diámetro y en las células de Sertoli testiculares y responsable de la regresión de los conductos mesonéfricos durante la diferenciación sexual de los embriones masculinos. Es secretada por el ovario a la circulación, por lo que sus nive‐ les pueden determinarse en suero, siendo el ovario su único origen como demuestra el hecho de que sea indetectable en suero a los 3‐5 tras ooforectomía14. Sus niveles séricos reflejarían por tanto, el pool de folículos ováricos, de ahí su potencial como marcador de la cantidad y calidad de los mismos. Descienden progresivamente con la edad, llegando a ser indetectables en la menopausia15 , por lo que su medición puede [3] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 usarse para predecir la misma16. Sus niveles séricos aumentan en situaciones que cur‐ san con un aumento de la población de folículos antrales en desarrollo como ocurre en el SOP17. Su secreción no guarda relación con el ciclo ovárico. Aunque el papel de la AMH es controvertido, datos recientes sugieren que puede actuar como un modulador del reclutamiento folicular y como regulador de la esteroidogénesis ovárica18. Se sabe que la AMH tiene un efecto inhibidor en el reclu‐ tamiento folicular actuando sobre las células de la granulosa, hecho que también se demuestra por la mayor sensibilidad de las células de la granulosa a la FSH en ausen‐ cia de AMH tanto en vivo como in vitro19. Los niveles de HAM séricos parecen ser el mejor marcador hormonal de reser‐ va ovárica ya que se correlacionan directamente con la proporción de folículos pri‐ mordiales. Sin embargo su valor predictivo no es absoluto, con los consecuentes re‐ sultados de falsos positivos y negativos especialmente los primeros. HAM como predictor de respuesta cuantitativa en TRA. La revisión de La Marca de 2010 en la que analiza las publicaciones sobre el tema hasta enero de 2009 concluye en que existe una correlación positiva entre nive‐ les de HAM y número de ovocitos reclutados en pacientes sometidas a TRA. Así, nive‐ les séricos elevados en D3 de estimulación se relaciona con la obtención de un mayor nº de ovocitos20. HAM como predictor de cancelación de ciclo. Entre un 2 y un 30% de pacientes sometidas a EOC experimentan una baja res‐ puesta. Sin embargo la definición de la misma no está clara para los distintos autores, aunque parece existir acuerdo en que la consecución de entre 3‐5 folículos dominan‐ tes y/o la obtención de menos de tres ovocitos en la punción definirían una paciente mala respondedora. Con objeto de reducir las tasas de cancelación de ciclos en estas pacientes se han propuesto una serie de parámetros (FSH, E2, Inhibina B…etc.), para predecir de alguna manera que pacientes son candidatas a la misma. Numerosos estudios han investigado la capacidad de la HAM como test predic‐ tor de pobre respuesta, una de sus principales ventajas sobre los demás marcadores parece ser su independencia de la fase del ciclo menstrual así como su escasa variabi‐ lidad interciclo e interobservador. La conclusión a la que llegan es que los niveles de HAM basales son buenos predictores de alto riesgo de baja respuesta a las gonado‐ tropinas, con sensibilidad de 80% y especificidad de 93%22. [4] Reproducción HAM como predictor de respuesta cualitativa ovárica a las TRA Es universalmente conocido que la tasa de embarazos tras TRA guarda más re‐ lación con la calidad que con la cantidad de los ovocitos. En este sentido la HAM pue‐ de reflejar no solo la cantidad si no la calidad de la respuesta ovárica medida en tasa de calidad ovocitaria, embrionaria y tasas de implantación y embarazo, aunque los datos publicados son muy controvertidos. Niveles elevados de HAM en líquido folicular son superiores en folículos pri‐ mordiales que en los maduros. Su elevación en suero sugeriría no solo que hay sufi‐ cientes folículos antrales, sino que la capacidad de estos para producir HAM es bue‐ na, lo que reflejaría en cierta manera la calidad de los mismos21. ¿Qué significado tienen los niveles séricos bajos de HAM previos a FIV? Los bajos niveles de HAM entre 0,7 y 0,75 ng/ml22, en pacientes que se van a someter a TRA pueden predecir mala respuesta, más que posibilidad o no de embara‐ zo con una tasa de falsos positivos del 10‐20%. Se han publicado tasas de nacimientos de 15% en mujeres con niveles de HAM< de 0,7 ng/ml23, cifras bastante elevadas para estas pacientes, lo que sugeriría que solo aquellas mujeres con muy mal pronóstico de respuesta (HAM entre 0,1‐0,35 ng/ml) debería planteárseles rechazar el trata‐ miento20. Por tanto, los niveles séricos de HAM como test de reserva folicular podría ser útil, usando un punto de corte bajo con objeto de minimizar los falsos positivos. Parece ser que los valores muy bajos de HAM son raros en mujeres jóvenes, siendo más frecuentes en mayores, lo que indicaría que solo la edad por sí misma podría identificar a la mayoría de las pacientes con posibilidad de cancelación de ciclo por ausencia de respuesta ovárica. Concluyendo, la HAM es el marcador sérico que puede determinar la cantidad y actividad de los folículos que se encuentran en los primeros estadios madurativos y por lo tanto el que mejor predice la reserva folicular. Marcadores Dinámicos Se basan en la determinación de la FSH y el E2 antes y después de someter al eje Ht‐Hf‐Ovario a un estímulo. Test de estimulación con citrato de clomifeno: inicialmente descrito por Navot y colaboradores hace más de dos décadas24 y representa junto con la FSH basal, uno de los test más comúnmente usados para determinar la respuesta ovárica. Se ha usa‐ do en la práctica clínica en aquellas mujeres bajas respondedoras con niveles de FSH en D3 normales o ligeramente elevados. [5] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 En el estudio de Navot, el citrato de clomifeno se administraba a mujeres ≥ 35 años a dosis de 100 mg vía oral entre los días 5º y 9º del ciclo menstrual. Se determi‐ naban los niveles basales de FSH, LH y estradiol en los días 2 y 3 del ciclo y la respues‐ ta en los días 9 a 11 del ciclo. Se consideraban mujeres con baja respuesta ovárica aquellas que tenían una sumatoria de niveles basales y de respuesta de FSH mayores de 26 mUI/mL, lo que se confirmó con unan tasa de embarazo significativamente menor que aquellas que tenían una respuesta normal. El test del citrato de clomifeno está ampliamente aceptado como indicador pronóstico de las TRA, con un alto valor predictivo positivo y negativo25; sin embargo, existe controversia en cuanto a su uso como marcador de reserva ovárica. Incluso algunos autores han publicado mejores resultados de la FSH basal sola frente al citrato de clomifeno para la predicción del desarrollo folicular en TRA26. Test de estimulación con agonistas de la GnRH (GAST): se basa en la inducción de los picos de FSH, LH y estradiol que tiene lugar 24‐48 horas después de la adminis‐ tración de 1 mg de acetato de leuprolida. El grupo de Scheffer demostró que 24 horas tras la administración de los ago‐ nistas de la GnRH aumentaba la producción de estradiol y de inhibina B de forma sig‐ nificativa y esta elevación parecía mejor predictor de la reserva ovárica que los nive‐ les basales de dichas sustancias27. Otros grupos no han encontrado estos resultados, por tanto tampoco podemos asegurar que tenga una buena capacidad de predicción de reserva folicular. Test de reserva ovárica con FSH exógena (EFORT): Consiste en la administra‐ ción de 300 UI de FSH recombinante subcutánea en el tercer día del ciclo. Se deter‐ mina el estradiol y la FSH antes de la administración y 24 horas después. Se ha pro‐ puesto que este test era el mejor predictor del número de folículos obtenidos tras la estimulación25, aunque existe gran controversia en este sentido. El uso de este test de rutina no está indicado dados los altos costes y el riesgo de hiperestimulación ová‐ rica, por lo que se reserva para casos excepcionales. Marcadores ecográficos: Su mayor ventaja es que son test no invasivos y de fácil realización. Medición del volumen ovárico La valoración ecográfica del VO se ha relacionado con la capacidad de respues‐ ta ovárica a las TRA, de forma que su reducción se acompaña de baja respuesta en términos de reducción del nivel de E2, ovocitos reclutados y tasas de gestación28 y elevadas tasas de cancelación. Aunque son necesarios más estudios, se puede incluir en los protocolos de valoración inicial de las pacientes candidatas a TRA. [6] Reproducción Contaje de folículos antrales Junto a la medición del volumen ovárico se consideran marcadores precisos de reserva ovárica29,30 mostrando una buena correlación con la edad y por tanto unos buenos indicadores del potencial reproductivo. Se debe realizar de forma rutinaria en mujeres que se van a someter a ciclos de FIV para valorar la respuesta ovárica, en aquellas que desean posponer su maternidad y antes del inicio del tratamiento on‐ cológico. Hay datos para considerar el CFA como el mejor test predictor de pobre res‐ puesta en TRA27. Comparando los distintos marcadores de reserva folicular entre sí se ha observado que el CFA (2 a 5 mm de diámetro) es superior a los marcadores bio‐ químicos (estradiol, inhibina B y FSH) y a la determinación del volumen ovárico, para predecir respuesta ovárica, aunque existe una fuerte correlación entre todos ellos27. Se ha establecido que la respuesta normal a la estimulación era significativamente mayor en aquellas pacientes con recuento de folículos antrales ≥5 con un diámetro de 5 mm o menos y que ello también se correlacionaba con mejores tasas de gesta‐ ción31. Todos estos datos unido a la facilidad de su realización, lo sitúan como un mar‐ cador de reserva folicular que se debe realizar de rutina en aquellas pacientes que se van a someter a TRA. APLICACIONES DE LOS TEST DE RESERVA OVARICA ¿S ON LOS TEST DE RESERVA OVÁRICA CAPACES DE PREDECIR EL FUTURO REPRODUCTIVO DE UNA PACIENTE ? La vida reproductiva de una mujer considerada individualmente depende de múltiples factores (genéticos, medioambientales, estilo de vida…etc.) por lo que a la hora de dar un consejo reproductivo habrá que tenerlos en cuenta de forma global. La FSH sérica se usa de forma habitual en la clínica diaria como marcador de reserva ovárica sin embargo no se ha mostrado útil como predictor de fertilidad dado que los aumentos de FSH se producen tarde, cerca de la menopausia. Mediciones de FSH seriada podrían ser de mayor utilidad como predictor a corto plazo de envejeci‐ miento ovárico. La inhibina B tiene una utilidad limitada como predictor de descenso de la fer‐ tilidad y menopausia. [7] Actualización Obstetricia y Ginecología 2011 Los niveles de HAM séricos han demostrado más utilidad para predecir la re‐ serva folicular ya que reflejan la población de folículos preantrales. Además su esta‐ bilidad a lo largo del ciclo, le da ventajas con respecto a los otros marcadores. Mues‐ tra una buena relación con la edad, descendiendo progresivamente, de forma que a los 30 años pueden estar por debajo de 0,086 microgr./l32. Sin embargo es necesario uniformar los métodos de medición y determinar la tasa de descenso de la HAM en relación al envejecimiento ovárico. ¿S ON CAPACES DE PREDECIR LA FERTILIDAD FUTURA EN MUJERES BAJO TRATAMIENTOS GONADOTÓXICOS ? En los últimos años se ha observado un aumento creciente de pacientes que sobreviven al cáncer. Muchas de ellas quedan con daños ováricos residuales secunda‐ rios al tratamiento quimio y radioterápico. El asegurar a estas pacientes la preserva‐ ción de su fertilidad debe ser prioritario para los distintos especialistas que participan en el tratamiento de las mismas. La HAM puede utilizarse para valorar la reserva ovárica tras el tratamiento on‐ cológico, sin embargo no es útil para estimar la susceptibilidad individual al trata‐ miento gonadotóxico33, por tanto actualmente la preservación de la fertilidad en es‐ tas pacientes debe realizarse mediante criopreservación de ovocitos, embriones o tejido ovárico. ¿S ON ÚTILES LOS MARCADORES DE RESERVA FOLICULAR PARA PREDECIR LA RESPUESTA OVÁRICA A LA INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN EN CICLOS DE FIV-ICSI? El uso de marcadores de reserva ovárica para predecir la respuesta a los ciclos de reproducción asistida puede reducir el coste y los efectos secundarios de una ex‐ cesiva administración de gonadotropinas exógenas. En las mujeres jóvenes, estos marcadores representan una oportunidad para individualizar las dosis basándose en la cohorte de folículos que se estima disponible para el estimulo y en las de mayor edad, permiten calcular la probabilidad de éxito del tratamiento. La HAM parece ser mejor predictor que la edad y otros marcadores séricos (E2, Inhibina B). En cuanto a su comparación con marcadores ecográficos, algunos autores encuentran que la HAM es superior al CFA y otros opinan lo contrario25. Si parece existir una correlación positiva entre ambos marcadores. Tanto uno como otro tienen una capacidad de predicción similar de nº de ovocitos reclutados. Para predecir can‐ celación de ciclo en respuesta a la EOC muestra rangos de sensibilidad entre 44‐97% y de especificidad entre el 41‐100%20 . [8] Reproducción En cuanto al CFA por sí sólo parece ser igual de efectivo para predecir la res‐ puesta al estimulo folicular de la FIV que la combinación de otros marcadores34. Estu‐ dios recientes apuntan que la combinación de este con la determinación de HAM pa‐ rece mejorar el valor predictivo de la respuesta ovárica a la inducción de la ovulación y son equivalentes como marcadores en cuanto a su alta precisión20. CONCLUSIONES Existe acuerdo sobre que el mejor marcador de reserva ovárica debe ser aquel capaz de identificar a las mujeres con mayor probabilidad de embarazo con TRA. No existe el marcador “ideal” sin embargo, los marcadores de reserva ovárica ocupan un lugar muy importante en el manejo inicial de las parejas estériles para tra‐ tar de predecir la respuesta a los tratamientos. Debemos recordar que la capacidad de un marcador de predecir la respuesta gonadal (desarrollo folicular y número de ovocitos) normalmente excede a la capacidad de predecir gestación, puesto que ésta depende de otras variables como las características y conservación de los gametos, la TRA empleada, la calidad seminal, la conservación del embrión y su evolución, las ca‐ racterísticas del endometrio o el ambiente pélvico‐peritoneal. Si comparamos los marcadores estáticos y los ecográficos con los dinámicos, los primeros aportan la ventaja de tener menor coste y efectos secundarios por lo que los test dinámicos se emplean de forma excepcional en candidatas a TRA. No obstante, de ellos, el que tiene menos efectos secundarios es el test del citrato de clomifeno. Los marcadores ecográficos, deben usarse de rutina en la determinación de la reserva folicular. Finalmente, debemos considerar que estos marcadores pueden sufrir varia‐ ciones en poblaciones específicas de mujeres estériles (endometriosis, anovulación e hiperandrogenismo). Para tratar de solucionar estas limitaciones se requieren nuevas investigaciones así como para clarificar qué combinación de los mismos tiene mejores resultados y el papel exacto de los mismos como valor predictivo de respuesta y re‐ serva folicular. BIBLIOGRAFIA 1 Maheshwari A, Hamilton M, Bhattacharya S: Effect of female age on the diagnostic catego‐ ries of infertility. 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