Continuación y bibliografía

Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-1
La farmacología clínica de un medicamento refleja el conjunto
de propiedades polifacéticas correspondientes a la disposición y
acción de los fármacos y la respuesta (p. ej., efectos adversos, efectos terapéuticos, resultado terapéutico) a su administración. Los
3 aspectos más importantes de la farmacología clínica son la farmacocinética, la farmacodinámica y la farmacogenómica.
La farmacocinética describe el movimiento de un fármaco a
través del cuerpo y las concentraciones (o las cantidades) que alcanzan un determinado espacio corporal y/o tejido y su permanencia en
ellos. La farmacocinética de un fármaco considera el conjunto de
características determinantes de la relación dosis-concentraciónefecto, es decir, absorción, distribución, metabolismo y excreción
(ADME).
La farmacodinámica describe la relación entre la dosis o concentración del fármaco y la respuesta que origina. Esta respuesta
puede ser conveniente (efectividad) o perjudicial (toxicidad). Aunque en la práctica clínica la respuesta a fármacos en diferentes
poblaciones de pacientes suele describirse por una dosis o un rango
de concentración estándar, la respuesta se conceptualiza mejor a
lo largo de un continuo donde la relación entre dosis y respuesta(s)
no es lineal.
La farmacogenética es el estudio de cómo las variaciones en los
genes humanos contribuyen a la variabilidad interindividual en la
respuesta a fármacos. El hallazgo de que esta respuesta puede estar
influenciada por el perfil genético del paciente ha ofrecido grandes
esperanzas para realizar farmacoterapia individualizada cuando la
relación entre genotipo y fenotipo (enfermedad y/o respuesta al medicamento) predice la respuesta a fármacos (cap. 56). En el niño en
desarrollo, la ontogenia tiene el potencial de modular la respuesta
farmacológica al modificar la farmacocinética y la farmacodinámica.
PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOCINÉTICA
Y FARMACODINÁMICA
El efecto farmacológico sólo se produce cuando la exposición (en
cantidad y duración) a un fármaco es suficiente para producir una
interacción con su receptor capaz de influir sobre el medio celular e
inducir una respuesta fisiológica. Por tanto, la relación exposiciónrespuesta para un fármaco representa el punto de contacto entre
farmacocinética y farmacodinámica que puede visualizarse de una
forma simple mediante la consideración de dos perfiles: concentración plasmática frente a efecto (fig. 57-1) y concentración plasmática frente a tiempo (fig. 57-2).
La relación entre concentración y efecto para la mayoría de
fármacos no es lineal (v. fig. 57-1). Cuando la concentración es 0,
el efecto del fármaco es generalmente 0 o no perceptible (E0). Tras la
administración del fármaco y/o al aumentar la dosis, la concen-
tración aumenta así como también lo hace el efecto, primero de
un modo lineal (a bajas concentraciones del fármaco) y después con
un aumento del efecto no lineal hasta un punto asintótico en la
relación donde se alcanza un efecto máximo (Emáx) que no cambia
de forma perceptible con mayores incrementos de la concentración
del fármaco. El punto en la relación concentración-efecto donde el
efecto observado representa el 50% de Emáx se define como EC50,
un término farmacodinámico común utilizado para comparar la
relación concentración-efecto entre pacientes (o sujetos investigados) o entre fármacos de una determinada clase. En la práctica, el
Emáx puede ser obtenido por la interpolación visual del perfil concentración-efecto o a través del ajuste matemático de la curva de la
relación.
Dado que rara vez es posible medir concentraciones del fármaco al nivel o cerca del receptor, es necesario utilizar medidas indirectas para valorar la relación entre exposición y respuesta. En la
mayoría de los casos, esta medida está representada por la curva de
las concentraciones plasmáticas del fármaco frente a tiempo. Para
fármacos cuyas propiedades farmacocinéticas se describen mejor
como procesos de primer orden (en oposición a orden 0 o mixto),
una gráfica semilogarítmica de las concentraciones plasmáticas
frente a tiempo para un determinado fármaco administrado por
una vía extravascular (p. ej., intramuscular, subcutánea, intrarraquídea, oral, transmucosa, transdérmica, rectal) origina un patrón representado en la figura 57-2. La porción ascendente de la
curva representa el tiempo durante el que la liberación del fármaco
desde su formulación, su disolución en un líquido biológico (p. ej.,
jugo gástrico o intestinal, líquido intersticial; una condición previa
para la absorción) y su absorción tienen un ritmo limitado en
relación a su eliminación. Después del tiempo (Tmáx) donde se
observan las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx), la concentración plasmática disminuye a medida que el metabolismo y la
eliminación del fármaco se vuelven predominantes, y la porción
terminal de este segmento de la curva de concentraciones plasmáticas frente a tiempo es representativa de la eliminación del fármaco
del cuerpo. Finalmente, el área bajo la curva de las concentraciones
plasmáticas en función del tiempo (AUC), un parámetro dependiente de la concentración y el tiempo que refleja el grado de la
exposición sistémica a un fármaco, puede ser determinado al integrar los datos de las concentraciones plasmáticas en el tiempo.
Si es capaz de caracterizar la farmacocinética de un medicamento específico en una enfermedad específica, el clínico puede
ajustar la dosis «normal» para pacientes que, debido al desarrollo
[(Figura_2)TD$IG]
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[(Figura_1)TD$IG]
Figura 57-1 Curva de concentraciones plasmáticas-efecto. El efecto porcentual se mide en
función del aumento de la concentración plasmática del fármaco. La dosis a la que no se
observa ningún efecto en la población es E0. La dosis requerida para producir un efecto
específico en el 50% de la población es EC50. La concentración asociada con el efecto máximo
es Emáx. (De Abdel-Rahman SM, Kearns GL: The pharmacokinetic-pharmacodynamic
interface: determinants of anti-infective drug action and efficacy in pediatrics. En Feigin RD,
Cherry JD, Demmler-Harrison GJ y cols., editores: Textbook of pediatric infectious disease, 6.a
ed., Filadelfia, 2009, Saunders/Elsevier, págs. 3156-3178.)
Figura 57-2 Diagrama semilogarítmico de la curva de la concentración plasmática en función
del tiempo para un fármaco teórico tras su administración extravascular. El área bajo la curva
(AUC) de los niveles plasmáticos-tiempo es una medida dependiente de la concentración y el
tiempo de la exposición sistémica al fármaco. Después de su administración, el fármaco es
absorbido y alcanza la concentración máxima (Cmáx) en su tiempo pico (Tmáx). Una vez finalizada
la absorción y distribución del fármaco, las concentraciones plasmáticas disminuyen de un modo
monoexponencial, donde la pendiente de la fase de eliminación representa la constante de
velocidad de eliminación (ke). (De Abdel-Rahman SM, Kearns GL: The pharmacokineticpharmacodynamic interface: determinants of anti-infective drug action and efficacy in pediatrics. En Feigin RD, Cherry JD, Demmler-Harrison GJ y cols, editores: Textbook of pediatric
infectious disease, 6.a ed., Filadelfia, 2009, Saunders/Elsevier, págs. 3156–3178, reproducida
con autorización.)
e57-2 & Parte VIII Farmacoterapia pediátrica
y/o enfermedad, no muestran una relación dosis-concentraciónrespuesta «normal», y de ese modo individualizar la dosis para
producir el grado de exposición sistémica asociado con el efecto
farmacológico deseado. Para los fármacos con un rango de concentración plasmática y/o exposición sistémica «diana» (es decir,
AUC) conocidos, un conocimiento a priori de los parámetros farmacocinéticos para una determinada población o para un paciente
dentro de esa población puede ayudar a seleccionar una pauta de
dosificación de dichos fármacos. Cuando se une a la información
relacionada con el comportamiento farmacodinámico del fármaco
y el estado del paciente (p. ej., edad, función de los órganos, estado
de la enfermedad, medicaciones asociadas), la aplicación de la farmacocinética permite al médico ejercer cierto grado de control
sobre la decisión terapéutica haciendo que pueda seleccionar el
fármaco y la pauta de administración con la mayor eficacia y seguridad posibles.
DEFINICIONES DE TÉRMINOS
Un glosario de términos farmacocinéticos ayuda a dotar al lector
con unos conceptos prácticos que pueden servir para mejorar el
éxito terapéutico.
La biodisponibilidad absoluta (F) es la fracción de la dosis de un
fármaco administrado por una vía extravascular que es absorbida a la circulación sistémica. Se determina en un individuo comparando el AUC tras la administración de una dosis oral del
fármaco con el AUC resultante de una dosis intravenosa (p. ej.,
F = (AUCoral dosisiv) (AUCiv dosisoral), realizando correcciones por posibles diferencias en la constante de velocidad de eliminación final entre los períodos de dosificación empleados para la
evaluación.
La absorción de un fármaco describe el proceso de captación del
mismo desde el sitio de administración extravascular (oral, intramuscular, subcutáneo, intraperitoneal, intraóseo, intratraqueal,
intravaginal, intrauretral, sublingual, bucal, rectal o cutáneo) a la
circulación sistémica. Una condición previa esencial para la
absorción del fármaco es que esté en una verdadera solución. Por
tanto, en el caso de administrar formas farmacéuticas sólidas (p. ej.,
preparados para uso oral), el fármaco activo debe ser liberado en
primer lugar desde la formulación donde está contenido. La
absorción de fármacos se visualiza con mayor precisión teniendo
en cuenta la velocidad de absorción (p. ej., vida media de absorción,
tiempo hasta la concentración máxima) y su grado (p. ej., biodisponibilidad), y cualquiera de ellos pueden estar influenciados por
factores biofarmacéuticos (p. ej., formulación del fármaco), fisicoquímicos (p. ej., pH, solubilidad, hidrofilicidad y lipofilidad, unión
a proteínas, formación de complejos característicos con comida o
fármacos) y fisiológicos (p. ej., integridad de la barrera, motilidad,
volumen y pH de los fluidos corporales en los sitios de absorción,
capacidad de unión a proteínas o posible degradación o biotransformación).
El área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) es, conceptualmente, una medida del grado de absorción de un fármaco y de
su permanencia en el cuerpo. Por ello, es una medida dependiente de
la concentración y del tiempo. Matemáticamente, el AUC representa la integral de los niveles del fármaco en sangre en función del
tiempo desde 0 hasta un punto en el tiempo predeterminado
(AUC0 ! tx) o extrapolado al infinito (AUC0 ! ¥), que se calcula
utilizando la constante de tasa de eliminación terminal (calculada
de igual manera a partir de la concentración plasmática observada
frente a la gráfica del tiempo; v. fig. 57-2).
La bioequivalencia de un fármaco se logra si la extensión y la
velocidad de absorción no son significativamente diferentes (en un
80-125%) de las del medicamento estándar de referencia cuando se
administran a la misma dosis molar. La determinación de la bioequivalencia no implica una comparación relativa de la acción y
eficacia de un fármaco, sino simplemente una valoración de si
una formulación farmacéutica (p. ej., un medicamento genérico)
es absorbida a una velocidad y un grado comparables a los de la
formulación de referencia. Se asume que los perfiles de efecto y
toxicidad de los dos fármacos son virtualmente idénticos si las
exposiciones sistémicas (como se determina a partir de las AUC)
son comparables.
La depuración o aclaramiento de un medicamento está conceptualmente representada por el volumen de sangre desde el que se
extrae (o retira) una determinada cantidad de un fármaco no metabolizado por unidad de tiempo por cualquiera de las vías capaces de
eliminar medicamentos (p. ej., renal, hepático, biliar, pulmonar,
leche materna, sudor). En farmacocinética, la depuración (Cl) está
generalmente representada por el aclaramiento corporal (o plasmático) total, el aclaramiento renal (Clren) o el aclaramiento no renal
(Clnr). La depuración se determina con facilidad sabiendo la dosis
del fármaco y el AUC y puede ser calculada de esta manera:
Cl ¼ dosis ðmg=kgÞ AUC ðmg=l hÞ
donde el AUC puede representar el AUC0 ! ¥ para la administración de una dosis única o el AUC desde el tiempo cero hasta
el final del intervalo de dosis en el estado de equilibrio (es decir,
AUCss0 ! t). El cálculo del Clren requiere una recogida de orina
completa (normalmente de 24 horas) para determinar la cantidad
del medicamento excretado sin cambios (Ae). El Clnr se determina
generalmente como la diferencia entre Cl y Clren. Para la administración de fármacos por una vía extravascular, el cálculo del
Cl proporciona un valor «aparente» (p. ej., Cl/F) que debe ser
corregido por la biodisponibilidad.
Un compartimento en farmacocinética representa un espacio
teórico que es útil para cuantificar la relación entre la dosis de un
medicamento y la cantidad total del mismo en el cuerpo en un
momento dado. Un modelo abierto de 1 compartimento simple
trata todos los líquidos y tejidos corporales como un espacio con
las tasas de entrada y salida de medicamentos definidas y, por tanto,
simplifica en exceso la fisiología. Los modelos más complejos
(modelos abiertos de 2 y 3 compartimentos; modelos fisiológicos)
separan líquidos, órganos y/o tejidos en espacios diferenciados y,
por tanto, pueden ser más precisos para describir la relación entre la
concentración de un fármaco y su efecto. Debido a su complejidad
matemática, el uso de modelos multicompartimentales se limita al
entorno de la investigación. En cualquier caso, los modelos compartimentales simplifican los verdaderos procesos de ADME. Sin
embargo, han demostrado en repetidas ocasiones ser útiles como
medios para predecir con fiabilidad la relación entre la dosis del
fármaco y su concentración en plasma y en tejidos.
La disposición se refiere colectivamente a los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos, que se
producen simultáneamente tras su administración, en vez de ser
eventos farmacológicos diferenciados.
La vida media (T1/2) de un fármaco representa el tiempo para
que las concentraciones en sangre o plasma tras la absorción sean
reducidas al 50%. La constante de velocidad de eliminación (ke)
puede calcularse de modo fiable a partir de las concentraciones de
dos fármacos obtenidos en la fase de eliminación de la curva concentración en función del tiempo (v. fig. 57-2). La T1/2 se determina
entonces como el logaritmo natural de 2 dividido por la constante
de velocidad de eliminación (T1/2 = 0,693/ke). La T1/2 refleja la
eliminación del fármaco original por todas las rutas que intervienen
en su depuración. Aunque la T1/2 se considera a menudo como un
indicador indirecto de la eliminación de un fármaco, esto debe
hacerse con precaución porque depende del aclaramiento y del
volumen de distribución (Vd), como se muestra en la siguiente
ecuación:
T1= ¼ ½ð0; 693 VdÞ=Cl
2
En términos prácticos, la T1/2 es un parámetro farmacocinético
importante, porque puede utilizarse para determinar el tiempo
requerido por una pauta de dosificación para lograr concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio (p. ej., 5 T1/2 eliminación)
y el tiempo requerido para que la mayor parte de un medicamento
sea eliminada completamente del cuerpo (p. ej., 10 T1/2).
El efecto del primer paso describe el fenómeno por el que un
fármaco puede ser metabolizado y/o degradado químicamente tras
su administración extravascular antes de que alcance la circulación
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Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-3
sistémica. Es una consideración generalmente para medicamentos
administrados por vía oral o rectal. Algunos ejemplos son la biotransformación de fármacos seleccionados en el eritrocito, el transporte de fármacos desde la región basal del enterocito hacia la luz
del tracto gastrointestinal (GI) y la hidrólisis del fármaco activo en
la luz del tracto GI. Los medicamentos sujetos al efecto del primer
paso tienen en general un ritmo y/o grado reducido de biodisponibilidad relativa cuando son comparados con los que se alcanzan
tras la administración parenteral.
La unión a proteínas tiene lugar cuando un medicamento se
combina con proteínas plasmáticas o extracelulares o de los tejidos
para formar un complejo fármaco-proteína reversible. La unión entre fármaco y proteína es normalmente inespecífica y depende de la
afinidad del fármaco por la molécula de proteína (es decir, sitios de
unión), el número de los sitios de unión de la proteína y las concentraciones de fármaco y proteína. Con pocas excepciones, los fármacos que se unen a proteínas son farmacológicamente inactivos y no
pueden ser fácilmente metabolizados o excretados. Hay consecuencias farmacocinéticas de la unión fármaco-proteína que pueden
influir en el perfil de la disposición del fármaco. Los medicamentos
con una amplia unión a tejidos tienen un Vd que es muy superior al
espacio de agua corporal total. En general, estos fármacos tienen
una larga vida media de eliminación (p. ej., fenotiazinas, digoxina).
En las enfermedades en las que las proteínas intravasculares escapan
a localizaciones extravasculares (p. ej., síndrome nefrótico, grandes
quemados, ascitis) se puede incrementar el Vd y la T1/2 de medicamentos que estén muy unidos (>70%) a la albúmina. También, para
los fármacos que tienen una extensa unión a las proteínas plasmáticas circulantes, los perfiles concentración-efecto pueden diferir,
como consecuencia de la alteración de las concentraciones de fármaco no ligado (libre), entre pacientes con concentraciones de
proteínas plasmáticas normales y los que no las tienen (p. ej., neurotoxicidad por fenitoína en un paciente que tiene una concentración
plasmática total aparentemente terapéutica e hipoalbuminemia).
La biodisponibilidad relativa refleja el grado de absorción de
un fármaco tras la administración de una dosis por una vía extravascular en comparación con una dosis de la formulación «estándar» del
fármaco administrada por la misma vía. En general, refleja el grado
relativo de la disponibilidad sistémica (F) y se calcula mediante la comparación del AUC del artículo de prueba en relación con la formulación estándar (p. ej., F = (AUCprueba dosisestándar) (AUCestándar dosisprueba).
El estado de equilibrio refleja el nivel de acumulación de un
fármaco en sangre y tejidos después de múltiples dosis cuando el
ritmo de entrada (la cantidad del fármaco que se introduce en la
circulación sistémica) y de salida (depuración del fármaco) se encuentra en equilibrio. Cuando los fármacos son administrados a dosis e
intervalos fijos, las concentraciones de equilibrio en sangre o plasma
oscilan entre un máximo (Cmáx) y un mínimo (Cmín) dentro de un
intervalo de dosificación. Los valores entre dosis de Cmáx y Cmín
deben ser idénticos siempre que el tamaño de la dosis, la forma de
administración, el intervalo de dosificación y la farmacocinética del
fármaco no se modifiquen entre las dosis. Para medicamentos que
siguen una farmacocinética de primer orden, las concentraciones
plasmáticas de equilibrio se alcanzan en un período correspondiente
a 4-5 veces el tiempo de su T1/2 tras la institución del tratamiento y/o
cambios en la pauta de dosificación. En general, la farmacocinética
de un fármaco en el estado de equilibrio proporciona los medios más
precisos para valorar su(s) efecto(s).
El rango terapéutico representa el rango de las concentraciones
plasmáticas donde el fármaco tiene los efectos terapéuticos deseados
en la mayoría de los sujetos que lo reciben en una dosis «normal»
(recomendada) apropiada a la edad. Algunos pacientes con concentraciones plasmáticas del fármaco dentro del rango terapéutico recomendado pueden mostrar, como consecuencia de diferencias interindividuales en la farmacodinámica, tanto una falta de respuesta
apreciable como efectos adversos. El índice terapéutico (también conocido como razón terapéutica) es una comparación entre la cantidad
del medicamento que causa el efecto terapéutico deseado y la cantidad que causa la muerte: Índice terapéutico = LD50/ED50, donde
LD50 y ED50 representan las dosis letales y efectivas, respectivamente, para el 50% de la población normal que recibe el fármaco.
El volumen de distribución (volumen de distribución aparente)
representa el volumen teórico de líquido corporal que se requeriría
para disolver la cantidad total de un fármaco a la misma concentración a la que se encuentra en sangre como se muestra en la siguiente ecuación
Vd ¼ Dosis=Cp0
donde Cp0 representa la concentración plasmática más elevada
alcanzada tras la administración de una única dosis. Como una
constante de proporcionalidad, el Vd es un determinante de las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras la administración de una
dosis de un fármaco. Para medicamentos que no se distribuyen
ampliamente o que están asociados con una gran afinidad a proteínas o tejidos, el Vd puede corresponder dimensionalmente a un
espacio corporal anatómico o fisiológico: Vd < 0,1 l/kg ffi espacio
intravascular, 0,1-0,3 l/kg ffi espacio extracelular, 0,6-0,7 l/kg ffi
espacio de agua corporal total. Las enfermedades y el desarrollo
pueden influir en el Vd y, por tanto, en la concentración alcanzada
de un medicamento. Tras la administración extravascular de un medicamento, el Vd aparente se afecta por su grado de absorción (Vd/F).
En los casos en los que los fármacos tienen una absorción incompleta, la concentración plasmática puede infraestimar el verdadero valor del Vd.
El conocimiento práctico de estas definiciones farmacocinéticas
puede hacer posible la comprensión de la relación entre dosis, concentración y efecto para un medicamento.
EL IMPACTO DE LA ONTOGENIA EN LA DISPOSICIÓN
DE FÁRMACOS
El desarrollo representa un continuo de eventos biológicos que permiten la adaptación, el crecimiento somático, la maduración neurocognitiva y finalmente la reproducción. El impacto del desarrollo en
la farmacocinética de un fármaco está determinado, en gran medida,
por cambios asociados a la edad en la composición corporal y la
adquisición de funciones en órganos y sistemas orgánicos que son
importantes en el metabolismo y la excreción de medicamentos. Aunque a menudo es conveniente clasificar a los pacientes pediátricos en
función de la edad posnatal para administrar fármacos (p. ej., neonato 1 mes de edad; lactante = 1-24 meses de edad; niño =
2-12 años de edad; adolescente = 12-18 años de edad), es importante
reconocer que los cambios fisiológicos no están relacionados con la
edad de una forma lineal y que pueden no corresponder a estos puntos
de corte definidos por la edad. Los cambios más importantes en la
disposición de fármacos acontecen durante los primeros 18 meses de
vida, cuando la adquisición de funciones orgánicas es más dinámica.
Adicionalmente, la farmacocinética de un fármaco puede estar alterada en pacientes pediátricos como consecuencia de factores intrínsecos (p. ej., género, genotipo, etnicidad, enfermedades hereditarias) o
extrínsecos (p. ej., enfermedades adquiridas, exposición a xenobióticos, dieta) que pueden aparecer durante las 2 primeras décadas
de la vida.
La selección de la dosis terapéutica apropiada para un neonato,
lactante, niño o adolescente requiere una comprensión de las propiedades farmacocinéticas básicas de cada compuesto y cómo la enfermedad o el desarrollo afectan a cada aspecto de la disposición del fármaco. En consecuencia, es más útil conceptualizar la farmacocinética
pediátrica examinando el impacto del desarrollo en las variables fisiológicas que regulan la ADME de los medicamentos.
Se producen importantes cambios farmacocinéticos, farmacodinámicos y psicosociales cuando los niños prematuros maduran,
cuando los lactantes maduran durante los primeros años de vida y
cuando los niños alcanzan la pubertad y la adolescencia (fig. 57-3).
Para atender las necesidades de estos diferentes grupos pediátricos, se necesitan diferentes formulaciones para la administración
de fármacos que puedan influir en su absorción y disposición, y
diferentes aspectos psicosociales influyen en el cumplimiento, en el
momento de la administración y en las reacciones al uso de los
e57-4 & Parte VIII Farmacoterapia pediátrica
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 57-3 Cambios evolutivos en factores fisiológicos que influyen en la disposición de fármacos en lactantes, niños y adolescentes. Los cambios fisiológicos en múltiples sistemas de órganos
durante el desarrollo son los responsables de las diferencias en la disposición de fármacos asociadas con la edad. A, La actividad de muchas isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y una única
isoforma de glucuronosiltransferasa (UGT) está profundamente disminuida durante los 2 primeros meses de vida. Además, la adquisición de la actividad adulta con el tiempo es específica de cada
enzima e isoforma. B, Cambios en la composición corporal con la edad, que influyen en el volumen de distribución de medicamentos. Los lactantes durante los 6 primeros meses de vida tienen
muy expandidos el agua corporal total y el líquido extracelular, expresados como un porcentaje del peso corporal total, en comparación con niños mayores y adultos. C, Cambios en la estructura y
función del tracto gastrointestinal con la edad. Como con las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos (A), la actividad de CYP1A1 en el intestino es baja durante los primeros días de vida.
D, El efecto del desarrollo posnatal en los procesos de secreción tubular activa, representados por la eliminación de ácido p-aminohipúrico y la velocidad del filtrado glomerular, ambas con una
actividad aproximada a la del adulto sobre los 6-12 meses de edad. E, Dependencia de la edad en el espesor, grado de perfusión y grado de hidratación de la piel y el tamaño relativo de la
superficie de la piel (reflejada por la relación entre superficie corporal y peso corporal). Aunque el espesor de la piel es similar en lactantes y en adultos, el grado de perfusión y de hidratación
disminuye desde la infancia hasta la edad adulta. (De Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW y cols.: Developmental pharmacology—drug disposition, action, therapy in infants and children,
N Engl J Med 349:1157-1167, 2003. 2003 Massachusetts Medical Society. Reservados todos los derechos.)
medicamentos. Estos factores adicionales pueden ser considerados
en conjunto con las influencias farmacocinéticas y farmacodinámicas de la edad cuando se desarrolla una estrategia terapéutica
específica óptima para un paciente.
Absorción de fármacos
La absorción se produce, principalmente, a través de una difusión
pasiva, pero el transporte activo o la difusión facilitada pueden ser
también necesarios para la entrada del fármaco en las células.
Varios factores fisiológicos afectan a este proceso, uno o más de
los cuales puede estar alterado en ciertas enfermedades (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea) y en consecuencia producir cambios en la biodisponibilidad del fármaco. La velocidad y el
grado de absorción pueden estar significativamente afectados como
consecuencia del crecimiento y el desarrollo normal del niño.
ABSORCIÓN ORAL Los factores más importantes que influyen en
la absorción de fármacos desde el tracto GI están relacionados con
la fisiología del estómago, el intestino y el tracto biliar (v. fig. 57-3C y
tabla 57-1). La velocidad y el grado de la absorción oral de fármacos
dependen principalmente de la difusión pasiva dependiente del pH y
de la motilidad del estómago y el tracto intestinal porque ambos
factores influyen en el tiempo de tránsito del medicamento. El pH
gástrico cambia de forma significativa durante el desarrollo, y los
valores más elevados (alcalinos) ocurren durante el período neonatal.
En el neonato completamente maduro, el pH gástrico varía entre 6 y
8 al nacimiento y cae entre 2 y 3 pocas horas después. Sin embargo,
Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-5
Tabla 57-1 ALTERACIONES EVOLUTIVAS EN LA ABSORCIÓN INTESTINAL
DE FÁRMACOS
ALTERACIÓN
FISIOLÓGICA
pH gástrico
Tiempo de
vaciado
gástrico
Motilidad
intestinal
Superficie
intestinal
Colonización
bacteriana
Función biliar
NEONATOS
>5
Irregular
LACTANTES
2a4
Aumentado
Reducida
Aumentada
Reducida
Casi como
en adultos
Casi como
en adultos
Casi como
en adultos
Reducida
Inmadura
NIÑOS
Normal (2-3)
Ligeramente
aumentado
Ligeramente
aumentada
Patrón adulto
Patrón adulto
Patrón adulto
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Nota: La dirección de la alteración se ofrece en relación con el patrón normal esperado en adultos.
Adaptada de Morselli PL: Development of physiological variables important for drug kinetics. En
Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK, editores: Antiepileptic drug therapy in pediatrics, Nueva York,
1983, Raven Press, págs. 1-12.
después de las primeras 24 horas de vida, el pH gástrico se incrementa debido a la inmadurez de las células parietales. Según maduran las células parietales, la capacidad secretora ácida gástrica
aumenta (el pH disminuye) durante los primeros meses de vida
hasta alcanzar los valores adultos sobre los 3-7 años de edad.
Como resultado, la biodisponibilidad oral de los fármacos inestables en medio ácido, como la penicilina o la ampicilina, está incrementada. En cambio, la absorción de ácidos orgánicos débiles (p. ej.,
fenobarbital y fenitoína) está relativamente disminuida, una condición que puede obligar a administrar mayores dosis para alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos.
El tiempo de vaciado gástrico es prolongado durante la infancia
y la niñez como consecuencia de una motilidad reducida, lo que
puede retardar el paso del fármaco al intestino, donde tiene lugar la
mayor parte de la absorción. La velocidad de vaciado gástrico
alcanza o supera los valores adultos sobre los 6-8 años de vida.
Por tanto, la motilidad intestinal es importante para el ritmo de la
absorción de los medicamentos y, como otros factores, depende de
la edad del niño. Por consiguiente, la velocidad de absorción de los
fármacos con solubilidad limitada en agua (p. ej., fenitoína, carbamazepina) puede alterarse de forma importante como consecuencia
de cambios en la motilidad GI. En lactantes mayores y niños pequeños, un mayor ritmo del tránsito intestinal puede disminuir la
biodisponibilidad de algunos fármacos (p. ej., fenitoína) y/o formulaciones de fármacos (p. ej., de liberación sostenida) al reducirse el
tiempo de estancia en las superficies absortivas del intestino delgado.
Los neonatos, en particular los prematuros, tienen una función
biliar y unas reservas de ácidos biliares reducidas, lo que da lugar a
una capacidad disminuida para solubilizar y absorber fármacos
lipofílicos. Aunque la función biliar se desarrolla durante los primeros meses de vida, puede ser difícil para el neonato y el lactante
pequeño absorber vitaminas liposolubles por las bajas concentraciones de ácidos biliares necesarias para su absorción.
ABSORCIÓN EXTRAVASCULAR DE FÁRMACOS Se asume que la administración intravenosa es la vía más fiable y precisa para la administración de medicamentos, con una biodisponibilidad del 100%. La
absorción de fármacos desde tejidos y órganos (p. ej., intramuscular,
transdérmica y rectal) también puede afectarse por el desarrollo
(tabla 57-2). El flujo sanguíneo intramuscular cambia con la edad,
lo que puede dar lugar a una absorción variable e impredecible. El
reducido flujo sanguíneo muscular durante los primeros días de vida,
la ineficacia relativa de las contracciones musculares (útiles para
dispersar una dosis intramuscular de un fármaco) y un aumento
de la fracción de agua por unidad de masa muscular puede retrasar
la velocidad y/o el grado de los fármacos administrados por vía
intramuscular en el neonato. El flujo sanguíneo muscular se incrementa durante la infancia y, como consecuencia, la biodisponibilidad
Tabla 57-2 INFLUENCIA DE LA ONTOGENIA EN LA ABSORCIÓN DE
FÁRMACOS
ALTERACIÓN
FISIOLÓGICA
NEONATOS
LACTANTES
Absorción oral
Errática
Aumentada
Absorción
intramuscular
Absorción
percutánea
Absorción rectal
Variable
Aumentada
Aumentada
Aumentada
Muy eficiente
Eficiente
NIÑOS
Casi como
en adultos
Casi como
en adultos
Casi como
en adultos
Casi como
en adultos
Nota: La dirección de la alteración se ofrece en relación con el patrón normal esperado en adultos.
Adaptada de Morselli PL: Development of physiological variables important for drug kinetics. En
Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK, editores: Antiepileptic drug therapy in pediatrics, Nueva York,
1983, Raven Press, págs. 1-12.
de los fármacos administrados por vía intramuscular es comparable a
la de niños y adolescentes.
En cambio, la permeabilidad mucosa (rectal y bucal) en el neonato está incrementada y, por tanto, puede provocar un aumento de
la absorción por esta vía. La absorción transdérmica en el neonato y
el lactante pequeño está incrementada debido a un estrato córneo
más delgado y más hidratado (v. fig. 57-3E). Además, la relación
entre el área de superficie corporal y el peso corporal es mayor en
lactantes y niños que en adultos. En conjunto, estas diferencias
evolutivas pueden predisponer al niño a una exposición y un riesgo
de toxicidad incrementados para medicamentos o productos químicos aplicados sobre la piel (p. ej., sulfadiazina argéntica, corticoides
tópicos, benzocaína, difenhidramina), y esta toxicidad es más frecuente durante los 8-12 primeros meses de vida.
Las diferencias evolutivas normales en la absorción de medicamentos para casi todas las vías de administración extravascular
pueden influir en la relación dosis-concentración plasmática de un
modo suficiente para alterar su farmacodinámica. La presencia de
una enfermedad que modifique una barrera fisiológica para la absorción y/o el tiempo que un medicamento invierte en su lugar de
absorción puede alterar aún más su biodisponibilidad y su efecto.
Distribución de fármacos
La distribución de fármacos está influenciada por varios factores
fisicoquímicos específicos, incluido el papel de los transportadores y
las proteínas de unión, el pH y la perfusión de sangre en el tejido. Sin
embargo, los cambios asociados con la edad en la distribución de
fármacos están principalmente relacionados con cambios evolutivos en la composición corporal y la cantidad de proteínas plasmáticas capaces de unirse a dichos fármacos. Los cambios dependientes de la edad en el tamaño relativo del agua corporal (agua corporal
total [ACT] y el líquido extracelular [LEC]) y los compartimentos
adiposos pueden alterar el Vd aparente para un fármaco. Las cantidades absolutas y la distribución del agua y la grasa corporales
dependen de la edad del niño y del estado nutricional. Además,
ciertas enfermedades (p. ej., ascitis, deshidratación, quemaduras,
trastornos del tegumento que afectan a un área de gran superficie)
pueden influir en el tamaño de los compartimentos de agua corporal
y por ello afectar más al Vd de algunos fármacos.
Los recién nacidos tienen una mayor proporción de masa corporal en forma de agua (el ACT supone aproximadamente el 75%)
que los lactantes mayores y los niños (v. fig. 57-3B). También, el
porcentaje de LEC disminuye desde la etapa neonatal (45%) hasta
la edad adulta (20-30%). De hecho, el incremento del ACT en el
neonato es atribuible al LEC. La reducción en el ACT es rápida
durante el primer año de vida, y los valores adultos (55%) se alcanzan aproximadamente sobre los 12 años de edad. En cambio, el
porcentaje de líquido intracelular (LIC) como una función de la
masa corporal permanece estable desde los primeros meses de vida
hasta la edad adulta. El impacto de los cambios evolutivos en los
espacios de agua corporal está ejemplificado por medicamentos
e57-6 & Parte VIII Farmacoterapia pediátrica
como los antibióticos aminoglucósidos, compuestos que se distribuyen predominantemente a través del líquido extracelular y tienen
un mayor Vd (0,4-0,7 l/kg) en neonatos y lactantes que en adultos
(0,2-0,3 l/kg).
La composición y el porcentaje de la grasa corporal se incrementan durante el desarrollo normal. El porcentaje de grasa corporal
neonatal es aproximadamente del 16% (57% agua y 35% lípidos).
A pesar del contenido de grasa corporal relativamente bajo en el
neonato, el contenido de lípidos en el sistema nervioso central (SNC)
en desarrollo es alto, lo que tiene repercusiones en la distribución de
los fármacos lipofílicos (p. ej., propranolol) y sus efectos en el SNC
durante este período de tiempo. El porcentaje de grasa corporal
tiende a incrementarse hasta los 10 años de edad y entonces cambia
su composición durante la pubertad en función del sexo para aproximarse a la composición de grasa corporal del adulto (26% agua y
71% lípidos). Además, existe una diferencia entre sexos según avanza el niño hacia la adolescencia. Mientras que la grasa corporal total
en los chicos se reduce en un 50% de la masa corporal entre los 10 y
los 20 años de vida, la reducción en las chicas no es tan marcada y
disminuye entre un 28% y un 25% de la masa corporal durante la
misma etapa del desarrollo.
La albúmina, las proteínas totales y las globulinas totales (p. ej.,
la a1-glucoproteína ácida) son las proteínas circulantes más importantes responsables de la unión de fármacos en el plasma. La concentración absoluta de estas proteínas está influenciada por la edad,
la nutrición y las enfermedades (tabla 57-3). Las concentraciones de
la mayoría de las proteínas plasmáticas circulantes están disminuidas en el neonato y el lactante pequeño (el 80% de las del adulto) y
alcanzan los valores adultos sobre el año de edad. Un patrón similar
de maduración se observa con la a1-glucoproteína ácida (un reactante de fase aguda capaz de unirse a medicamentos básicos) donde
las concentraciones plasmáticas neonatales son aproximadamente
3 veces más bajas que en el plasma materno y alcanza valores adultos sobre el año de vida.
El grado de unión de los fármacos a las proteínas en el plasma
puede influir en las características de su distribución. Sólo el fármaco libre, no ligado, puede distribuirse desde el espacio vascular
hacia otros líquidos corporales y, por último, a los tejidos donde se
produce la interacción fármaco-receptor. La unión entre fármaco y
proteína depende de numerosas variables asociadas con la edad, incluida la cantidad absoluta de proteínas y de los sitios de unión disponibles, la estructura conformacional de la proteína de unión
(p. ej., unión reducida de los fármacos acídicos a la albúmina glucosilada en pacientes con diabetes mellitus mal controlada), la constante de afinidad del fármaco para la proteína, la influencia de
condiciones fisiopatológicas que reduzcan las concentraciones de
proteínas circulantes (p. ej., ascitis, grandes quemados, malnutrición crónica, fallo hepático) o alteren su estructura (p. ej., diabetes,
uremia) y la presencia de sustancias endógenas o exógenas que compitan por la unión a proteínas (interacciones de desplazamiento de
proteínas).
Tabla 57-3 FACTORES QUE INFLUYEN EN LA UNIÓN DE FÁRMACOS
EN PEDIATRÍA
ALTERACIÓN FISIOLÓGICA
NEONATOS
LACTANTES
Albúmina plasmática
Reducida
Albúmina fetal
Proteínas totales
Presente
Reducidas
Casi como
en adultos
Ausente
Disminuidas
Globulinas totales
Reducidas
Disminuidas
Bilirrubina sérica
Ácidos grasos libres
séricos
Aumentada
Aumentados
Normal
Normales
NIÑOS
Casi como
en adultos
Ausente
Casi como
en adultos
Casi como
en adultos
Patrón adulto
Patrón adulto
Nota: La dirección de la alteración se ofrece en relación con el patrón normal esperado en adultos.
Adaptada de Morselli PL: Development of physiological variables important for drug kinetics. En
Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK, editores: Antiepileptic drug therapy in pediatrics, Nueva York,
1983, Raven Press, págs. 11-12.
Los cambios asociados al desarrollo en la unión a fármacos
pueden producirse como consecuencia de alteraciones en las concentraciones de proteínas y/o en su afinidad de unión. Por ejemplo,
la albúmina fetal circulante en el neonato tiene una afinidad de
unión significativamente reducida para medicamentos ácidos como
la fenitoína, que está ampliamente (94-98%) ligada a la albúmina
en adultos en comparación con un 80-85% en el neonato. La diferencia resultante 6-8 veces mayor en la fracción libre puede dar
lugar a efectos adversos en el SNC en el neonato cuando las concentraciones plasmáticas totales de fenitoína se encuentran dentro
del rango terapéutico generalmente aceptado (10-20 mg/l). La importancia de la disminución de la capacidad de unión a fármacos de la albúmina en el neonato esta ejemplificada por las interacciones entre ligandos endógenos (p. ej., bilirrubina, ácidos grasos
libres) y medicamentos con mayor afinidad de unión (p. ej., la capacidad de las sulfonamidas para producir kernicterus).
Los transportadores de fármacos, como la glucoproteína P,
MDR1 y MDR2 (resistencia a múltiples fármacos 1 o 2) pueden influir en su distribución. Estos transportadores pueden influir de
forma importante en el grado en el que los medicamentos atraviesan
las membranas en el cuerpo y en si los fármacos pueden penetrar o
son secretados en los sitios diana (dentro de células tumorales o
microorganismos, o atravesando la barrera hematoencefálica). Por
tanto, la resistencia a la quimioterapia, los antibióticos o los antiepilépticos puede ser atribuida a estas proteínas transportadoras y
sus efectos en la distribución de medicamentos. Aunque hay datos
limitados en la ontogenia de estas proteínas transportadoras, la
información disponible demuestra que están presentes desde las
22 semanas de gestación y que los niveles bajos en el período neonatal
aumentan rápidamente hasta valores adultos sobre los 1-2 años de
vida.
Metabolismo de fármacos
El metabolismo refleja la biotransformación de una molécula endógena o exógena por una o más enzimas a fracciones que son más
hidrofílicas y así pueden ser más fácilmente eliminadas mediante excreción, secreción o exhalación. Aunque generalmente el metabolismo de un fármaco disminuye su capacidad para producir
una acción farmacológica, puede dar lugar a metabolitos que tengan una potencia significativa y por ello contribuyan a su perfil
farmacodinámico global (p. ej., la biotransformación del antidepresivo tricíclico amitriptilina a nortriptilina; la codeína a la morfina; la
cefotaxima a desacetilcefotaxima; la teofilina a cafeína). En el caso
de los profármacos (p. ej., zidovudina, enalaprilo, fosfenitoína) o de
algunas sales o ésteres de fármacos (p. ej., cefuroxima axetilo,
clindamicina fosfato), la biotransformación es necesaria para producir la fracción farmacológicamente activa. Para algunos medicamentos, el daño celular y las reacciones adversas asociadas son el
resultado de su metabolismo, como la hepatotoxicidad por paracetamol o el síndrome de Stevens-Johnson asociado con sulfametoxazol.
El órgano principal responsable del metabolismo de fármacos
es el hígado, aunque los riñones, el intestino, los pulmones, las glándulas adrenales, la sangre (fosfatasas, esterasas) y la piel también
pueden biotransformar ciertos compuestos. El metabolismode
medicamentos tiene lugar principalmente en el retículo endoplasmático de las células a través de dos clases generales de procesos
enzimáticos: fase I, o reacciones de funcionalización, y fase II, o reacciones de síntesis. Las reacciones de fase I incluyen reacciones de
oxidación, reducción, hidrólisis e hidroxilación, y las reacciones
de fase II implican principalmente reacciones de conjugación con
un ligando endógeno (p. ej., glicina, ácido glucurónico, glutatión
o sulfato). Como se ilustra en la figura 57-3A, muchas enzimas
metabolizadoras de medicamentos muestran un perfil ontogénico,
en general con baja actividad presente al nacimiento y maduración
posterior en un período de meses a años (tabla 57-4).
Aunque hay muchas enzimas capaces de catalizar la biotransformación de fármacos y xenobióticos, las más importantes cuantitativamente están representadas por la familia supergénica del citocromo P450 (CYP450), que tiene al menos 16 enzimas principales.
Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-7
Tabla 57-4 IMPACTO DEL DESARROLLO EN EL METABOLISMO
DE FÁRMACOS
ALTERACIÓN FISIOLÓGICA
NEONATOS
LACTANTES
Actividad del citocromo P450
Reducida
Aumentada
Actividad de enzimas
de fase II
Actividad de la esterasa
plasmática
Actividad de enzimas
presistémicas
Reducida
Aumentada
Reducida
Normal
(al año)
Aumentada
Reducida
NIÑOS
Discretamente
aumentada
Cercana a
la del adulto
Patrón adulto
Cercana a
la del adulto
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Nota: La dirección de la alteración se ofrece en relación con el patrón normal esperado en adultos.
Adaptada de Morselli PL: Development of physiological variables important for drug kinetics. En
Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK, editores: Antiepileptic drug therapy in pediatrics, Nueva York,
1983, Raven Press, págs. 1-12.
Las isoformas específicas de CYP450 responsables del metabolismo
de la mayoría de fármacos en humanos están representadas por
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4
(cap. 56). Estas enzimas representan el producto de genes que en
algunos casos son expresados polimórficamente, con variantes alélicas que dan lugar generalmente a enzimas con una actividad catalítica reducida o suprimida (una excepción notable es el alelo *17 de
CYP2C19, que confiere una actividad incrementada). Al nacimiento,
la concentración de enzimas capaces de oxidar fármacos en el hígado fetal (corregida para el peso hepático) es similar a la del hígado
adulto. Sin embargo, la actividad de estos sistemas enzimáticos oxidantes es reducida, lo que da lugar a un aclaramiento lento (y una
eliminación prolongada) de muchos fármacos que son sus sustratos,
incluidas la fenitoína, la cafeína, el diazepam y muchos más. Después
del nacimiento, las enzimas del CYP450 hepático maduran a diferentes velocidades. Horas después del nacimiento, la actividad de
CYP2E1 se incrementa rápidamente, y CYP2D6 es detectable poco
después. CYP2C (CYP2C9 y CYP2C19) y CYP3A4 están presentes
en los primeros meses de vida, pocos meses antes que CYP1A2. La
actividad de CYP3A4 en niños pequeños puede superar la observada
en adultos como se refleja por la eliminación de los fármacos que son
sustratos para esta enzima, como la ciclosporina o el tacrolimus.
Comparado con las enzimas metabolizadoras de fármacos de
fase I, el impacto del desarrollo en la actividad de las enzimas
de fase II (acetilación, glucuronidación, sulfación) no está tan bien
caracterizado. En términos generales, la actividad de las enzimas de
fase II está disminuida en el recién nacido y se incrementa hasta la
infancia. Por ejemplo, la conjugación de compuestos metabolizados
por isoformas de la glucuronosiltransferasa (UGT) (p. ej., morfina,
bilirrubina, cloranfenicol) es reducida al nacimiento, pero puede
superar los valores adultos sobre los 3-4 años de edad. Además,
la ontogenia de la expresión de UGT es específica de cada isoforma.
Los recién nacidos y los lactantes metabolizan sobre todo el analgésico paracetamol mediante su conjugación con sulfatos porque las
isoformas de UGT responsables de su glucuronidación (UGT1A1 y
UGT1A9) tienen una actividad marcadamente reducida. A medida
que los niños crecen, la conjugación con ácido glucurónico se vuelve
predominante en el metabolismo de dosis terapéuticas de paracetamol. En cambio, la glucuronidación de la morfina (un sustrato de
UGT2B7) puede ser detectada a las 24 semanas de gestación.
La actividad de ciertas enzimas hidrolíticas, incluidas las esterasas sanguíneas, también está reducida durante el período neonatal.
Las esterasas sanguíneas son importantes para la eliminación de la
cocaína, y la actividad reducida de estas esterasas plasmáticas en el
recién nacido podría explicar el retraso en el metabolismo (efecto
prolongado) de los anestésicos locales en los neonatos. Además,
esto explicaría el efecto prolongado que tiene la cocaína en el feto
con las exposiciones prenatales. La actividad de la esterasa adulta se
alcanza sobre los 10-12 meses de edad.
El desarrollo del aclaramiento presistémico o del metabolismo
del primer paso no está claro dada la participación de múltiples enzimas y transportadores en el intestino delgado, muchos de los
cuales tienen patrones de expresión evolutivos que pueden ser más
o menos concordantes. Sin embargo, dado que la actividad de casi
todas las enzimas que metabolizan fármacos está marcadamente
reducida en el neonato, el grado de biodisponibilidad de los medicamentos administrados por vía oral que pueden estar sujetos a un
aclaramiento presistémico significativo en niños mayores y adultos
estaría notablemente incrementado durante los primeros días o
semanas de vida. Es importante para el médico reconocer que los
cálculos de la biodisponibilidad para un gran número de medicamentos disponibles en textos de referencia y compendios de terapéutica están basados en estudios realizados en adultos jóvenes. Por
tanto, las estimaciones de la velocidad y/o el grado de la absorción
(incluida una tendencia a efectuarse por el aclaramiento presistémico) de adultos no pueden ser usadas adecuadamente para extrapolar cómo una dosis oral de un fármaco necesita ser ajustada a la
edad en un neonato o un lactante.
Con relación al impacto del desarrollo en el metabolismo de
fármacos, la mayoría de ellos son sustratos polifuncionales para
un gran número de enzimas y/o transportadores. El perfil ontogénico específico de cada isoforma (v. fig. 57-3) debe ser considerado
en el contexto para deducir cómo puede afectar el desarrollo a la
parte metabólica de la eliminación de fármacos. La verdadera
dependencia del desarrollo en el aclaramiento de fármacos (CL)
también debe considerar el papel de la constitución farmacogenética en la actividad de enzimas y transportadores (cap. 56) y el impacto de la ontogenia de las vías no metabólicas (p. ej., excreción
renal, excreción salivar y biliar, excreción pulmonar) que contribuyen al aclaramiento total del fármaco (CLtotal = CLhepática +
CLrenal + CLno renal).
Eliminación renal de fármacos
El riñón es el órgano responsable principal para la excreción de
fármacos y sus metabolitos. El desarrollo de la función renal comienza pronto durante el desarrollo fetal y se completa sobre la
primera infancia (v. fig. 57-3D; tabla 57-5). El aclaramiento total
renal de un fármaco (CLrenal) puede conceptualizarse considerando
la siguiente ecuación:
Clrenal ¼ ðFG þ STAÞ RTA
donde el filtrado glomerular (FG), la secreción tubular activa (STA)
y la reabsorción tubular activa (RTA) pueden contribuir al aclaramiento total. Como ocurre con el metabolismo hepático, sólo los
fármacos y/o metabolitos libres (no ligados) pueden ser filtrados
por un glomérulo normal y/o ser secretados o reabsorbidos a través
de una proteína transportadora tubular renal.
El aclaramiento renal está limitado en el recién nacido debido a
la inmadurez funcional y anatómica de la unidad nefrona. En neonatos a término y prematuros, el FG promedio es de 2-4 ml/min/
1,73 m2 al nacimiento. Durante los primeros días de vida, se produce una caída de la resistencia vascular renal, que da lugar a un
Tabla 57-5 IMPACTO DEL DESARROLLO EN LA ELIMINACIÓN RENAL
DE FÁRMACOS
ALTERACIÓN FISIOLÓGICA
Filtrado glomerular
Secreción tubular activa
Reabsorción tubular
activa
Excreción activa
de fármacos
Excreción pasiva
de fármacos
Excreción de fármacos
básicos
NEONATOS
LACTANTES
NIÑOS
Reducido
Reducida
Reducida
Normal (al año)
Casi normal
Casi normal
Patrón adulto
Patrón adulto
Patrón adulto
Reducida
Casi normal
Patrón adulto
Reducida
Aumentada
Patrón adulto
Aumentada
Aumentada
Casi normal
Nota: La dirección de la alteración se ofrece en relación con el patrón normal esperado en adultos.
Adaptada de Morselli PL: Development of physiological variables important for drug kinetics. En
Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK, editores: Antiepileptic drug therapy in pediatrics, Nueva York,
1983, Raven Press, págs. 1-12.
e57-8 & Parte VIII Farmacoterapia pediátrica
incremento neto en el flujo sanguíneo renal y una redistribución del
flujo sanguíneo intrarrenal desde una distribución predominantemente medular hasta una distribución cortical. Todos estos cambios están asociados con un incremento proporcional en el FG. En
los neonatos a término, el FG se incrementa rápidamente durante los primeros meses de vida y se aproxima a los valores adultos
sobre los 10-12 meses de vida (v. fig. 57-3D). La velocidad para adquirir el FG está atenuada en los neonatos pretérmino, como consecuencia de la nefrogénesis continuada, que ocurre en el período posnatal temprano. En niños de 2 a 5 años, el FG puede superar los
valores adultos, especialmente durante períodos con un aumento de
la demanda metabólica (p. ej., fiebre).
Además, hay un desequilibrio glomerular:tubular relativo debido a una maduración glomerular más avanzada. Este desequilibrio
puede persistir hasta los 6 meses de vida y explicaría la disminución
de la STA de fármacos de uso habitual en neonatos y lactantes
(p. ej., antibióticos b-lactámicos). Finalmente, hay alguna evidencia
de que la RTA está reducida en neonatos y que madura a un ritmo
más lento que el FG.
La alteración en la eliminación renal de fármacos en neonatos y
lactantes da lugar a diferentes recomendaciones de dosificación en
pediatría. El antibiótico aminoglucósido gentamicina proporciona
un ejemplo ilustrativo. En adolescentes y adultos jóvenes con valores normales de FG (85-130 ml/min/1,73 m2), el intervalo entre dosis recomendado es de 8 horas. En niños pequeños, que pueden
tener un FG >130 ml/min/1,73 m2, puede ser necesario un intervalo entre dosis de gentamicina de 6 horas en pacientes seleccionados con infecciones graves y que requieran el mantenimiento de concentraciones plasmáticas de equilibrio en pico y valle cerca del límite
superior del rango terapéutico recomendado. En cambio, para mantener concentraciones plasmáticas «terapéuticas» en neonatos durante las primeras semanas de vida, se requiere un intervalo entre dosis de
18-24 horas.
El impacto de las diferencias evolutivas en el FG sobre las características de eliminación de un fármaco determinado puede ser valorado calculando la constante de velocidad de eliminación (Kel) del
fármaco utilizando la siguiente ecuación:
Kel ðcon disminuci
on de la funci
on renalÞ
¼ Kelnormal f½ðFGobservado =FGnormal Þ 1 Felg þ 1
donde Fel representa la fracción del fármaco excretado sin cambios en un adulto con una función renal normal, FGobservado es el
valor calculado (por el aclaramiento de creatinina o una ecuación de
cálculo apropiada para la edad) para el paciente (en ml/min/
1,73 m2), FGnormal es el valor promedio considerado para un adulto
sano (120 ml/min/1,73 m2) y Kelnormal se calcula por la eliminación
media T1/2 para un fármaco tomado de la literatura médica usando
la siguiente ecuación:
Kelnormal ½h1 ¼ 0; 693=T1= normal ½h
2
Del mismo modo, la eliminación T1/2 para un fármaco en pacientes con una función renal reducida puede ser calculada usando la
siguiente ecuación:
T½ (con disminución de la función renal)
¼ 0,693/Kel (con función disminuida)
Una estimación de la eliminación T1/2 del fármaco en pacientes
con una disminución de la función renal con el conocimiento de la
oscilación deseable entre dosis en las concentraciones plasmáticas
en estado de equilibrio puede proporcionar la capacidad para determinar el intervalo de dosis deseado.
mecanismos bioquímicos principales implicados en la señalización
celular. La unión a dichos receptores activa una vía de señales
descendentes que media una acción celular específica. Algunos receptores actúan como enzimas donde, tras la unión al ligando, las
enzimas fosforilan una cascada de proteínas efectoras, con lo que
se activa o inhibe una señal celular. Las proteínas reguladoras de
unión al guanosina trifosfato (GTP), también conocidas como receptores ligados a proteínas G, son la diana de muchos fármacos.
Tras la unión al ligando, el GTP se une y activa la proteína G, lo que
permite a su vez activar proteínas reguladoras segundos mensajeros
intracelulares, que de nuevo median la señalización celular. Otros
receptores median sus acciones a través de canales iónicos donde,
tras la unión al ligando, se modifica el potencial de membrana
celular o su composición iónica, permitiendo la activación o inhibición celular. Por último, algunos receptores actúan como factores
de transcripción que, tras su unión al ligando, activan la transcripción de genes específicos dentro de la célula.
Como se señaló anteriormente (v. fig. 57-1), la acción del fármaco
es dependiente de su concentración, y su comienzo y finalización
están normalmente asociados con la aparición y desaparición, respectivamente, del fármaco en el(los) receptor(es) en una cantidad
suficiente para iniciar la cascada de efectos biológicos que terminan
en la acción del fármaco. La concentración efectiva mínima de un
fármaco es la observada con el comienzo inmediato del efecto, y la
duración de la acción está basada en el mantenimiento de sus concentraciones a nivel del receptor en un rango asociado con la(s)
acción(es) farmacológicas(s) deseable(s).
La unión al receptor de un fármaco puede tener varias consecuencias. Los fármacos que son agonistas se unen y activan al receptor, alcanzando el efecto deseado directa o indirectamente. Al
unirse un agonista a su receptor da lugar al mismo efecto biológico
que origina la unión del ligando endógeno. La unión de un agonista
parcial da lugar a la activación del receptor, pero el efecto máximo
no es alcanzado ni siquiera en presencia de la saturación del receptor. Los antagonistas se unen a un receptor, evitando la unión de
otras moléculas, lo que impide la activación de dicho receptor.
Las variaciones farmacocinéticas asociadas a la edad provocan
alteraciones en la disposición de fármacos que pueden dar lugar a
más o menos fármaco disponible a nivel del (de los) receptor(es) como consecuencia de si su eliminación está disminuida o incrementada en relación a los valores de los adultos. La alteración resultante
en el perfil dosis-concentración puede dar lugar en niños a una
respuesta atenuada (inefectiva) o exagerada (toxicidad), lo que es
especialmente relevante para los fármacos con un índice terapéutico estrecho (fig. 57-4). Así, en algunas circunstancias, las diferencias
evolutivas aparentes en la respuesta a un fármaco y su efecto pueden
ser explicadas simplemente sobre una base farmacocinética.
Hay evidencias que apoyan las diferencias evolutivas en el número de receptores, su densidad, distribución, función y afinidad por
algunos fármacos. Aunque hay datos limitados en humanos, muchas
[(Figura_4)TD$IG]
IMPACTO DE LA ONTOGENIA EN LA FARMACODINÁMICA
Aunque se acepta en general que existen diferencias evolutivas en la
acción de los medicamentos, hay escasa evidencia de verdaderas diferencias farmacodinámicas asociadas a la edad entre niños y adultos. La acción de los fármacos está típicamente mediada por la
interacción de pequeñas moléculas con uno o más receptores que
pueden estar localizados en la superficie o en el interior de las células. El efecto del fármaco está mediado a nivel del receptor por 4
Figura 57-4 Curva dosis-efecto porcentual. La variación farmacocinética asociada a la
edad puede dar lugar a una alteración en la concentración del fármaco a nivel del receptor,
produciendo resultados inefectivos, terapéuticos o tóxicos. LD50 representa la dosis letal
en el 50% de la población. La relación de LD50 con ED50 es una indicación del índice
terapéutico, que es un reflejo de la potencia del fármaco en relación a su concentración.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-9
de ellas derivan de estudios en animales. En el SNC, los aspectos evolutivos únicos de la interacción fármaco-receptor afectan a la eficacia
terapéutica de medicamentos analgésicos y sedantes en neonatos. Por
ejemplo, los recién nacidos tienen menos receptores del ácido
g-aminobutírico (GABA), que median la señal de transducción inhibitoria en el sistema nervioso central, que los adultos. También se han
observado diferencias funcionales entre los cerebros neonatales y de
adultos sobre la activación de los receptores GABA. En estudios en
animales recién nacidos, la exposición a agentes GABAérgicos (p. ej.,
antiepilépticos, anestésicos por vía intravenosa e inhalada) durante la
sinaptogénesis acelera la muerte celular apoptótica en el SNC. En
humanos, la exposición a fenobarbital durante el desarrollo fetal ha
sido asociada con déficits cognitivos y menores puntuaciones en
inteligencia verbal en la infancia y en la edad adulta. Otro ejemplo
en el SNC se muestra por el receptor opioide m. Este receptor
es importante para la conducción y modulación del dolor, y las ratas recién nacidas tienen menos receptores m que las ratas adultas
(40% del número en animales recién nacidos). La distribución
regional de receptores en el cerebro también puede presentar diferencias durante el desarrollo. La densidad de los receptores opioides m es
menor en las áreas del cerebro responsables de los efectos deseados
que en las áreas donde se originan los efectos autonómicos (efectos
secundarios), donde la densidad de los receptores es parecida a la de
los adultos. Los receptores de acetilcolina y N-metil-D-aspartato
(NMDA), que están implicados en la conducción motora y del dolor,
respectivamente, muestran diferencias a lo largo del desarrollo. En
neonatos hay una evidente alteración en la sensibilidad a la activación del receptor por agentes colinérgicos sobre la interacción
fármaco-receptor que no se observa en adultos.
En cambio, otros receptores se encuentran de una forma similar
en neonatos y en adultos. En estos casos, las diferencias evolutivas
en la respuesta observada a fármacos puede ser la consecuencia de
alteraciones asociadas a la edad en la patogénesis de la enfermedad
y/o la exposición al fármaco. Por ejemplo, los receptores b2 humanos en el tejido bronquial están presentes en los pulmones fetales
desde el segundo trimestre. La afinidad de unión para agonistas
colinérgicos y adrenérgicos de este receptor es similar entre el feto
y el adulto. La densidad del receptor también es la misma entre los
grupos de edad diferente, aunque la distribución de la densidad
varía entre los recién nacidos. En neonatos, la densidad del receptor
es mayor en el músculo liso bronquial y los neumocitos de tipo II en
comparación con el músculo liso arterial pulmonar, mientras que en
adultos, la densidad de los receptores es uniforme. Como era esperable, la respuesta farmacológica a los agonistas b2 utilizados para
tratar una gran variedad de enfermedades asociadas con broncoconstricción es similar en neonatos y lactantes al compararse con
niños mayores y adultos. A su vez, el mínimo efecto terapéutico
de la administración de los agonistas b2 de corta duración para
las sibilancias en lactantes con una excesiva secreción mucosa
en el árbol traqueobronquial es debido a diferencias en la causa
subyacente de las sibilancias (obstrucción mucosa frente a broncoconstricción) en lugar de a diferencias evolutivas en el receptor
b2-adrenérgico per se.
Para el clínico, la consideración de diferencias farmacodinámicas
dependientes de la edad es relevante cuando están asociadas con
reacciones adversas (p. ej., mayor incidencia de hepatotoxicidad
asociada con el ácido valproico en niños pequeños; mayor frecuencia
de reacciones paradójicas del SNC a difenhidramina en lactantes;
ganancia de peso asociada con el uso de antipsicóticos atípicos en
adolescentes) o cuando los fármacos tienen un índice terapéutico
estrecho. Esta última situación esta ejemplificada por el agente inmunomodulador ciclosporina y el anticoagulante warfarina. En niños
<1 año, la concentración media de ciclosporina requerida para inhibir la proliferación de monocitos y la expresión de la citocina inflamatoria interleucina (IL) 2 es menor que la requerida en niños
mayores. Las diferencias farmacodinámicas asociadas a la edad de
la warfarina en niños con cardiopatías congénitas están, en gran
medida, asociadas con diferencias evolutivas en las concentraciones
séricas de los factores de la coagulación dependientes de vitamina K
(II, VII, IX, X) entre niños y adultos. También se han observa-
do diferencias evolutivas en la acción de fármacos entre niños prepuberales y adultos con respecto a la acción de la warfarina. Los
niños prepuberales muestran una respuesta más marcada que los
adultos, como se demuestra por las menores concentraciones de proteína C y los fragmentos de protrombina 1 y 2 y un mayor incremento
del índice normalizado internacional (INR), a dosis comparables de
warfarina.
Criterios indirectos de evaluación
La evaluación de la farmacodinámica de lactantes y niños se ha
visto dificultada históricamente por una incapacidad relativa para
utilizar métodos invasivos para la valoración directa de cambios
fisiológicos producidos por el efecto de los medicamentos. Como
resultado, se han analizado medidas indirectas de evaluación y biomarcadores y, en algunos casos, utilizado para evaluar el impacto
de la ontogenia en la farmacodinámica.
Los biomarcadores y las medidas indirectas de evaluación (marcadores) son idealmente sencillos, fiables, baratos y medidas fácilmente
obtenibles de una respuesta biológica o un fenotipo de enfermedad
que puedan ser utilizadas para facilitar la investigación clínica o la
atención del paciente. El National Institutes of Health ha definido biomarcador como «una característica que es medida y evaluada objetivamente como un indicador de un proceso biológico normal, un
proceso patogénico o una respuesta farmacológica a una intervención terapéutica». Se define medida indirecta de evaluación como «un
biomarcador por el que se pretende sustituir un resultado clínico específico». Se espera que esta medida pronostique un beneficio clínico (o
daño o falta de beneficio) basándose en la evidencia científica epidemiológica, terapéutica, fisiopatológica o de otro tipo. A menudo se
utilizan medidas indirectas de valoración y marcador indirecto de
modo intercambiable en la literatura, aunque se desaconseja el uso
del término «marcador indirecto» porque sugiere que se ha realizado
una sustitución del marcador biológico en lugar del resultado clínico.
Las medidas indirectas de evaluación fiables predicen un evento
fisiológico específico (p. ej., reflujo gastroesofágico), que puede ser
usado en el diagnóstico, en el pronóstico o en predecir la respuesta
específica a un fármaco (terapéutica, subterapéutica o adversa). Pueden ser usadas en lugar del efecto clínico verdadero o de medidas de
eficacia cuando el resultado es difícil de medir como consecuencia de
las consideraciones implícitas a la realización de procedimientos invasivos en pacientes pediátricos, y pueden ser usadas en estudios de
duración, tamaño y coste razonables. Las medidas indirectas de evaluación también pueden ser usadas para valorar la seguridad de
fármacos y, potencialmente, para evaluar el impacto de la ontogenia
en la farmacodinámica.
Algunos ejemplos específicos de medidas indirectas de evaluación utilizadas en farmacología pediátrica incluyen (pero no se
limitan sólo a ellas) la medición del pH esofágico para evaluar la
acción de un fármaco procinético o modificador de la acidez gástrica, la gammagrafía gástrica y los compuestos de isótopos estables
(p. ej., 13C-acetato, 13C-ácido octanoico) para valorar el ritmo del
vaciado gástrico y las pruebas de función pulmonar (p. ej., volumen
espiratorio máximo en un segundo [VEMS]) para evaluar los efectos de fármacos en la función pulmonar en pacientes con enfermedades como asma y fibrosis quística. Los biomarcadores que se
han utilizado en estudios pediátricos para valorar la disposición o el efecto de fármacos incluyen (pero no necesariamente se
limitan a ello) la excreción urinaria de 6-b hidroxicortisol (para
valorar la inducción de CYP3A4), la concentración plasmática de
hemoglobina A1c (para evaluar la eficacia de antidiabéticos orales),
las concentraciones de leucotrienos urinarios (para evaluar los efectos de antiinflamatorios no esteroideos), la concentración mínima
inhibitoria (CMI) y la concentración mínima bactericida (CMB) de
agentes antiinfecciosos seleccionados, los parámetros híbridos
farmacocinéticos-farmacodinámicos (p. ej., CMI/AUC y % de tiempo sobre CMI) para valorar comparativamente regímenes antibióticos y antimicobacterianos, y los genotipos de receptores de fármacos y de las enzimas metabolizadoras que tienen una asociación
pronóstica con la farmacocinética (p. ej., CYP2C19 e inhibidores de
e57-10 & Parte VIII Farmacoterapia pediátrica
la bomba de protones) o la farmacodinámica (p. ej., leucotrieno
sintetasa y medicamentos que inhiben la enzima).
CONSIDERACIONES ADICIONALES
EN LA TERAPÉUTICA PEDIÁTRICA
Dosis pediátrica y régimen
Históricamente, la dosis pediátrica era determinada a partir del peso
del niño en relación con el de un adulto; si la dosis de un fármaco
para un adulto de 100 kg era 500 mg, la dosis pediátrica para un
niño de 20 kg era 100 mg. Cuando se tienen en cuenta las diferencias evolutivas conocidas en la disposición de fármacos, este antiguo
enfoque era, en la mayoría de casos, no efectivo para producir en
pacientes pediátricos un grado de exposición sistémica al fármaco
que se aproximara al del adulto.
Los perfiles evolutivos para las enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticas y extrahepáticas y los transportadores que pueden
influir en la eliminación y/o la biodisponibilidad de medicamentos
son incompletos. Las lagunas en esta información nos impiden usar
fórmulas sencillas y/o escalas alométricas para predecir la dosis
pediátrica efectiva. Estos enfoques pueden tener alguna posible
utilidad clínica en niños >8 años y en adolescentes, en los que la
función de los órganos y la composición corporal se aproxima a la
de los adultos jóvenes, pero su utilidad está muy limitada en neonatos, lactantes y niños pequeños donde la ontogenia produce diferencias importantes en la disposición de fármacos. Esto es especialmente problemático para medicamentos cuyas dosis no puedan
ser fácilmente individualizadas utilizando datos farmacocinéticos
específicos obtenidos de la monitorización farmacoterapéutica. En
la ausencia de estos datos farmacocinéticos y/o guías de dosificación
pediátrica establecidas, se deben emplear a menudo métodos alternativos.
Se han descrito más de 20 aproximaciones diferentes para seleccionar la dosis inicial para pacientes pediátricos. La mayoría de
éstas utilizan el peso corporal total (PC) o el área de superficie corporal (SC) como sustitutos para reflejar los cambios evolutivos en la
composición corporal o la función de órganos, que en conjunto son
los principales factores determinantes de la disposición de fármacos. La selección de una dosis en función del PC o SC generalmente produce una relación similar entre la dosis de fármaco y la
concentración plasmática resultante, excepto para fármacos cuyo Vd aparente corresponda al espacio de líquido extracelular
(es decir, Vd <0,3 l/kg), en los que es preferible la aproximación
por SC. En cambio, para fármacos cuyo Vd aparente supere el
espacio de líquido extracelular (es decir, Vd >0,3 l/kg), es preferible
la aproximación por PC para seleccionar la dosis y es el método más
comúnmente utilizado en pediatría. Cuando la dosis pediátrica para
un fármaco no se conoce, pueden emplearse estos principios para
una mejor aproximación a la dosis apropiada para iniciar el tratamiento, como se muestra en las siguientes ecuaciones:
Dosis en ni~
nos ðsi Vd < 0; 3l=kgÞ
¼ ðSC del ni~
no en m2 =1; 73m2 Þ dosis en adultos
Dosis en lactantes ðsi Vd 0; 3l=kgÞ
¼ ðPC del lactante en kg=70kgÞ dosis en adultos
Esta aproximación asume que el peso, la talla y la composición
corporal del niño son apropiados a la edad y normales y que un
adulto normal de «referencia» tiene 70 kg de PC y 1,73 m2 de SC.
Sólo es útil para seleccionar la cantidad de la dosis y no proporciona
información referente al intervalo de dosificación porque las ecuaciones no contienen variables específicas que describan posibles diferencias asociadas a la edad en la eliminación de fármacos.
En recién nacidos y niños pequeños con inmadurez en el desarrollo del filtrado glomerular o la secreción tubular activa, a menudo es
necesario ajustar el intervalo entre dosis (es decir, el que se usa en
lactantes mayores y niños que han alcanzado un desarrollo
competente de la función renal) para fármacos con >50% de
eliminación renal para prevenir su excesiva acumulación (y posible
toxicidad asociada) con la administración de múltiples dosis. Para
conseguir este objetivo terapéutico, es necesario calcular la
eliminación aparente T1/2 del fármaco.
Monitorización de niveles de medicamentos
La respuesta a fármacos (tóxica o terapéutica) ocurre sólo como
consecuencia de la exposición a ellos. Clínicamente, la exposición
sistémica a fármacos habitualmente es evaluada a través de la valoración de las concentraciones plasmáticas, una medida indirecta del
fármaco que alcanza a su(s) receptor(es) farmacológico(s).
En un paciente, la monitorización de los niveles del fármaco puede
ser usada para facilitar 2 enfoques para la evaluación de la relación
dosis-concentración-efecto: la monitorización farmacoterapéutica y la
individualización de la dosis basada en la farmacocinética (farmacocinética clínica). La monitorización farmacoterapéutica supone en
gran medida un enfoque retrospectivo, reactivo, por el que las concentraciones del fármaco en plasma (principalmente) o en otros líquidos
biológicos son medidas en algún punto durante una infusión intravenosa a ritmo constante o durante un intervalo entre dosis para
fármacos administrados según un calendario de dosificación intermitente. Estos niveles se comparan entonces con los niveles deseados para
un fármaco determinado basados en la información publicada y se
usan para ajustar la dosis o el régimen de dosificación de un modo
cuasi-empírico. Para muchos fármacos que son monitorizados en la
práctica clínica (p. ej., antibióticos aminoglucósidos, vancomicina, fenitoína, fenobarbital, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetilo,
antirretrovirales seleccionados, aciclovir), las concentraciones plasmáticas deseadas son, en general, determinadas a partir de estudios en
pacientes adultos, y la disposición del fármaco y las enfermedades
pueden ser bastante diferentes de los de lactantes y niños.
A diferencia de las monitorizaciones farmacoterapéuticas, la
farmacocinética clínica representa un enfoque prospectivo, proactivo, donde las concentraciones plasmáticas de un fármaco son
utilizadas para estimar los parámetros farmacocinéticos (p. ej., constante de velocidad de eliminación aparente, T1/2 de eliminación,
volumen de distribución, aclaramiento plasmático total, área bajo
la curva de la concentración en función del tiempo), que son entonces utilizados para calcular un régimen de dosificación para lograr
un nivel deseado de exposición sistémica (p. ej., AUC, estado
de equilibrio pico y/o a través de las concentraciones plasmáticas)
que presagia la respuesta farmacológica deseada. De estos 2 métodos, el uso de los datos de los niveles de un fármaco para realizar
farmacocinética clínica proporciona la aproximación óptima para
individualizar la dosis y el régimen de dosificación y mantener un
control adaptativo sobre la relación dosis-concentración-efecto.
Este planteamiento es particularmente útil para pacientes que por
su edad y/o enfermedad tienen una farmacocinética «anormal».
Estos métodos incluyen fórmulas establecidas para calcular los
parámetros farmacocinéticos manualmente (generalmente usando
un modelo abierto unicompartimental consecuente con las observaciones de los niveles plasmáticos de pocos fármacos obtenidos en el
contexto de la asistencia clínica) o usando algoritmos informáticos
(p. ej., estimación bayesiana, métodos farmacocinéticos basados en
la población).
Estos métodos tienen en común la necesidad de valorar con
exactitud las concentraciones plasmáticas de un fármaco en un
determinado paciente. La figura 57-5 representa el perfil teórico
de la concentración plasmática de equilibrio en función del tiempo
para un fármaco administrado por una vía extravascular. Se proporciona para mostrar los siguientes principios generales que deben
reconocerse y seguirse cuando se monitorizan los niveles plasmáticos
de un fármaco como una herramienta para individualizar el tratamiento:
.
Cuando un fármaco alcanza el estado de equilibrio farmacocinético
(un período correspondiente a 5 la eliminación aparente T1/2 de
un fármaco), el recorrido entre el pico (Cmáx) y el valle (Cmín) de la
concentración plasmática y el AUC son idénticas entre intervalos de
dosis siempre que no se cambie la dosis, se mantenga un intervalo
Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-11
[(Figura_5)TD$IG]
botomía permiten un período de margen sobre cuándo se pueden
obtener. Cuando aparece esta discrepancia y se conoce el momento
exacto de las muestras en relación con la administración de la dosis,
se pueden hacer correcciones para asegurar que los parámetros
farmacocinéticos estimados de los datos sean correctos. Si no se
ha señalado esta discrepancia, los parámetros pueden estar estimados de un modo incorrecto y el régimen de dosificación calculado de
forma errónea, comprometiendo así la seguridad y/o eficacia del
tratamiento.
Formulación y administración de medicamentos
Figura 57-5 Perfil de concentraciones plasmáticas en función del tiempo para un fármaco
teórico en el estado de equilibrio. Cuando permanece constante el tamaño de la dosis, la vía de
administración, el tiempo de administración y el intervalo entre dosis, las concentraciones
plasmáticas resultantes verdaderas en el pico (Cmáx) y el valle (Cmín) y el área bajo la curva
(AUC) de los niveles plasmáticos-tiempo de una dosis a otra son idénticos. Se indican los
valores aparentes de Cmáx y Cmín para mostrar las diferencias potenciales con los valores
verdaderos que pueden producirse cuando los momentos reales en los que se obtienen
muestras para la monitorización farmacoterapéutica o aplicaciones farmacocinéticas clínicas no se cumplen.
.
exacto entre dosis para la administración del fármaco y no se
cambie la vía o la velocidad de administración del fármaco entre
los intervalos de dosis.
Las concentraciones plasmáticas de equilibrio proporcionan el
mejor sustituto para evaluar la relación exposición-respuesta
para un fármaco. Cuando se usan para apoyar métodos farmacocinéticos para diseñar un régimen de dosis, proporcionan la
estimación más exacta de los parámetros farmacocinéticos específicos de un paciente. Las concentraciones plasmáticas valoradas
antes de alcanzar el estado de equilibrio pueden ser útiles para
evaluar una respuesta exagerada al fármaco o para predecir los
niveles eventuales del fármaco en el estado de equilibrio y su exposición.
Para interpretar de un modo fiable la concentración plasmática de
un fármaco, es necesario que el médico conozca y considere lo
siguiente:
.
.
.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
.
.
.
.
El perfil farmacocinético esperado para un determinado fármaco
(p. ej., tiempo tras la dosis para completar su absorción [para
fármacos administrados por una vía extravascular] y distribución)
El tiempo exacto en el que el fármaco es administrado
Para fármacos administrados por vía intravenosa, la duración
total de la infusión, incluido el tiempo requerido para lavar la dosis del catéter intravenoso
Las limitaciones pertinentes del método analítico utilizado para
medir los niveles plasmáticos del fármaco, como el rango de linealidad, las potenciales interferencias analíticas por medicamentos concomitantes
El método empleado para obtener las muestras sanguíneas utilizadas para determinar los niveles plasmáticos, como punción venosa frente a punción cutánea o uso de un catéter vascular que
fuera distinto del empleado para administrar el fármaco
Si la muestra sanguínea fue adecuada para medir con exactitud
los niveles del fármaco (p. ej., volumen suficiente, presencia o ausencia de hemólisis o lipemia)
El tiempo exacto en el que la muestra sanguínea fue obtenida en
relación con el tiempo de administración del fármaco y su intervalo de dosificación
Este último punto se muestra en la figura 57-5, que caracteriza el
«verdadero» pico (Cmáx) y valle (Cmín) de las concentraciones
plasmáticas en relación con los valores aparentes, una situación
que se produce a menudo cuando los niveles en sangre «pico» y
«valle» son ordenados y los procedimientos de enfermería o fle-
Una de las dificultades más inusuales en la terapéutica pediátrica es
la formulación de fármacos por sí misma. Aunque los investigadores son más sensibles a la necesidad de estudiar medicamentos en
niños antes de que sean usados en ellos y de tener formulaciones
adaptadas a la edad, muchos productos farmacéuticos que están
formulados sólo para su utilización en adultos se administran de
forma rutinaria a pacientes pediátricos. Su uso puede dar lugar a
una dosificación incorrecta (p. ej., administración de una dosis fija a
niños con una amplia variedad de pesos corporales), la pérdida de
las características funcionales deseadas de la formulación (p. ej.,
triturar un comprimido de liberación sostenida o cortar un parche
transdérmico) y la exposición a lactantes y niños a excipientes (p. ej.,
aglutinantes, conservantes) en cantidades capaces de producir efectos adversos.
ADMINISTRACIÓN ORAL Uno de los condicionantes principales de la
administración por vía oral en los niños es la capacidad para conseguir
introducir realmente el fármaco en el cuerpo. Los niños escupen a
menudo formulaciones orales porque tienen sabores o texturas desagradables. Este es un tema importante, especialmente si se tiene en
cuenta que la sensación del gusto varía con la etapa de desarrollo y
entre individuos. Las formulaciones sólidas como los comprimidos
y las cápsulas no son fácilmente administradas a la mayoría de
lactantes y niños porque no pueden tragarlas de una manera cómoda y segura. Un desarrollo incompleto de la coordinación para la
deglución puede provocar atragantamientos o la aspiración de los
medicamentos. Las formulaciones orales sólidas limitan el ajuste de
la dosis y la flexibilidad en la dosificación. Las compañías farmacéuticas en EE.UU. y en el exterior están trabajando para solucionar
esta limitación mediante el desarrollo de nuevas técnicas que engloba a
la formulación de productos (p. ej., comprimidos orales dispersables, películas orales, gránulos titulables, preparados de disolución
oral) y dispositivos para la administración (p. ej., pajitas dosificadoras, cilindros graduados para gránulos orales). Un estudio analizó la viabilidad de administrar minicomprimidos de 3mm de diámetro.
Alrededor de la mitad de los niños de 2 años y el 85% de los niños de
5 años podían tomar fácilmente la medicación con esta formulación.
Con respecto a la precisión de la dosis con las formulaciones
orales, las líquidas (p. ej., gotas, soluciones, jarabes, suspensiones,
elixires) son las preferidas para los lactantes y los niños pequeños.
La utilidad de estas formulaciones está limitada con frecuencia por
la palatabilidad cuando el enmascaramiento del sabor del ingrediente activo no puede lograrse de una forma efectiva. En el caso de
las suspensiones, una inadecuada reconstitución y/o resuspensión
antes de la dosificación puede introducir problemas en relación a la
precisión de la dosis. Otras posibles limitaciones de las formulaciones líquidas orales (incluidas aquellas compuestas por el farmacéutico a partir de formas sólidas o en polvo de una determinada
medicación) son los problemas relacionados con la estabilidad del
fármaco, la contaminación (química o bacteriana), la portabilidad y
la necesidad de refrigeración.
La administración de medicaciones líquidas puede estar asociada con riesgos si el dispositivo para administrar la medicación
no es apropiado (p. ej., uso de cucharillas de café en lugar de una
cuchara dosificadora de 5,0 ml) o no se usa adecuadamente para asegurar que la dosis del medicamento es medida correctamente para el
peso o edad del paciente. El bajo coste y la comodidad de las jeringas
hipodérmicas ha llevado a muchos médicos y farmacéuticos a dispensarlas con las medicaciones líquidas para mejorar la precisión
de las dosis. Aunque este enfoque parece asociarse con una mayor
e57-12 & Parte VIII Farmacoterapia pediátrica
precisión en la dosificación, las graduaciones en la jeringa pueden ser
difíciles de leer. El tapón de plástico del émbolo de la jeringa puede
tener riesgo de asfixia para lactantes y niños pequeños. Estos problemas pueden ser obviados mediante la educación de padres y
cuidadores en cómo usar las jeringas dosificadoras para administración oral, que los farmacéuticos deberían dispensar con cada formulación líquida.
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL Al contrario que en adultos, en los
que un acceso vascular es relativamente fácil de conseguir, la administración parenteral en lactantes y niños pequeños es a menudo difícil.
Las dificultades se deben al menor diámetro de los vasos periféricos
(en relación con el tamaño de la cánula intravenosa), las diferencias en
la composición corporal asociadas al desarrollo (p. ej. distribución
de la grasa corporal) y el uso de anestésicos tópicos que pueden producir una vasoconstricción venosa. El pequeño tamaño de los vasos
periféricos en lactantes y niños pequeños también puede limitar el
volumen y la velocidad de administración parenteral de fármacos debido a problemas de capacidad y en el caso de medicamentos que
producen una irritación venosa, porque ocasionan dolor durante la
infusión.
Una complicación subestimada es la relativa falta de formulaciones
en las concentraciones apropiadas para lactantes y niños pequeños.
Pueden ocurrir errores por la dilución de formulaciones usadas en
adultos a una osmolaridad y un volumen no adecuados para la administración i.v., y el más habitual es dar una dosis 10 veces mayor. La
morfina, un fármaco frecuentemente usado en neonatos, lactantes y
niños, está disponible en una concentración de 8 mg/ml. Una dosis de
morfina de 0,1 mg/kg para un niño de 1 kg que usa esta formulación
requeriría que la enfermera o el farmacéutico retiraran con exactitud
0,013 ml y que lo administrara en un tramo de catéter i.v. con un
volumen de espacio muerto que superaría en más de 100 veces a la
dosis. En este caso, la precisión de la dosis y el tiempo de infusión pueden estar comprometidos de forma significativa. Aunque la infradosificación es a menudo un serio problema cuando se trata de administrar
volúmenes muy pequeños, las sobredosis también pueden producirse
debido a la inexactitud de las soluciones extemporáneas. Los intentos
de compensar los volúmenes presentes en el catéter i.v. predisponen al
paciente a recibir una dosis incorrecta y potencialmente insegura.
Siempre que estas formulaciones concentradas sean el único recurso
para uso pediátrico, la farmacia debería modificar las existencias de la
solución parenteral. Pueden evitarse muchos errores usando diluciones
estándar que sean conocidas por todos los profesionales y mediante el
uso de métodos estandarizados para la administración de fármacos
por vía parenteral que minimicen las complicaciones asociadas con
diluciones y tiempos de infusión incorrectos (p. ej., bombas de infusión
pediátricas conectadas a catéteres de bajo volumen).
Aunque utilizada infrecuentemente, la vía intramuscular es apropiada para muchos fármacos cuando el acceso venoso no está inmediatamente disponible o cuando un régimen terapéutico requiere 1 o
pocas dosis. La inmediatez de esta vía es atractiva, pero puede estar
asociada con problemas en neonatos y niños pequeños, incluido
daño muscular, lesiones nerviosas, formación de abscesos estériles
y variaciones en la velocidad de absorción del fármaco como consecuencia de diferencias evolutivas en la perfusión vascular del lecho
muscular. La decisión para utilizar la vía intramuscular debe tener
en consideración las propiedades fisicoquímicas (p. ej., pH, osmolaridad, solubilidad) de la formulación del fármaco y/o los diluyentes usados para prepararlo.
OTRAS VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Los neonatos, lactantes, niños y
adolescentes con enfermedades pulmonares (p. ej., hiperreactividad
bronquial, bronquiolitis, asma, fibrosis quística) con frecuencia reciben fármacos (p. ej., corticosteroides, agonistas b-adrenérgicos, agentes antimicrobianos, mucolíticos) por vía inhalada. La superficie
pulmonar en pacientes pediátricos de todas las edades es una barrera muy efectiva, fácilmente transitable para la absorción de medicamentos. Como en adultos, los factores limitantes de la velocidad
para la absorción pulmonar de fármacos incluyen factores fisicoquímicos asociados con el fármaco y su forma de suministro (p. ej.,
tamaño de las partículas, coeficiente de difusión, estabilidad química
de las moléculas del fármaco en el pulmón) y factores físicos que influyen en la disposición intrapulmonar del fármaco (p. ej., suministro
activo o pasivo hacia al árbol traqueobronquial, volumen respiratorio
por minuto, diámetro interno de la vía aérea), muchos de los cuales
están determinados por el desarrollo. Para fármacos formulados
para suministrarse mediante inhaladores presurizados MDI (por
sus siglas en inglés, meteor-dose inhaler) (de polvo seco o de partículas en suspensión en un gas portador), factores asociados al desarrollo (p. ej., incoordinación entre la activación del dispositivo y la
inhalación, incapacidad para seguir las instrucciones para despejar la
vía aérea y la inhalación pasiva con la activación del dispositivo de
suministro) impiden su uso (como en lactantes y niños pequeños) o
limitan la biodisponibilidad del fármaco administrado. En estos casos,
pueden utilizarse dispositivos (p. ej., mascarillas, cámaras espaciadoras) y/o técnicas de administración (p. ej., nebulización continua
con mascarilla) específicos para mejorar la eficiencia del suministro del
fármaco y, por tanto, su eficacia.
En los pacientes pediátricos, la administración percutánea de
medicamentos se reserva normalmente para agentes destinados a
producir un efecto local en la dermis (v. «Absorción de fármacos»).
El desarrollo tiene un impacto en la barrera de la piel que, si no se
reconoce y controla con técnicas de administración apropiadas, puede
provocar situaciones en las que puede aparecer toxicidad sistémica.
Las dificultades en el tratamiento similares aparecen cuando se utilizan vías transmucosas (p. ej., bucal, sublingual, rectal) para la administración de fármacos. Específicamente, una biodisponibilidad
sistémica impredecible puede complicar el tratamiento cuando varía
la velocidad y/o extensión de la absorción del fármaco. Como consecuencia, la administración transmucosa de medicamentos en pacientes pediátricos sólo se utiliza cuando la enfermedad del paciente no
permite su administración por vía oral o parenteral.
La administración intraósea directa a través de la punción tibial
se usa de forma ocasional en lactantes y niños pequeños para la
administración de cristaloides y fármacos durante intentos de reanimación. Es particularmente útil cuando el acceso vascular necesario
para la administración de fármacos no puede lograrse inmediatamente, porque el inicio de acción por esta vía es comparable al de la
administración i.v.
Adherencia y cumplimiento
Además de las consideraciones tratadas con anterioridad, el éxito
del tratamiento farmacológico en un paciente pediátrico depende de
la correcta administración del medicamento. La falta de madurez
física y mental hace que los lactantes y los niños sean dependientes
en casi todos los aspectos, incluidos aquellos relacionados con la
administración de fármacos. Hasta que los niños alcanzan una edad
a la que ellos mismos puedan administrarse un medicamento de una
manera precisa, competente y puedan asumir mentalmente la responsabilidad para ello (normalmente 7-14 años de edad, dependiendo del niño), el cumplimiento de un régimen terapéutico es responsabilidad de un adulto. En el entorno hospitalario, el cumplimiento se asegura por las actuaciones de médicos, enfermeras y
farmacéuticos que, colectivamente en un sistema integral de atención médica, asumen esta responsabilidad. Tras el alta, la responsabilidad es transferida a un cuidador adulto en un ambiente no
médico. En este momento, el cumplimiento terapéutico se vuelve
una función de la adherencia definida por las exigencias encontradas (p. ej., varios cuidadores; diferentes ambientes externos como
casa, guardería, colegio; padres con varios niños a su cargo) que
pueden introducir variabilidad (anticipada e imprevisible) en la
administración de fármacos. Si el tratamiento es para una enfermedad de corta duración (p. ej., administración de antibióticos) o una
enfermedad crónica (p. ej., asma, diabetes), los retos para una adherencia terapéutica tienen la posibilidad de servir como eventos
limitadores de la velocidad para determinar la seguridad y eficacia
de medicamentos en lactantes y niños pequeños.
A diferencia del período que abarca la primera infancia y la niñez,
la adolescencia plantea sus propios desafíos a la adherencia terapéutica. Durante este período, la maduración psicosocial casi siempre
está retrasada respecto a la maduración física. El desarrollo de
Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-13
habilidades físicas y mentales permite en la mayoría de los adolescentes administrarse ellos mismos la medicación prescrita con poca o
ninguna supervisión. Sin embargo, muchos adolescentes tienen problemas psicodinámicos que pueden ocasionar un fracaso terapéutico,
a través de un infratratamiento o de un sobretratamiento, dando lugar
esto último a toxicidad farmacológica. Algunos de estos problemas
incluyen una inadecuada comprensión de las consecuencias del infratratamiento, la progresión de la enfermedad, la prevención de la
enfermedad, el mantenimiento de la salud; la percepción de inmortalidad y de falta de necesidad del tratamiento; patrones desorganizados
de pensamiento que pueden confundir los programas de tratamiento;
y conducta desafiante o de oposición hacia las figuras de autoridad.
Desafortunadamente, sólo la combinación de una vigilancia de los
cuidadores y una educación repetitiva asociadas con un refuerzo
positivo pueden facilitar el cumplimiento terapéutico y la adherencia
al tratamiento de los pacientes pediátricos. Cuando los niños llegan
a la edad de asentimiento (normalmente sobre los 7 años), tienen una
comprensión básica acerca de su enfermedad y de cómo pueden
mejorar su vida mediante un tratamiento efectivo. A través de una
educación y reeducación diligentes, los niños mayores y adolescentes pueden asumir un nivel de responsabilidad para la participación
activa en su manejo médico general, que será más madura cuando se
realicen de forma regular las actividades educacionales.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Interacciones medicamentosas
Las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de un fármaco
pueden alterarse cuando se administran 2 o más medicamentos de
forma simultánea. Aunque las interacciones se producen engran parte
a nivel del metabolismo del fármaco, también pueden producirse a
nivel de su absorción (p. ej., inhibición de la actividad de CYP3A4
intestinal por zumo de pomelo o hierba de San Juan y la consiguiente disminución de la eliminación presistémica de los sustratos de
CYP3A4), distribución (p. ej., desplazamiento de la warfarina unida
a las proteínas plasmáticas por ibuprofeno con el consiguiente aumento del riesgo de hemorragia) o eliminación (p. ej., inhibición de la
secreción tubular activa de los antibióticos b-lactámicos por probenecid). Las interacciones medicamentosas pueden ocurrir a nivel del
receptor (a través de un antagonismo competitivo); muchas de éstas
son intencionadas y producen un beneficio terapéutico en pacientes
pediátricos (p. ej., inversión de los efectos de la histamina por los
antihistamínicos, inversión de los efectos de los opiáceos por la naloxona) (tablas 57-6 y 57-7).
Las interacciones medicamentosas que aparecen a nivel del metabolismo de fármacos pueden ser previstas basándose en el conocimiento previo del perfil de biotransformación de un medicamento
determinado. La información relativa a la interacción fármaco-sustrato puede ser útil para averiguar la dirección (p. ej., inhibición enzimática ! disminución de la eliminación ! mayores concentraciones plasmáticas ! efecto aumentado frente a inducción enzimática
! incremento de la eliminación ! menores concentraciones
plasmáticas ! efecto disminuido) de la interacción medicamentosa.
Esta información puede encontrarse en la literatura primaria y secundaria y en el prospecto del fármaco, pero puede no estar completa o
actualizada. La recopilación de datos de la Universidad de Indiana
(http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis) es la más completa y útil.
Las interacciones medicamentosas también pueden ocurrir a nivel
farmacéutico como resultado de una incompatibilidad fisicoquímica
de 2 fármacos cuando se utilizan de forma combinada. Estas interacciones generalmente alteran la estructura química de uno o ambos
constituyentes, haciéndolos inactivos y potencialmente peligrosos
(p. ej., infusión intravenosa de un precipitado cristalino o una
suspensión inestable). Por ejemplo, la ceftriaxona debería evitarse
en niños <28 días si están recibiendo o se espera que reciban productos que contengan calcio por vía intravenosa porque han muerto
neonatos como resultado de depósitos cristalinos en pulmones y
riñones. También, 2 fármacos administrados por vía oral de forma
simultánea pueden formar un complejo que puede inhibir su absorción (p. ej., administración de doxiciclina con alimentos o fármacos que contengan cationes divalentes).
Los medicamentos sin receta, los suplementos de plantas medicinales y ciertos alimentos también pueden producir interacciones
con fármacos. Éstos son a menudo un desafío para el médico, sobre
todo las terapias alternativas, porque su composición (o potencia)
puede no ser apreciable en el prospecto de los productos y porque
muchos de ellos no han sido estudiados ni en niños ni en adultos.
Muchos pacientes y sus padres no consideran las terapias alternativas (incluidas las nutricéuticas) como «medicinas» sino como
«suplementos nutricionales» seguros, y no revelan su utilización
al realizar la historia clínica. Una evaluación, por tanto, debería
comenzar con un registro de las medicaciones que incluya un análisis de los preparados sin receta y productos de herbolario que se
usen y con cuánta frecuencia. Esto permite al médico identificar los
ingredientes primarios que contienen estos productos y consultar su
potencial para producir interacciones medicamentosas clínicamente significativas.
Uno de los retos más difíciles para el médico es determinar si una
interacción fármaco-fármaco o fármaco-alimento será clínicamente
significativa. Existen extensas bases de datos de interacciones medicamentosas comunicadas y/o potenciales (p. ej., mecanismo teórico
o basado en el metabolismo) y están ampliamente disponibles en
internet (p. ej., http://www.medscape.com/druginfo/druginterchecker; http://www.drugs.com; http://www.umm.edu/adam/drug_
checker.htm); algunas de éstas valora la importancia potencial de
la interacción. Muchos sistemas informáticos de información utilizados por las farmacias del hospital y de la comunidad examinan de
forma rutinaria la medicación de un paciente (normalmente restringido a los fármacos prescritos) con las prescripciones nuevas para
evaluar posibles interacciones medicamentosas.
Para proporcionar una terapia farmacológica óptima, individualizada, el médico debe valorar las potenciales interacciones medicamentosas y su importancia. Esto requiere el conocimiento de la
interacción, la enfermedad del paciente, los tratamientos concomitantes (prescripciones, medicamentos sin receta, medicinas alternativas), la repercusión del desarrollo en la relación dosis-concentración-respuesta y la consideración del perfil riesgo:beneficio del
fármaco prescrito. Si el médico considera una posible interacción
medicamentosa como una contraindicación para usar un fármaco, la elección de una alternativa terapéutica podría producir menos
beneficio o mayor riesgo. Aunque muchos medicamentos pueden
causar interacciones, no todos los casos se consideran clínicamente
relevantes. Para pacientes con historias complejas que requieren múltiples medicaciones, consultar con un farmacólogo clínico o un farmacéutico puede ayudar a proporcionar una orientación sobre las interacciones medicamentosas y su potencial para afectar a la terapia.
Reacciones adversas a medicamentos
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) han sido definidas
por la Organización Mundial de la Salud como «una respuesta a un
fármaco que es nociva y no intencionada, y ocurre a dosis usadas de
forma habitual en humanos para la prevención, el diagnóstico o el
tratamiento de enfermedades o la modificación de una función fisiológica». En la población pediátrica, las RAM son frecuentes y
una carga para los pacientes y el sistema de salud. Los estudios sobre RAM en pacientes pediátricos indican que 9% de todos los
pacientes pediátricos ingresados en el hospital experimentan una
RAM durante su tratamiento, que la incidencia aparente de RAM
en niños en consultas externas es 1,5%, que se han descrito RAM como las responsables de >2% de los ingresos pediátricos en hospitales
infantiles y que 40% de las RAM que ocurren en niños hospitalizados son potencialmente letales. Considerando estas «estadísticas» se
debe reconocer que la verdadera incidencia de RAM en niños es desconocida porque son infranotificadas por los profesionales sanitarios
(médicos > enfermeras > farmacéuticos), padres y cuidadores, y pacientes, que pueden no reconocer signos y síntomas y/o no ser capaces de
informar sobre ellos. Muchos países, incluido EE.UU., carecen de un
sistema estandarizado de vigilancia e información a tiempo real. Por
tanto, la incidencia estimada de RAM depende de los avisos espontáneos en los sistemas de notificación voluntarios que carecen de uniformidad y evaluación crítica y que no proporcionan los datos
Tabla 57-6 LISTADO PARCIAL DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS IMPORTANTES EN LA PRÁCTICA PEDIÁTRICA
AGENTES INTERACTUANTES
ACICLOVIR
Opiáceos
Zidovudina
ALCOHOL
Antidepresivos (tricíclicos)
Barbitúricos
Benzodiazepinas
Cefalosporinas (no todas)
Doxiciclina
Fenitoína
Fenotiazinas
Hidrato de cloral
Isoniazida
Metronidazol
ALOPURINOL
Ampicilina
Anticoagulantes (orales)
Azatioprina
Captoprilo
Ciclofosfamida
Hidróxido de aluminio
Teofilina
Tiazidas
AMINOGLUCÓSIDOS
Anfotericina B
Bloqueantes neuromusculares
Bumetanida
Ciclosporina
Cisplatino
Furosemida
Magnesio
Vancomicina
ANTIÁCIDOS
Antiinflamatorios no esteroideos
Bloqueantes b-adrenérgicos
Captoprilo
Cimetidina
Corticosteroides
Digoxina
Fenitoína
Hierro
Isoniazida
Ketoconazol
Salicilatos
Teofilina
Tetraciclina
ANTICONCEPTIVOS (ORALES)
Anticoagulantes (orales)
Antidepresivos (tricíclicos)
Barbitúricos
Carbamazepina
Fenitoína
Griseofulvina
Penicilinas (ampicilina, oxacilina)
Rifampicina
Teofilina
ASPIRINA
Anticoagulantes (orales)
Captoprilo
BARBITÚRICOS
Anticoagulantes (orales)
Anticonceptivos (orales)
Bloqueantes b-adrenérgicos
Carbamazepina
Cloranfenicol
Corticosteroides
EFECTO ADVERSO*
" Toxicidad de los opiáceos?
Letargia
" Toxicidad
" Depresión del SNC (aguda)
" Depresión del SNC
Efecto disulfiram
# Efecto del antibiótico
" Toxicidad de la fenitoína
Alteración de la coordinación
" Depresión del SNC
" Hepatotoxicidad
Efecto disulfiram
Exantema
" Efecto anticoagulante
" Toxicidad de la azatioprina
" Hipersensibilidad cutánea
" Toxicidad de la ciclofosfamida
# Absorción del alopurinol
" Toxicidad de la teofilina
" Toxicidad del alopurinol
" Nefrotoxicidad
" Bloqueo
" Ototoxicidad
" Nefrotoxicidad
" Nefrotoxicidad
" Nefrotoxicidad y ototoxicidad
" Bloqueo neuromuscular
" Nefrotoxicidad?
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
# Absorción
" Toxicidad
# Absorción
# Anticoagulación
" Toxicidad de los antidepresivos
# Anticoncepción
# Anticoncepción
# Anticoncepción
# Anticoncepción
# Anticoncepción?
# Anticoncepción
" Toxicidad de la teofilina
" Hemorragia
# Efecto antihipertensivo
# Anticoagulación
# Anticoncepción
# Bloqueo b
" Producción de epóxido de carbamazepina
" Toxicidad de los barbitúricos
# Efecto esteroideo
AGENTES INTERACTUANTES
Rifampicina
Teofilina
Vacuna de la gripe (viral)
Valproato
BLEOMICINA
Oxígeno
CAPTOPRILO
Alopurinol
Antiinflamatorios no esteroideos
Aspirina
Cimetidina
Espironolactona
Potasio
CARBAMAZEPINA
Anticoagulantes (orales)
Anticonceptivos (orales)
Antidepresivos (tricíclicos)
Ciclosporina
Cimetidina
Corticosteroides
Eritromicina
Fenitoína
Isoniazida
Teofilina
Vacuna de la gripe (viral)
Valproato
CICLOSPORINA
Agentes alquilantes
Aminoglucósidos
Anfotericina B
Carbamazepina
Eritromicina
Fenitoína
Furosemida
Ketoconazol
Metoclopramida
Nafcilina
Rifampicina
CIMETIDINA
Alcohol
Antiácidos
Anticoagulantes (orales)
Antidepresivos (tricíclicos)
Benzodiazepinas
Bloqueantes b-adrenérgicos
Captoprilo
Carbamazepina
Digoxina
Fenitoína
Ketoconazol
Metoclopramida
Teofilina
DIGOXINA
Antiácidos
Anticolinérgicos
Cimetidina
Colestiramina
Diuréticos (hipopotasemia)
Fenitoína
Quinidina
Verapamilo
ERITROMICINA
Anticoagulantes (orales)
Astemizol
Carbamazepina
Ciclosporina
EFECTO ADVERSO*
# Efecto de los barbitúricos
# Efecto de la teofilina
" Toxicidad por barbitúricos
" Toxicidad por barbitúricos
" Toxicidad pulmonar
" Hipersensibilidad cutánea
# Efecto antihipertensivo
# Efecto antihipertensivo
Neuropatía
Hiperpotasemia
Hiperpotasemia
# Anticoagulación
# Anticoncepción
" Toxicidad (de ambos medicamentos)
# Efecto de la ciclosporina
" Toxicidad de la carbamazepina
# Efecto de los esteroides
" Toxicidad de la carbamazepina
# Efecto de la carbamazepina
" Toxicidad (de ambos medicamentos)
# Efecto de la teofilina
" Toxicidad de la carbamazepina
# Efecto del valproato
" Nefrotoxicidad
" Nefrotoxicidad
" Nefrotoxicidad
# Efecto de la ciclosporina
" Toxicidad de la ciclosporina
# Efecto de la ciclosporina
Gota
" Nefrotoxicidad
" Toxicidad de la ciclosporina
# Efecto de la ciclosporina
# Efecto de la ciclosporina
" Efecto del alcohol
# Efecto de la cimetidina
" Anticoagulación
" Toxicidad de los antidepresivos
" Toxicidad de las benzodiazepinas
" Toxicidad de los b-bloqueantes
Neuropatía
" Toxicidad de la carbamazepina
" Toxicidad de la digoxina
" Toxicidad de la fenitoína
# Absorción del ketoconazol
# Efecto de la cimetidina
" Toxicidad de la teofilina
# Absorción
" Toxicidad de la digoxina
" Toxicidad de la digoxina
# Absorción
" Toxicidad de la digoxina
# Efecto de la digoxina
" Toxicidad de la digoxina
" Toxicidad de la digoxina
" Anticoagulación
" Toxicidad del astemizol: arritmias
" Toxicidad de la carbamazepina
" Toxicidad de la ciclosporina
Tabla 57-6 LISTADO PARCIAL DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS IMPORTANTES EN LA PRÁCTICA PEDIÁTRICA (cont.)
AGENTES INTERACTUANTES
Fenitoína
Teofilina
Terfenadina
FENITOÍNA
Ácido fólico
Alcohol
Antiácidos
Anticoagulantes (orales)
Anticonceptivos (orales e implantes)
Antidepresivos (tricíclicos)
Bloqueantes neuromusculares
Carbamazepina
Ciclosporina
Cimetidina
Cloranfenicol
Corticosteroides
Digoxina
Dopamina
Isoniazida
Miconazol
Nifedipino
Quinidina
Rifampicina
Teofilina
Valproato
FLUOROQUINOLONAS
Antiácidos
Teofilina
GRISEOFULVINA
Anticoagulantes (orales)
Anticonceptivos (orales)
ISONIAZIDA
Alcohol
Antiácidos
Carbamazepina
Fenitoína
Ketoconazol
Rifampicina
Valproato
KETOCONAZOL
Antiácidos
Anticoagulantes (orales)
Ciclosporina
Cimetidina
Fenitoína
Isoniazida
Rifampicina
METOCLOPRAMIDA
Carbamazepina
Ciclosporina
Cimetidina
Digoxina
Opiáceos
METOTREXATO
Antiinflamatorios no esteroideos
Cisplatino
Etretinato
Sulfametoxazol/trimetoprima
Transfusiones de sangre
NIFEDIPINO
Bloqueantes b-adrenérgicos
Ciclosporina
EFECTO ADVERSO*
# Efecto de la fenitoína
" Toxicidad de la teofilina
" Toxicidad de la terfenadina: arritmias
# Efecto de la fenitoína
" Toxicidad (aguda)
# Efecto de la fenitoína
# Toxicidad de la fenitoína, "# anticoagulación
# Contracepción
" Toxicidad de la fenitoína
# Bloqueo
# Efecto de la carbamazepina
# Efecto de la ciclosporina
" Toxicidad de la fenitoína
" Toxicidad (ambos fármacos)
# Efecto corticoideo
# Efecto de la digoxina
Hipotensión
" Toxicidad de la fenitoína
# Efecto de la fenitoína
" Toxicidad de la fenitoína
# Efecto de la quinidina
# Efecto de la fenitoína
# Efecto (ambos fármacos)
" Toxicidad de la fenitoína
# Efecto del antibiótico
" Toxicidad de la teofilina
# Anticoagulación
# Anticoncepción
Hepatitis
# Absorción de la isoniazida
" Toxicidad (ambos)
" Toxicidad de la fenitoína
# Efecto del ketoconazol
" Hepatotoxicidad
" Toxicidad hepática y del SNC
# Absorción
" Anticoagulación
" Nefrotoxicidad
# Efecto del ketoconazol
Alteración del metabolismo de ambos fármacos
# Efecto del ketoconazol
" Efectos de ambos fármacos
Neurotoxicidad
" Toxicidad de la ciclosporina
# Efecto de la cimetidina
# Absorción
" Sedación
" Toxicidad del metotrexato
" Toxicidad del metotrexato
" Hepatotoxicidad
Anemia megaloblástica
" Toxicidad
AGENTES INTERACTUANTES
Fenitoína
Prazosina
Quinidina
PARACETAMOL
Alcohol
Anticoagulantes orales
Probenecid
Zidovudina
QUINIDINA
Amiodarona
Anticoagulantes (orales)
Barbitúricos
Cimetidina
Digoxina
Fenitoína
Metoclopramida
Procainamida
Rifampicina
Verapamilo
RIFAMPICINA
Anticoagulantes (orales)
Anticonceptivos (orales)
Barbitúricos
Bloqueantes b-adrenérgicos
Ciclosporina
Cloranfenicol
Corticosteroides
Fenitoína
Isoniazida
Ketoconazol
Quinidina
Teofilina
Verapamilo
SULFAMETOXAZOL/TRIMETOPRIMA
Anticoagulantes (orales)
Antidepresivos (tricíclicos)
Mercaptopurina
Metotrexato
TEOFILINA
Barbitúricos
Bloqueantes b-adrenérgicos
Carbamazepina
Cimetidina
Eritromicina
Fenitoína
Fluoroquinolonas
Fumar marihuana
Fumar tabaco
Interferón
Rifampicina
Troleandomicina
Vacuna de la gripe (viral)
VALPROATO
Barbitúricos
Benzodiazepinas
Carbamazepina
Cimetidina
Etosuximida
Fenitoína
EFECTO ADVERSO*
" Toxicidad de la fenitoína
Hipotensión
# Efecto de la quinidina
Hepatotoxicidad
" Anticoagulación
" Toxicidad del paracetamol
Granulocitopenia
" Toxicidad de la quinidina
" Anticoagulación
# Efecto de la quinidina
" Toxicidad de la quinidina
" Toxicidad de la digoxina
# Efecto de la quinidina
# Efecto de la quinidina
" Toxicidad de la procainamida
# Efecto de la quinidina
Hipotensión
# Anticoagulación
# Anticoncepción
# Efecto de los barbitúricos
# Bloqueo b
# Efecto de la ciclosporina
# Efecto del cloranfenicol
# Efecto corticoideo
# Efecto de la fenitoína
" Hepatotoxicidad
# Efecto (ambos fármacos)
# Efecto de la quinidina
# Efecto de la teofilina
# Efecto del verapamilo
" Anticoagulación
Depresión
# Efecto antileucémico
Anemia megaloblástica
# Efecto de la teofilina
" Toxicidad de la teofilina
# Efecto de la teofilina
" Toxicidad de la teofilina
" Toxicidad de la teofilina
# Efecto (ambos fármacos)
" Toxicidad de la teofilina
# Efecto de la teofilina
# Efecto de la teofilina
" Toxicidad?
# Efecto de la teofilina
" Toxicidad de la teofilina
" Toxicidad de la teofilina
" Toxicidad del fenobarbital
" Toxicidad del diazepam
# Efecto del valproato
" Toxicidad del valproato?
" Toxicidad de la etosuximida?
" Toxicidad de la fenitoína
Fallo cardíaco, bloqueo auriculoventricular
" Hiperplasia gingival
*Cuando sea posible, debe administrarse una combinación alternativa de fármacos. En caso contrario, deben ser monitorizados los niveles de los fármacos y los signos de toxicidad.
Modificada de Rizack M, Hillman C: The Medical Letter handbook of adverse drug interactions, New Rochelle, NY, 1989, The Medical Letter.
SNC, sistema nervioso central;?, posible efecto.
e57-16 & Parte VIII Farmacoterapia pediátrica
Tabla 57-7 LISTADO PARCIAL DE LOS ANTIVIRALES USADOS PARA TRATAR EL VIH E INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE IMPORTANCIA
EN LA PRÁCTICA PEDIÁTRICA*
ATAZANAVIR
Alcaloides ergotamínicos*
(teórico)
Amiodarona
Antagonistas de los receptores
H2/Inhibidores de la bomba
de protones
Diltiazem
Etravirinay
Fosamprenaviry
Minociclina
Nevirapina
Pimoziday
Rifampicinay
Tipranavir
EFAVIRENZ
Amprenavir/Fosamprenavir
Antifúngicos azoles
Etravirina (y otros inhibidores
no nucleósidos de la
transcriptasa inversa)
Maraviroc
Nevirapina
Rifabutina
Rifampicina
ESTAVUDINA
Didanosina
Doxorrubicina
Hidroxiurea
INDINAVIR
Alcaloides ergotamínicosy
Amiodaronay
Estatinas
Omeprazol
Pimoziday
Rifabutina/rifampicina/
rifapentina
Sildenafiloy
Triazolamy
Vasoespasmo, isquemia
Riesgo de cardiotoxicidad (prolongación
del intervalo QT, torsades de pointes)
# Niveles de atazanavir
Prolongación del intervalo PR
# Niveles de atazanavir, " niveles de etravirina
# Niveles de atazanavir
# Niveles de atazanavir
# Niveles de atazanavir, " niveles de nevirapina
Cardiotoxicidad
# Niveles de atazanavir
# Niveles de atazanavir
# Niveles de amprenavir
# Niveles de azoles
# Niveles de etravirina
# Niveles de maraviroc
# Niveles de efavirenz, " efectos adversos
# Niveles de rifabutina
# Niveles de efavirenz
" Riesgo para pancreatitis, hepatotoxicidad y
neuropatía periférica grave
# Eficacia de la estavudina
Pancreatitis fatal, hepatotoxicidad
Náuseas, vómitos, isquemia vasoespástica
Hipotensión, bradicardia, paro sinusal
" Riesgo de miopatía o rabdomiólisis
# Exposición al indinavir y su eficacia
Cardiotoxicidad
" Toxicidad de la rifabutina y # niveles de indinavir
" Niveles de sildenafilo (hipotensión, cambios
visuales, priapismo)
Sedación excesiva o prolongada
NEVIRAPINA
Amprenavir/Fosamprenavir
Atazanavir
Fluconazol
Itraconazol
Rifampicina
Voriconazol
RITONAVIR
Alcaloides ergotamínicosy
Amiodaronay
Colchicinay
Pimoziday
Quinidinay
Rifabutina
Voriconazoly
SAQUINAVIR
Alcaloides ergotamínicosy
Bepridiloy
Darunavir
Eplerenona
Loperamida
Midazolamy
Pimoziday
Quinidinay
Rifabutina
Rifampicinay
Sildenafiloy
TENOFOVIR
Didanosina
ZIDOVUDINA
Dapsona
Ganciclovir
Pirazinamida
Ribavirina
# Niveles de amprenavir
" Nevirapina, # biodisponibilidad de atazanavir
" Exposición a la nevirapina
# Biodisponibilidad de itraconazol
# Niveles de nevirapina
" Niveles de nevirapina y/o " o # niveles
de voriconazol
Náuseas, vómitos, isquemia vasoespástica
Hipotensión, bradicardia, paro sinusal
" Niveles de colchicina
Cardiotoxicidad
Cardiotoxicidad
" Niveles de rifabutina (# ritonavir un 75%)
# Eficacia del voriconazol
Náuseas, vómitos, isquemia vasoespástica
Riesgo de arritmias
# Exposición al darunavir
" Niveles de eplerenona y efectos adversos
# Niveles de saquinavir (evitar si tratamiento
prolongado)
Sedación excesiva y depresión respiratoria
Cardiotoxicidad
Hipotensión, bradicardia, paro sinusal
# Niveles de saquinavir y " los de rifabutina
# Saquinavir y " hepatotoxicidad
Eventos cardiovasculares
Neuropatía, diarrea, pancreatitis, acidosis láctica
grave
Neutropenia
Anemia y neutropenia
# Eficacia de la pirazinamida
# Eficacia de la zidovudina; acidosis láctica;
descompensación hepática; neutropenia;
y anemia
*Esta tabla no pretende incluir todas las interacciones medicamentosas posibles. Se debe tener precaución al prescribir todos los fármacos y se deben considerar las interacciones potenciales. Se recomienda al
médico valorar todas las posibles interacciones al prescribir medicamentos.
yConsiderados como fármacos con una interacción medicamentosa contraindicada. Se debe administrar una combinación de fármacos alternativa. Si no fuera posible, se deben monitorizar los niveles de los
medicamentos y los signos de toxicidad.
Micromedex 2.0. Thomson Reuters. Copyright 1974-2010.
necesarios del numerador y del denominador para determinar la verdadera incidencia.
A pesar de las limitaciones asociadas con la determinación de la
incidencia de RAM en niños, se estima que su aparición en pacientes
de entre 0 y 4 años de edad (3,8%) es más del doble de la que se
aprecia en otras etapas de la infancia y la adolescencia. Las razones
para esto no son conocidas actualmente, pero pueden implicar
diferencias evolutivas en farmacocinética y/o farmacodinámica
(es decir, alteraciones en la relación dosis-concentración-respuesta),
diferencias asociadas a la edad en «sistemas» fisiológicos que modulan el daño celular mediado por fármacos y/o metabolitos (p. ej.,
el sistema inmune) y/o el uso de medicamentos conocidos por tener
una incidencia relativamente alta de RAM (p. ej., reacciones de hipersensibilidad retardada asociadas con antibióticos b-lactámicos).
También, es importante reconocer que los niños pueden experimentar RAM de fármacos que no son administrados con una finalidad terapéutica sino de la exposición que aparece como resultado
de su paso transplacentario y/o durante la lactancia. Algunos
ejemplos incluyen el síndrome de abstinencia neonatal asociado
con el uso materno de opiáceos, la producción de un estado hiperserotoninérgico en recién nacidos de madres que han recibido inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina durante el embarazo
y la toxicidad a opiáceos en los niños alimentados con lactancia
materna cuyas madres están tomando codeína por dolor. En estos
casos, la acumulación del fármaco puede producirse por una actividad reducida de las enzimas encargadas de su metabolismo asociada
con el desarrollo y, potencialmente, con cambios fenotípicos determinados de un modo farmacogenético que, en conjunto, pueden producir niveles de exposición sistémica a un fármaco capaz de provocar
una respuesta exagerada o una toxicidad franca.
Algunas RAM aparecen mucho más frecuentemente en lactantes
y niños que en adultos. Como ejemplos se incluye el síndrome de
Reye asociado a la aspirina, las reacciones tipo enfermedad del
suero asociadas con cefaclor, la toxicidad cutánea inducida por
lamotrigina y la hepatotoxicidad inducida por ácido valproico
(VPA) en niños <2 años. No está claro si la predilección de la edad
Capítulo 57 Principios de farmacoterapia & e57-17
por estas RAM específicas está asociada con diferencias evolutivas
en la biotransformación de fármacos relacionadas con la formación
de metabolitos y la detoxificación o tienen una base farmacogenética. Los niños, como los adultos, experimentan reacciones de
hipersensibilidad a fármacos. Como ejemplos se incluyen las reacciones de hipersensibilidad a antiepilépticos (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), sulfonamidas (p. ej., sulfametoxazol,
sulfasalazina), minociclina, cefaclor y abacavir. Estas RAM no
son característicamente reacciones de hipersensibilidad de tipo I
(es decir, inmediatas) (p. ej., verdadera alergia a penicilina) o reacciones anafilactoides, pero han sido clasificadas previamente como
idiopáticas. Una constelación de síntomas relativamente frecuente
(fiebre, exantema, linfadenopatía) sugiere que la anormal activación o la regulación del sistema inmune es un componente predominante en su patogénesis. Los datos de estudios in vitro de la
hipersensibilidad a sulfametoxazol también apoyan esta afirmación. La bioactivación metabólica (para antiepilépticos, sulfametoxazol, cefaclor) y, posiblemente, factores genéticos como variantes
alélicas en HLA-B (p. ej., HLA-B*5701 y HLA-B*1502 asociados
con reacciones de hipersensibilidad a abacavir y carbamazepina)
también están implicados en su etiología.
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