Grupos sanguíneos y enfermedad

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REVISIÓN
Grupos sanguíneos y enfermedad
99.797
Ángel José González-Ordóñez
Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. Avilés. Asturias. España.
La membrana eritrocitaria sirvió como modelo general para el conocimiento de la membrana plasmática. Algunas de sus estructuras son
antígenos pertenecientes a los sistemas de grupos sanguíneos y están
siendo caracterizadas molecular y funcionalmente como receptores,
transportadores o enzimas, incluso como puertas de entrada para patógenos. Así, el Plasmodium vivax (causante de la malaria) requiere la
glucoproteína Duffy para penetrar en el interior de los hematíes humanos, y el antígeno principal del sistema P (P1) es también el receptor para el acceso del parvovirus B19. Estos antígenos no siempre
se limitan a los glóbulos rojos, sino que pueden influir en diversos tejidos, el plasma o las secreciones con importantes relaciones patogénicas. Ciertas cepas agresivas de Eschirichia coli precisan antígeno
P1 para anclarse al epitelio urinario, el antígeno Lewis(b) es el receptor de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica, el anti-B de los sujetos con los grupos sanguíneos O y A podría ayudarles a combatir las
bacteriemias por E. coli, el grupo Lewis condiciona las concentraciones séricas de CA-19.9 y el efecto protector de la leche materna. Sin
embargo, la principal influencia sería la hipocoagulabilidad observada
en la población de grupo O (valores inferiores de factor VIII) asociada
con una prevalencia menor de enfermedades tromboembólicas.
Palabras clave: Diversidad genética. Polimorfismos. Grupo sanguíneo.
Trombosis. Antígeno. Factor VIII. Eritrocito.
Blood groups and disease
The erythrocyte membrane was used as general model for the plasma
membrane knowledge. Some of their structures are antigens from blood group systems being characterized at molecular and functional level as specific receptors, transporters or enzymes, even receptors for
infectious agents. Plasmodium vivax malarial parasites require the
Duffy blood group glycoprotein to penetrate into human red blood
cells and the main antigen of P system (P1) is also the Parvovirus
B19 receptor. Furthermore, these substances have an effect on several tissues, plasma and secretions involving pathogenic relationships.
Certain aggressive Escherichia coli strains require the P1 antigen to
attach to the urothelial cells, the Lewis(b) antigen is the gastric receptor for H. pylori, the anti-B from O or A individuals might protect
them against the sepsis produced by E. coli, the Lewis group determines the CA-19.9 serum levels or the protective effect of breast milk.
However, the most important effect could be the plasma hypocoagulability observed among the O blood group population (with lower factor
VIII levels) in association with a reduced prevalence of thromboembolic diseases.
Key words: Genetic diversity. Polymorphisms. Blood group. Thrombosis.
Antigen. Factor VIII. Erythrocyte.
Los estudios bioquímicos están revelando que los diversos
antígenos de los sistemas de grupos sanguíneos eritrocitarios son sólo la expresión inmunológica del polimorfismo
Correspondencia: Dr. A.J. González Ordóñez.
Servicio de Hematología. Hospital San Agustín. 33400 Avilés.
Asturias. España.
Correo electrónico: jagonzalez@medynet.com
Recibido el 20-12-2004; aceptado para su publicación el 21-2-2005.
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mostrado por numerosas estructuras –a menudo funcionalmente activas– de su membrana. Indudablemente, estas
estructuras no deben estar presentes para limitar las posibilidades de supervivencia de nuestros pacientes con hemorragia ni para complicar el trabajo en las unidades de hemoterapia, sino que deben responder a la necesidad de los
hematíes de poseer transportadores específicos, receptores
y enzimas, que les permitan desarrollar sus funciones de intercambio con el medio (a través de su membrana). Los genes responsables de codificar estas estructuras siguen las
leyes del azar y la necesidad. Experimentan variaciones
puntuales aleatorias (en escalas temporales difíciles de imaginar) que posteriormente la presión selectiva se encargará
de modular en su difusión: si la variación genética aporta alguna ventaja significativa para la adaptación o supervivencia, se verá favorecida y tenderá a generalizarse a través de
la herencia y, en caso contrario, retrocederá hasta desaparecer. Los cambios que resulten neutrales (sin ventajas o
desventajas aparentes en el actual nicho ecológico) se mantendrán en una tasa baja, aunque pueden considerarse auténticas reservas de biodiversidad (podrían permitir afrontar
con éxito las variaciones futuras del medio).
Así, consideramos que los sistemas de grupos eritrocitarios
deben tener algún tipo de función o utilidad biológica no
siempre bien conocida en el presente. Estos conceptos también nos están insinuando que, dentro de la variabilidad de
cada sistema de grupos sanguíneos, las frecuencias antigénicas observadas –en un determinado momento– podrían
ser proporcionales al «éxito adaptativo» que el correspondiente antígeno otorga a sus portadores (en ese nicho). En
cualquier caso, el conocimiento molecular de las membranas está impulsando el avance de numerosas aplicaciones
a la fisiología y a la patología, tanto animal como humana1, y
ha servido además, en el caso del glóbulo rojo, como un auténtico modelo para el estudio de la membrana plasmática.
El conocimiento serológico/inmunológico de estos sistemas
de grupos sanguíneos eritrocitarios es antiguo (supera el siglo en el caso de Landsteiner y el sistema ABO). Sin embargo, su conocimiento molecular es bastante más reciente,
especialmente en sus aspectos genéticos (en poco más de
20 años se han identificado los genes que codifican para 28
de los 29 sistemas de grupos eritrocitarios).
El comité específico de la Sociedad Internacional de Transfusión Sanguínea (ISBT) reconoce actualmente 278 antígenos
en la superficie eritrocitaria (los 240 mejor sistematizados están incluidos en los 29 sistemas de grupos sanguíneos)2. Muchas de las referencias publicadas acerca de la asociación
estadística entre grupo eritrocitario y enfermedad no han
podido ser confirmadas por grupos diferentes de investigadores, por lo que su validez científica podría ser limitada.
Pues bien, para revisar las conexiones fisiopatológicas contrastadas de los principales grupos sanguíneos, seguiremos
la ordenación propuesta por la ISBT (basada en la cronología de su descubrimiento).
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ISBT-1. Grupo sanguíneo ABO
El primero en ser descubierto y también, sin duda, el más
importante desde el punto de vista inmunohematológico.
Fue descrito en 1900 por Karl Landsteiner, tras observar los
patrones de aglutinación (o tolerancia) que aparecían al
combinar las muestras de sangre obtenidas de sus colegas/discípulos. Sus antígenos fueron inicialmente conocidos
de manera indirecta, desde un punto de vista serológico o
inmunológico. Su posterior conocimiento molecular retó durante mucho tiempo a bioquímicos y genetistas, dado que
su estructura era sacárida, es decir, no proteica. Si ciertamente los genes codificaban fundamentalmente proteínas y
los genes deberían portar la diversidad observada, ¿cuál era
la explicación para la indiscutible variabilidad de grupos
sanguíneos que, como el ABO, pero también el Hh, el Lewis
o el P, se componían de cadenas de carbohidratos? La respuesta integradora debió esperar hasta 1974 cuando Watkins confirmó la hipótesis de las glucosiltransferasas: unas
enzimas (es decir, proteínas codificadas por genes) serían
las encargadas de añadir eslabones de azúcares específicos
a estas cadenas situadas en la cara exterior de la membrana3.
Dos transferasas, cuyos genes se sitúan en 9q34.2, producen las dos especificidades características de este sistema
(fig. 1):
– α3GalNacT. Galactosaminil-N-acetiltransferasa (354 aa):
especificidad A.
– α3GalT. Galactosiltransferasa (354 aa): especificidad B.
La mutación de un solo nucleótido en el gen A (secuencia
consensus A1), desplaza el marco de transcripción creando
una parada prematura (stop-codon) con una transferasa
truncada (117 aa) que es inactiva, lo que produce muchos
de los casos de grupo O (alelo O1)2.
Sus 6 combinaciones producen los 4 grandes fenotipos
ABO según el azúcar terminal inmunodominante (ya que
serológicamente no podemos diferenciar los genotipos):
– Combinación de alelos AA/AO: grupo A.
– Combinación de alelos BB/BO: grupo B.
– Combinación de alelos AB: grupo AB.
– Combinación de alelos OO: grupo O.
Precursor
N-acetil
glucosamina
Galactosa
Fucosil
transferasa
Fucosa
Fucosa
Grupo 0 (sustancia H)
Galactosaminil N-acetil transferasa
Precursor
N-acetil
glucosamina
Galactosa
N-acetil
galactosamina
Fucosil
transferasa
Fucosa
Grupo A (sustancia A)
Galactosil transferasa
Precursor
N-acetil
glucosamina
Galactosa
Galactosa
Fucosil
transferasa
Fucosa
Grupo B (sustancia B)
El alelo minoritario A2 se origina por otra mutación puntual
que produce una transferasa algo más larga (375 aa) pero
menos activa (con un menor número de determinantes antigénicos por célula)2.
Este sistema de antígenos aparece ya –prácticamente idéntico– en primates superiores (chimpancé, gorila y orangután). Sus sacáridos también abundan en diversos líquidos
orgánicos (especialmente en el fenotipo secretor) y en otros
tejidos, y afecta no sólo a la compatibilidad transfusional
sino también a la de los trasplantes, comportándose como
auténticos histoantígenos.
Dada la abundancia de estas cadenas de azúcares en bacterias y helmintos, los lactantes se verán expuestos (a través
del tubo digestivo) en los primeros meses de vida, de modo
que el suero/plasma de todos los individuos tiene la aglutinina complementaria frente a los antígenos ausentes de la
membrana de sus hematíes en una forma que llamamos
natural (es decir, sin aparente inmunización). Las aglutininas naturales desarrollarían así funciones defensivas de forma que los sujetos del grupo O (que disponen de ambas,
anti-A y anti-B) disfrutarían de mayor protección frente a infecciones y parasitaciones, dada la reactividad cruzada por
35
Fig. 1. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza hidrocarbonada. Representación esquemática de los componentes del grupo sanguíneo ABO
(ABH).
coincidencia de sacáridos. Dada la similitud entre los sacáridos de membrana de Escherichia coli y los azúcares del
grupo B, no sorprenden las investigaciones que sugieran la
predisposición a sufrir infecciones de las vías urinarias en
los sujetos carentes de anti-B (grupos B4 y B/AB5), ni la protección de los individuos de grupo A frente a la sepsis por
este microorganismo6. Otro fenómeno relacionado de gran
interés hemoterápico (por la discrepancia de grupo séricohemático que origina) es el llamado «B adquirido» de sujetos A1 con carcinomas colorrectales o sepsis por gérmenes
gramnegativos ante la difusión de sustancias de grupo B7.
Con los micoplasmas ocurriría un fenómeno similar al observado con E. coli.
Sin embargo, en áreas endémicas para Vibrio cholerae se
describió el fenómeno inverso en relación con la protección
frente al cólera (ésta podría ser una de las explicaciones
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Gly5
Antígeno M
Ser1
Leu1
Met29
Glucoforina A
Glu5
Antígeno N
Antígeno S
Glucoforina B
Thr29
Antígeno s
Grupo MNSs
Fig. 2. Ejemplo de grupo sanguíneo de naturaleza proteica. Cada proteína
puede expresar polimorfismos que representan dierencias antigénicas. Gly:
glicina; Glu: glutamato; Ser: serina; Leu: leucina; Met: metionina; Thr: treonina.
para la alta prevalencia de grupo sanguíneo B en razas procedentes de la India)8.
De hecho, las aglutininas naturales ABO (conjuntamente
con el carácter secretor y el grupo P) mantienen conexiones
con el sistema defensivo del organismo. En la raza caucásica parecen haber títulos superiores de anti-A que de anti-B
(contrariamente a lo observado en la población africana y
otras poblaciones indígenas). Además, en general, los títulos de aglutininas naturales son superiores en poblaciones
indígenas, lo que guardaría relación con el mayor grado de
inmunización infecciosa que soportan. Como contrapartida,
desarrollarían formas de enfermedad hemolítica neonatal
por anti-A o anti-B más frecuentes9 y quizá más graves10 o
una mayor tasa de abortos en caso de incompatibilidad maternofetal ABO.
Algunos patógenos infecciosos del tubo digestivo y vías urinarias podrían precisar sacáridos del grupo ABO o Lewis
para su anclaje, aunque los trabajos clínicos no siempre
confirman estos hallazgos experimentales. Se publicó que
en el grupo O habría más infección por Helicobacter pylori y
que esto estaría en consonancia con la descrita prevalencia
superior de gastritis y ulcus péptico (relación de prevalencias próxima a 1,35)11. El fenómeno sería debido a la tendencia de H. pylori a efectuar su anclaje sobre azúcares de
grupo, fucosilados de modo que la fijación resultaría más
eficiente12 en los sujetos O-Leb que en los A-Leb, B-Leb y
que en los Lea. Sin embargo, esta relación no siempre ha
obtenido confirmación clínica dada la influencia de numerosos factores13-15.
Se ha sugerido la relación del grupo A con Le(a+b–) y carácter no secretor con el esófago de Barret y adenocarcinoma del esófago16. En la literatura médica antigua también se
había relacionado al grupo A con una mayor tendencia a
presentar cáncer gástrico, colorrectal y de cérvix uterino11
(aunque la relación sería 1,1-1,3 y aún persiste una cierta
controversia). Todo ello sería debido a que algunos tumores
de individuos O/B desarrollan neoantígenos similares al grupo A que sufrirían el ataque inmunológico de la correspondiente aglutinina anti-A.
También se han descrito diversos tumores que presentan
una pérdida de los azúcares de grupo (A o B) en sus células, lo que les confiere mayor motilidad, invasividad y agresividad clínica, pero esto no afecta al grupo eritrocitario salvo en lo referido a los síndromes mielodisplásicos o las
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leucemias (en estas hemopatías malignas de tipo mieloide
el fenómeno puede ser bastante prevalente si empleamos
técnicas sensibles)17.
Pero sin duda, la mayor influencia del grupo sanguíneo
ABO en las enfermedades humanas se relaciona con el mayor riesgo tromboembólico de los individuos no O debido a
sus concentraciones de factor von Willebrand (FvW) y a sus
actividades de factor VIII coagulante (FVIIIc) en plasma
(hasta un 30% superiores). Dado que el FvW es el transportador del FVIIIc, ambos tienden a seguir una evolución paralela que oculta la aportación de cada uno, pero en cualquier caso parecen ejercer la totalidad de la influencia del
grupo ABO en el riesgo tromboembólico.
Conocemos la relación entre el grupo ABO y el FVIII desde
196518 y hace más de 30 años que se describió el riesgo
superior de trombosis en sujetos no O19, el cual se ha confirmado en diversos estudios; incluso se ha observado una
mayor tendencia a experimentar infartos mortales que no
mortales en los sujetos AB20 (el mayor riesgo de los sujetos
AB se debería a la ausencia de alelos O y ocurre también en
los AA y BB cuando se comparan con los AO y BO).
La relación entre FvW/FVIIIc y enfermedad tromboembólica
ya se conocía indirectamente, dado que estos problemas
son excepcionales en pacientes hemofílicos o enfermos graves de von Willebrand grave. En 1995 algunos investigadores de Leiden atribuyeron un riesgo de tromboembolia venosa (TEV) 4,8 veces mayor a los sujetos con FVIIIc superior al
150% frente a los que no llegan al 100%21. No es tan alto el
riesgo atribuible al grupo (dado que los sujetos O pueden
presentar en torno al 90% y los no O al 120%), que oscila
entre 1,7 y 2 veces más22.
Parece que la protección que brinda el grupo O puede llegar a anular específicamente alguna de las clásicas trombofilias como el factor V Leiden22, ya que tienen el tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPA) algo más largo23,24 y
probablemente un menor grado de resistencia a la proteína
C activa.
Lo cierto es que los valores de FVIIIc y de su transportador
(FvW) muestran una alta heredabilidad25, que además parece independiente de las variaciones identificadas en sus
respectivos genes; se relaciona con el locus del grupo
ABO24,26 y, probablemente, con los de otros genes proinflamatorios pendientes de determinar.
El polimorfismo ABO parece afectar a la tasa de síntesis endotelial del FvW y, especialmente, a la vida media del complejo FvW/FVIIIc27. El grupo sanguíneo O puede acortar incluso la vida media de los concentrados comerciales de
factor VIII infundidos a pacientes con hemofilia debido a la
presencia de determinantes antigénicos de grupo ABO, lo
que tendría implicaciones terapéuticas27.
Igualmente, se demostró un riesgo superior de recurrencias
tromboembólicas en individuos de grupos no O28. También
se relacionó la pertenencia a un grupo no O con mayor riesgo de ictus isquémico, mientras que los sujetos de grupo O
tendrían más hemorragias cerebrales29. De forma paralela,
podría haber un mayor riesgo hemorrágico en el grupo O en
caso de sufrir una lesión digestiva potencialmente sangrante
(ulcus péptico o neoplasia)30.
ISBT-2. Grupo sanguíneo MNS
Fue descrito serológicamente en 1927 por Landsteiner y Levine (en experimentos en los que inmunizaban conejos
frente a hematíes humanos). Hoy sabemos que sus antígenos representan los productos de los genes GYPA y GYPB
(situados en 4q28.2-q31.1) que codifican para glucoforina
A (M/N) y glucoforina B (S/s), respectivamente.
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Así, la forma predominante de glucoforina A sería el antígeno
M y una variación puntual (Ser1 → Leu o Gly5 → Glu) da lugar a al antígeno N. Igualmente, la glucoforina B puede presentarse como antígeno S o como antígeno s según su aminoácido 29 (Met29 → Thr, respectivamente)2 (fig. 2). Múltiples
variantes moleculares (mutaciones y deleciones) producen
más de 40 antígenos infrecuentes (M1, M2, Ma, Mg, N2, S2).
La glucoforina A es una proteína integral extensamente representada en la membrana que evita la agregación eritrocitaria en la circulación (con 106 copias por hematíe contribuye a la glucocalix y funciona como chaperona de la proteína
del canal de aniones)31. Sin embargo, no se conoce el papel
fisiológico de la glucoforina B, que no resulta obvio, dado
que su fenotipo nulo (S-s-U-/S-s-Uw+) no asocia ninguna
anomalía hematológica clara.
Su relación con las enfermedades no está bien acreditada
dado que las descripciones realizadas no han sido suficientemente contrastadas por grupos diferentes de investigadores; así, se atribuye al fenotipo NS cierta protección frente a
la bronquitis crónica en fumadores moderados32. Igualmente, resta por confirmar el papel del sistema MNS en la hipertensión arterial.
ISBT-3. Grupo sanguíneo P
Fue descrito también serológicamente por Landsteiner y Levine en los mismos experimentos (1927). Sin embargo, el
conocimiento de su bioquímica y genética están resultando
de mayor complejidad33. Actualmente se relaciona, en gran
medida, con el producto del gen P1 situado en 22q11.2-ter,
codificando para una galactosiltransferasa que añade galactosa sobre una cadena precursora de azúcares (conocida
como paraglobósido) y ceramida (un precursor de lípidos
abundante en las membranas plasmáticas)33. Su principal
forma molecular determina el antígeno P1 en la membrana
eritrocitaria, coexistiendo con P y Pk. Por el contrario, en los
sujetos P2 (un 20% de blancos y un 6% de negros) como
no aparece la forma P1 (disponen sólo de P y Pk) se desarrolla un anticuerpo anti-P1 con gran frecuencia (de forma
prácticamente natural).
Aunque los portadores excepcionales de su fenotipo nulo (P1P-Pk– o Tja–) no tienen asociada ninguna anomalía hematológica clara, destacan por la aparición de un anticuerpo hemolizante de alta peligrosidad hemoterápica (anti-Tja) causante
también de abortos de repetición34. Esta situación podría ser
menos excepcional en los grupos de población Amish.
Debido al parecido estructural con la cubierta de algunos virus y espiroquetas, ciertas infecciones (especialmente las
viriasis en los niños y la sífilis en los adultos) cursan (por reacción cruzada) con la aparición de un auto-anti-P con características de «hemolisina bifásica» (por su afinidad térmica en el laboratorio, denominada también de
Donath-Landsteiner), que produce el cuadro clínico de hemoglobinuria paroxística a frigore35.
Ciertas cepas (altamente patógenas/nefritógenas) de la bacteria E. coli sólo pueden fijarse a las células epiteliales del tracto
urinario si presentan antígeno P136,37. Se han descrito infecciones urinarias más agresivas y prolongadas en sujetos P1
que en P24. Este antígeno P1 sirve también de receptor eritrocitario para el parvovirus B19 de forma que los individuos negativos para P1 resultan resistentes a esta infección (mantienen una eritropoyesis normal incluso en plena viremia36,38).
ISBT-4. Grupo sanguíneo Rh
Fue descrito por Landsteiner y Wiener en experimentos con
el macaco Rhesus y por Levine en pacientes entre 1939 y
37
1940. Es el sistema de mayor importancia clínica y transfusional tras el ABO, con aparición frecuente de enfermedad
hemolítica neonatal (por anti-D) y el de mayor complejidad.
Depende de la expresión de 2 genes, RHD y RHCE (situados
en 1p36.13-p34.3, que codifican para las proteínas CD240D
y CD240CE, respectivamente). La presencia del antígeno
RhD define a los sujetos D+ (Rh+) y su ausencia (por deleción del gen RHD) a los D– (Rh–), mientras que 2 lugares
polimórficos de la proteína CE dan lugar a los 4 posibles antígenos (C, E, c, e): la variación Ser103 → Pro determina el
cambio C → c y Pro226 → Ala, el cambio E → e2,39.
La herencia transmite los alelos de ambos genes unidos,
formando un haplotipo en el que se producen frecuentes
pérdidas de material o intercambios de exones, lo que conforma un sistema de elevadísima complejidad (con más de
45 antígenos, D débiles y D parciales)39.
Su importancia hemoterápica radica en la frecuencia con
que puede originar reacciones transfusionales hemolíticas
(incluso mortales) y en la gravedad de muchas formas de
isoinmunización Rh maternofetal con enfermedad hemolítica del recién nacido. Asimismo, suele ser una especificidad
anti-Rh global la que se obtiene del suero (o se eluye de los
hematíes sensibilizados) en caso de la anemia hemolítica
autoinmune (AHAI) caliente.
Se supone que se trata de proteínas estructurales de membrana dado que el raro fenotipo Rh null (debido generalmente a la ausencia de un precursor RHAG) origina anomalías morfológicas eritrocitarias (estomatocitosis) con anemia
hemolítica1,2.
ISBT-5. Grupo sanguíneo Lutheran
En 1945 Callender describe el primer anti-Lua en un receptor de hemoderivados llamado Lutheran. Los antígenos de
este sistema dependen de la expresión del gen LU (situado
en 19q13.2), que codifican para la glucoproteína Lutheran
(de la que se conocen 19 formas antigénicas diferentes); los
2 antígenos principales, denominados Lua o Lub, dependen
también de un único polimorfismo localizado en el aminoácido 77 (His → Arg)2,40.
Las formas moleculares de la proteína Lutheran representan
las variantes de un tipo de molécula de adhesión (basal cell
adhesion molecule, B-CAM/LU) que reacciona con la laminina vascular2.
Aunque los raros individuos Lu (a-b–) suelen cursar con
abundancia de hematíes espiculados (acantocitosis), el origen del trastorno pocas veces se localiza en el locus LU sino
que se debe a la presencia de un gen inhibidor dominante,
independiente: In(LU)41.
Parece que tienen importancia clínica en la anemia falciforme donde se ha probado su sobreexpresión (que podría
agravar las crisis vasooclusivas)1,42.
ISBT-6. Grupo sanguíneo Kell
Este importante sistema (el segundo en inmunogenicidad
tras el Rh) fue descrito por Coombs poco tiempo después
(1946) a partir del hallazgo de un anti-Kell causante de
EHRN. Hoy sabemos que depende de la expresión del gen
KEL (situado en 7q33) codificando para la glucoproteína
Kell de 732 aminoácidos2 (incluye 24 antígenos diferentes,
como K1, KEL2 o Celano, KEL3 o Kpa, KEL4 o Kpb). Funciona como metaloproteasa con capacidad para activar endotelinas (como ET3) pero su ausencia (Kell nulo o Ko) no lleva asociada patología.
Sin embargo, debemos mencionar el llamado fenotipo
McLeod K-Kx- (forma grave de Kell nulo en el que no hay
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ninguna variante de antígenos Kell por ausencia de un precursor codificado desde el cromosoma X, llamado Kx, que
constituye un auténtico sistema: ISBT-19)1,2. Afecta sólo a
varones que sufren anemia hemolítica (moderada), que cursa también con acantocitosis43 (como se debe a una deleción más o menos extensa del cromosoma X, puede cursar
también con distrofia muscular tipo Duchene [neuroacantocitosis44] y/o enfermedad granulomatosa crónica).
ISBT-7. Grupo sanguíneo Lewis
El primer anticuerpo de este sistema (anti-Lea) fue descrito
también en 1946. Hoy conocemos que depende del gen
FUT3 (situado en 19p13.3), que codifica para una fucosiltransferasa de 361 aminoácidos, cuya actividad se relaciona
con el carbohidrato que sirve de sustrato para el grupo
ABO(H)2; este gen transforma la sustancia H en sustancia
Lea pero los individuos secretores (Se/Se o Se/se) la transforman de nuevo en Leb (incluye 6 antígenos diferentes).
Singularmente, es un sistema de antígenos solubles (sintetizados en el tubo digestivo, abundantes en el plasma y las
secreciones) que secundariamente se incorporan a los hematíes por adsorción, motivo por el que los hematíes de los
neonatos son transitoriamente de fenotipo Le (a-b-). Esto
también explicaría los cambios de fenotipo que pueden
aparecer en caso de tumores y gestación.
Los isómeros de Lea y Leb (Lex y Ley, respectivamente) son
producidos por diferentes fucosiltransferasas homólogas
(FUT4, FUT6, FUT7 y FUT9); resultan relevantes por controlar la migración celular durante la embriogénesis pero su
mayor interés depende de su capacidad para regresar como
neoantígenos en los tejidos malignizados (de donde deriva
su uso como marcadores tumorales).
Junto con los sistemas ABH y secretor, puede influir sobre
determinados procesos:
– La actividad de fosfatasa alcalina intestinal.
– La composición en oligosacáridos de la leche materna con
distinto grado de protección frente a las diarreas del lactante: las madres Le (a-b–) generan la máxima protección45.
– Diversos aspectos de la función inmune (mencionados al
tratar el grupo ABO).
– La concentración de algunos marcadores tumorales de la
serie CA. La presencia de sialil-Le(a) o sialil-Le(x) (considerados auténticos marcadores tumorales CA19-9 que funcionan como ligandos de selectinas) facilitarían las interacciones con el endotelio de órganos distantes requeridos por el
proceso metastásico36, lo que proporciona un mal pronóstico a diversos cánceres. Pero lo realmente interesante (ciñéndonos al grupo eritrocitario) es que influya de forma tan
notable en la concentración de estos marcadores tumorales;
así, los valores límite entre normalidad y anormalidad del
marcador CA19-9 (útil en el manejo del cáncer de páncreas) dependen también de los genotipos Lewis y secretor46.
– El riesgo tromboembólico debido a la interacción fenotípica con el gen Se. Los sujetos de grupo Leb tendrían (como
los no O) un nivel superior de FvW y FVIIIc con mayor riesgo
de tromboembolia, aunque la responsabilidad se imputa al
gen Se47.
Se estableció experimentalmente que Leb era el receptor de
H. pylori en la mucosa gástrica (en secretores)48.
La ausencia del gen FUT3, auténtico fenotipo nulo → Le (ab–) es frecuente (presente en el 5% de los adultos caucásicos) y no produce enfermedad, aunque si estos sujetos son
trasplantados, sus injertos podrían experimentar supervivencias inferiores.
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ISBT-8. Grupo sanguíneo Duffy
Este sistema fue descrito serológicamente en 1950, al encontrarse el primer anti-Fya en el suero de un hemofílico
multitransfundido (al año siguiente se describe el primer
anti-Fyb en el suero de una multípara). Hoy conocemos que
depende del gen DARC (Duffy antigen/receptor for chemokines en 1q22-q23), que codifica para una glucoproteína
Duffy de 338 aminoácidos (CD234) que funciona como un
receptor de quimiocinas (se ha especulado que podría funcionar como un sumidero para el exceso de quimiocinas
circulantes)2. Sus 2 alelos más comunes en individuos de
raza caucásica (Fya/Fyb) suponen otro polimorfismo: se diferencian en el aminoácido 42 (glicina/aspártico, respectivamente).
Plasmodium vivax, causante de malaria, requiere necesariamente este receptor para penetrar en el interior del hematíe
y desarrollar su fase intracelular del ciclo vital. Una mutación puntual que bloqueó el promotor del gen habría dejado
sin expresión Duffy eritrocitaria a algunos individuos negros
del África occidental hace miles de años y hoy se aproximan
al 100%, dada la presión selectiva que ha causado la enfermedad. Estos sujetos –Fya-Fyb– están completamente protegidos frente a esta forma de malaria, por lo que P. vivax
prácticamente ha desaparecido de estas zonas1,2. Se da el
fenómeno curioso de que estos individuos sí que expresan
proteína Duffy en otros tejidos49.
Pero la lucha por la vida supone un cambio y adaptación
constantes y afecta a todas las especies, de modo que otro
parásito, Plasmodium falciparum, más agresivo y mucho
menos selectivo (que utiliza múltiples vías de entrada al hematíe como glucoforinas A, B, C y D, entre otras) perpetúa
la epidemia; así, con más de un millón de niños muertos
que P. falciparum produce cada año, está comenzando a
afectar a otros sistemas de grupos sanguíneos (como el
Gerbich) en áreas endémicas y se relaciona con la abundancia y la alta prevalencia de hemoglobinopatías (drepanocitosis y talasemias entre otras) de estas zonas (estas anomalías suponen una ventaja adaptativa, ya que permiten
bloquear el ciclo eritrocitario del parásito)49.
ISBT-9. Grupo sanguíneo Kidd
Este sistema fue descrito en 1951 a partir de un anticuerpo
circulante en una gestante sensibilizada (Mrs. Kidd). Depende del gen UT1 (urea transporter, situado en 18q11q12), que codifica para una glucoproteína Kidd de 389 aminoácidos que funciona como transportador de urea2. Sus 2
antígenos más comunes (Jka y Jkb) suponen también un polimorfismo que afecta al aminoácido 280.
Aunque los sujetos con fenotipo nulo Jka-Jkb– sufren un ligero defecto en el transporte de agua y urea, no están clínicamente enfermos; destacan por su posibilidad de desarrollar
un anticuerpo contra ambas especificidades simultáneamente, tras una gestación o una transfusión, denominado
anti-Jk3. No se conoce bien el motivo de su abundancia en
poblaciones asiáticas50.
ISBT-10. Grupo sanguíneo Diego
El primer anticuerpo (anti-Dia) fue descrito en Venezuela
(1955), y causa también la enfermedad hemolítica del recien nacido. El correspondiente antígeno sería la denominada banda 3 o proteína del canal de aniones (AE1, o anion
exchanger). Recibe ambos nombres pues desempeña ambas funciones (sus dominios intracitoplásmicos tendrían
función estructural [banda 3] y sus dominios transmembrana serían el canal para el paso del Cl– y el CO3H–).
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Nuestros hematólogos no conocen este sistema tan bien
como los anteriores, dado que no se encuentran con sus
correspondientes anticuerpos anti-Diego(a) transfusionales
o isoinmunes. El fenómeno se debe a que el 100% de los
individuos de raza caucásica son Dia–, lo que reduce las
oportunidades de inmunización (se considera un antígeno
marcador de raza mongoloide y afecta al 20-30% de indígenas en Latinoamérica).
Es una proteína estructural muy abundante en la membrana, a la que aporta estabilidad por su interacción con la anquirina y la espectrina del citosqueleto eritrocitario51. Así,
muchos casos de la conocida esferocitosis hereditaria (algunos con acidosis tubular renal) se deben a mutaciones de
esta proteína (que involucra sus dominios intracitoplásmicos); sin embargo, no afectan a antígenos Diego. Su importancia estructural es tal que la ausencia total de banda 3
podría ser incompatible con la vida. Por otro lado, también
se relaciona con la prevalencia de la malaria49.
Otros sistemas relevantes
ISBT-18. Grupo sanguíneo Hh
Debido a otra fucosiltransferasa (FUT1) aparece un residuo de
fucosa como azúcar terminal inmunodominante en los sujetos
con grupo sanguíneo O (sobre la que se añadirían los azúcares
de grupo A o B en presencia de las transferasas específicas).
Su característica más destacada proviene de los sujetos homocigotos para su forma variante (hh), dado que carecen
de grupo ABO (son los individuos con grupo Bombay equivalente a un ABO nulo) con importantes repercusiones
transfusionales (al disponer de un anti-H natural junto al
anti-A y anti-B, no pueden tampoco recibir sangre O). El fenotipo Bombay, descrito en esa ciudad en 1952, es relativamente abundante en la India (hasta 1/10.000) y no se asocia con ninguna enfermedad hematológica.
ISBT-27. Grupo sanguíneo I
Representa otro sacárido relacionado con el grupo ABO. En
la mayoría de adultos la sustancia fetal denominada i se
transforma en I52. La pérdida de la correspondiente transferasa produce un fenotipo I nulo, que en la población asiática se asocia con una catarata congénita. En hemoterapia su
interés proviene de la frecuencia con que podemos observar autoanticuerpos anti-I fríos. En los casos de mayor potencia y amplitud térmica, éstos pueden fijar el complemento y producir una anemia hemolítica autoinmune fría (la
llamada «enfermedad por crioaglutininas», frecuentemente
asociada con linfomas). Los anticuerpos de especificidad
anti-i se observan transitoriamente en algunas viriasis (mononucleosis infecciosa) y hemopatías malignas.
polimorfismos durante la segunda mitad del siglo XX) estaban únicamente interesados en desvelar la variabilidad genética que afectaba a la seguridad transfusional (y, eventualmente, a la compatibilidad maternofetal). Sin embargo,
establecieron las bases para los minuciosos análisis (efectuados por bioquímicos y biólogos moleculares en las últimas décadas) que han hecho de la membrana eritrocitaria
un auténtico modelo teórico de la membrana plasmática.
Sus proteínas fueron sistematizadas como estructurales (o
integrales) y funcionales (receptores, transportadores o enzimas), se clonaron sus genes y se relacionaron frecuentemente con alguno de los grupos sanguíneos conocidos. Sin
embargo, hay también antígenos de grupo eritrocitario
(ABO, Hh, Lewis, P y Secretor) constituidos por carbohidratos (con control genético indirecto a través de glucosiltransferasas presentes en el aparato de Golgi).
Al estudiar fenotipos nulos o silentes –para algún antígeno
relevante– podemos deducir de la función perdida las actividades moleculares en que estaba implicado. El conocimiento de algunos receptores utilizados como puerta de entrada
de patógenos al hematíe tiene también gran interés; así
ocurre con la glucoproteína Duffy y P. vivax o el antígeno P1
y el parvovirus B19 (causante de crisis eritroblastopénicas).
Pero, sin duda, el principal interés patogénico proviene de
la expresión extraeritrocitaria de los grupos sanguíneos (especialmente en el plasma, los epitelios o las secreciones).
Así, algunas cepas agresivas de E. coli precisan antígeno P1
para anclarse en el epitelio urinario, y el antígeno Lewis(b)
sería el receptor de H. pylori en la mucosa gástrica. Muchos
individuos de grupos O y A podrían beneficiarse de su aglutinina natural anti-B en caso de bacteriemia por cepas de E.
coli que muestren determinantes antigénicos similares al
grupo sanguíneo B. De igual modo, los individuos O y B podrían beneficiarse de su aglutinina natural anti-A en caso de
aparición y diseminación de tumores que desarrollan neoantígenos similares al grupo sanguíneo A. Además, el grupo
sanguíneo Lewis condiciona los valores séricos de algunos
marcadores tumorales de la serie CA (especialmente CA19.9 relacionado con el páncreas) y el efecto protector de la
leche materna. Sin embargo, la principal influencia sería la
hipocoagulabilidad observada entre los individuos de grupo
O (valores inferiores de factor VIII) claramente asociada con
una menor prevalencia de enfermedades tromboembólicas.
Todo ello indica que las frecuencias relativas con que se
distribuyen los antígenos de grupo sanguíneo, que observamos actualmente en la población, serían proporcionales al
grado de ventaja adaptativa que han aportado y aportan a
los individuos de nuestra especie.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Grupo Secretor
El 80% de los individuos, como resultado del gen Se (combinaciones SeSe o Sese), expresan antígenos de grupo
ABO(H) en sus secreciones epiteliales. Ello permite que
aparezca el Leb sobre los eritrocitos si existe el correspondiente gen. Los sujetos homocigotos SeSe (es decir, algunos
de los Leb+) tienen (como los no O) un valor más alto de
FvW47,53, que podría incrementar los procesos tromboembólicos. También se afirmó que los sujetos no secretores tenían
más infecciones urinarias5.
Conclusiones
Cuando los hemoterapeutas extendían el conocimiento de
los sistemas de grupos sanguíneos (tras describir cientos de
39
1. Garratty G, Telen MJ, Petz LD. Red cell antigens as functional molecules
and obstacles to transfusion. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2002:445-62.
2. Storry JR, Olsson ML. Genetic basis of blood group diversity. Br J Haematol. 2004;126:759-71.
3. Watkins WM. Genetic regulation of the structure of blood-group-specific
glycoproteins. Biochem Soc Symp. 1974;40:125-46.
4. Ziegler T, Jacobsohn N, Funfstuck R. Correlation between blood group
phenotype and virulence properties of Escherichia coli in patients with
chronic urinary tract infection. Int J Antimicrob Agents. 2004;24 Suppl
1:70-5.
5. Kinane DF, Blackwell CC, Brettle RP, Weir DM, Winstanley FP, Elton RA.
ABO blood group, secretor state and susceptibility to recurrent urinary
tract infection in women. Br Med J. 1982;285:7-9.
6. Wittels EG, Lichtman HC. Blood group incidence and Escherichia coli
bacterial sepsis. Transfusion. 1986;26:533-5.
7. Yip SP, Choy WL, Chan CW, Choi CH. The absence of a B allele in acquired B blood group phenotype confirmed by a DNA based genotyping
method. J Clin Pathol. 1996;49:180-1.
Med Clin (Barc). 2005;125(10):382-8
387
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GONZÁLEZ-ORDÓÑEZ AJ. GRUPOS SANGUÍNEOS Y ENFERMEDAD
8. Glass RI, Holmgren J, Haley CE, Khan MR, Svennerholm AM, Stoll BJ, et
al. Predisposition for cholera of individuals with O blood group. Possible
evolutionary significance. Am J Epidemiol. 1985;121:791-6.
9. Toy PT, Reid ME, Papenfus L, Yeap HH, Black D. Prevalence of ABO
maternal-infant incompatibility in Asians, Blacks, Hispanics and Caucasians. Vox Sang. 1988;54:181-3.
10. Bucher KA, Patterson AM, Elston RC, Jones CA, Kirkman HN. Racial difference in incidence of ABO hemolytic disease. Am J Public Health.
1976;66:854-8.
11. Issitt PD, Anstee DJ. Applied blood group serology. 4th ed. Durham NC:
Montgomery Scientific Publications; 1998. p. 218-46.
12. Boren T, Falk P, Roth KA, Larson G, Normark S. Attachment of Helicobacter pylori to human gastric epithelium mediated by blood group antigens. Science. 1993;262:1892-5.
13. Niv Y, Fraser G, Delpre G, Neeman A, Leiser A, Samra Z, et al. Helicobacter pylori infection and blood groups. Am J Gastroentrol. 1996;91:101-4.
14. Umlauft F, Keeffe EB, Offner F, Weiss G, Feichtinger H, Lehmann E, et
al. Helicobacter pylori infection and blood group antigens: lack of clinical
association. Am J Gastroenterol. 1996;91:2135-8.
15. Shibata A, Hamajima N, Ikehara Y, Saito T, Matsuo K, Katsuda N, et al.
ABO blood type, Lewis and Secretor genotypes, and chronic atrophic
gastritis: a cross-sectional study in Japan. Gastric Cancer. 2003;6:8-16.
16. Torrado J, Ruiz B, Garay J, Asenjo JL, Tovar JA, Cosme A, et al. Bloodgroup phenotypes, sulfomucins, and Helicobacter pylori in Barrett’s
esophagus. Am J Surg Pathol. 1997;21:1023-9.
17. Bianco T, Farmer BJ, Sage RE, Dobrovic A. Loss of red cell A, B, and H
antigens is frequent in myeloid malignancies. Blood. 2001;97:3633-9.
18. Preston AE, Barr A. The plasma concentration of factor VIII in the normal
population. The effects of age, sex and blood group. Br J Haematol.
1964;10:238-45.
19. Jick H, Slone D, Westerholm B, Inman WH, Vessey MP, Shapiro S, et al.
Venous thromboembolic disease and ABO blood type. A cooperative
study. Lancet. 1969;1:539-42.
20. Meade TW, Cooper JA, Stirling Y, Howarth DJ, Ruddock V, Miller GJ.
Factor VIII, ABO blood group and the incidence of ischaemic heart disease. Br J Haematol. 1994;88:601-7.
21. Koster T, Blann AD, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of
clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of
deep-vein thrombosis. Lancet. 1995;345:152-5.
22. González-Ordóñez AJ, Medina-Rodríguez JM, Martín L, Álvarez V, Coto
E. The O blood group protects against venous thromboembolism in individuals with the factor V Leiden but not the prothrombin (factor II
G20210A) mutation. Blood Coagul Fibrinol. 1999;10:303-7.
23. Fourel V, Gabastou JM, Desroys du Roure F, Ehrhardt N, Robert A. Influence of age, sex and ABO blood group on activated partial thromboplastin time. Haemostasis. 1993;23:321-6.
24. Souto JC, Almasy L, Muñiz-Diaz E, Soria JM, Borrell M, Bayen L, et al.
Functional effects of the ABO locus polymorphism on plasma levels of
von Willebrand factor, factor VIII, and activated partial thromboplastin
time. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2024-8.
25. Kamphuisen PW, Houwing-Duistermaat JJ, Van Houwelingen HC, Eikenboom JC, Bertina RM, Rosendaal FR. Familial clustering of factor VIII
and von Willebrand factor levels. Thromb Haemost. 1998;79:323-7.
26. O’Donnell J, Laffan MA. The relationship between ABO histo-blood
group, factor VIII and von Willebrand factor. Transfus Med. 2001;11:
343-51.
27. Vlot AJ, Mauser-Bunschoten EP, Zarkova AG, Haa E, Kruitwagen CLJ,
Sixma JJ, et al. The half-life of infused factor VIII is shorter in hemophiliac patients with blood group O than in those with blood group A. Thromb Haemost. 2000:83;65-9.
28. Kyrle PA, Minar E, Hirschl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, et al.
High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343:457-62.
29. Ionescu DA, Marcu I, Bicescu E. Cerebral thrombosis, cerebral haemorrhage, and ABO blood-groups. Lancet. 1976;1:278-80.
30. Northfield TC. Factors predisposing to recurrent haemorrhage after acute gastrointestinal bleeding. Br Med J. 1971;1:26-8.
31. Poole J. Red cell antigens on band 3 and glycophorin A. Blood Rev.
2000;14:31-43.
388
Med Clin (Barc). 2005;125(10):382-8
32. Suadicani P, Hein HO, Meyer HW, Gyntelberg F. Exposure to cold and
draught, alcohol consumption, and the NS-phenotype are associated
with chronic bronchitis. Occup Environ Med. 2001;58:160-4.
33. Iwamura K, Furukawa K, Uchikawa M, Sojka BN, Kojima Y, Wiels J, et
al. The blood group P1 synthase gene is identical to the Gb3/CD77 synthase gene. A clue to the solution of the P1/P2/p puzzle. J Biol Chem.
2003;278:44429-38.
34. Cantin G, Lyonnais J. Anti-PP1Pk and early abortion. Transfusion. 1983;
23:350-1.
35. Sokol RJ, Booker DJ, Stamps R. Erythropoiesis: paroxysmal cold haemoglobinuria: a clinico-pathological study of patients with a positive DonathLandsteiner test. Hematology. 1999;4:137-64.
36. Garratty G. Blood group antigens as tumor markers, parasitic/
bacterial/viral receptors, and their association with immunologically important proteins. Immunol Invest. 1995;24:213-32.
37. Lomberg H, Hanson LA, Jacobsson B, Jodal U, Leffler H, Eden CS. Correlation of P blood group, vesicoureteral reflux, and bacterial attachment in patients with recurrent pyelonephritis. N Engl J Med. 1983;308:
1189-92.
38. Brown KE, Hibbs JR, Gallinella G, Anderson SM, Lehman ED, McCarthy
P, et al. Resistance to parvovirus B19 infection due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen). N Engl J Med. 1994;330:1192-6.
39. Flegel WA, Wagner FF. Molecular genetics of RH. Vox Sang 2000;78
Suppl 2:109-15.
40. El Nemer W, Rahuel C, Colin Y, Gane P, Cartron JP, Le Van Kim. Organization of the human LU gene and molecular basis of the Lu(a)/Lu(b) blood group polymorphism. Blood. 1997;89:4608-16.
41. Telen MJ. Lutheran antigens, CD44-related antigens, and Lutheran regulatory genes. Transfus Clin Biol. 1995;2:291-301.
42. Hines PC, Zen Q, Burney SN, Shea DA, Ataga KI, Orringer EP, et al. Novel epinephrine and cyclic AMP-mediated activation of BCAM/Lu-dependent sickle (SS) RBC adhesion. Blood. 2003;101:3281-7.
43. Ballas SK, Bator SM, Aubuchon JP, Marsh WL, Sharp DE, Toy EM. Abnormal membrane physical properties of red cells in McLeod syndrome.
Transfusion. 1990;30:722-7.
44. Barnett MH, Yang F, Iland H, Pollard JD. Unusual muscle pathology in
McLeod syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000;69:655-7.
45. Newburg DS, Ruiz-Palacios GM, Altaye M, Chaturvedi P, Meinzen-Derr
J, Guerrero M, et al. Innate protection conferred by fucosylated oligosaccharides of human milk against diarrhoea in breastfed infants. Glycobiology. 2004;14:253-63.
46. Vestergaard EM, Hein HO, Meyer H, Grunnet N, Jorgensen J, Wolf H, et
al. Reference values and biological variation for tumor marker CA 19-9 in
serum for different Lewis and secretor genotypes and evaluation of secretor and Lewis genotyping in a Caucasian population. Clin Chem.
1999;45:54-61.
47. Orstavik KH, Kornstad L, Reisner H, Berg K. Possible effect of secretor
locus on plasma concentration of Factor VIII and von Willebrand factor.
Blood. 1989;73:990-3.
48. Falk PG, Bry L, Holgersson J, Gordon JI. Expression of a human alpha1,3/4-fucosyltransferase in the pit cell lineage of FVB/N mouse stomach
results in production of Leb-containing glycoconjugates: a potential
transgenic mouse model for studying Helicobacter pylori infection.
PNAS. 1995;92:1515-9.
49. Weatherall DJ, Miller LH, Baruch DI, Marsh K, Doumbo OK, Casals-Pascual C, et al. Malaria and the red cell. Hematology (Am Soc Hematol
Educ Program). 2002;35:57.
50. Woodfield DG, Douglas R, Smith J, Simpson A, Pinder L, Staveley JM.
The Jk(a-b-) phenotype in New Zealand Polynesians. Transfusion. 1982;
22:276-8.
51. Willardson BM, Thevenin BJ, Harrison ML, Kuster WM, Benson MD, Low
PS. Localization of the ankyrin-binding site on erythrocyte membrane
protein, band 3. J Biol Chem. 1989;264:15893-9.
52. Yu LC, Twu YC, Chang CY, Lin M. Molecular basis of the adult i phenotype and the gene responsible for the expression of the human blood
group I antigen. Blood. 2001;98:3840-5.
53. O Donnell J, Boulton FE, Manning RA, Laffan MA. Genotype at the secretor blood group locus is a determinant of plasma von Willebrand factor level. Br J Haematol. 2002;116:350-6.
40