Metabolismo del glucógeno

Metabolismo del glucógeno
• El glucógeno representa la principal forma de
almacenamiento de carbohidratos en animales.
Lugares de almacenamiento
El g
glucógeno
g
se encuentra en el hígado
g
y músculo.
• El glucógeno hepático sirve en gran parte para exportar
unidades de hexosa para la conservación de la glucosa
sanguínea, en particular entre comidas.
Después
D
é de
d 12 a 18 horas
h
d ayuno, ell hígado
de
hí d casii
agota su reserva de glucógeno.
La liberación del glucógeno en el hígado es
desencadenada por niveles bajo de glucosa en sangre.
• La función del glucógeno muscular es actuar como una
fuente de fácil disponibilidad de unidades de hexosa
para la glucólisis dentro del propio músculo.
En el músculo, la glucosa-6-fosfato obtenida de la
descomposición del glucógeno entra en la vía glucolítica
directamente en vez de ser hidrolizada a glucosa y
directamente,
después exportada a la sangre.
El glucógeno muscular sólo disminuye de manera
significativa después de ejercicio vigoroso prolongado.
Puede
P
ede inducirse
ind cirse un
n almacenaje mayor
ma or de glucógeno
gl cógeno
muscular con dietas ricas en carbohidratos después de
la depleción por el ejercicio.
Descomposición del glucógeno.
• Cuando existe una disminución significativa de glucosa
en sangre,
sangre el glucógeno es degradado por medio de una
serie de enzimas para cubrir las necesidades
energéticas de nuestro organismo.
• Este proceso es llamado glucogenólisis.
• Primero: rupturas
p
fosforolíticas secuenciales de los
enlaces α(1-4)
La glucógeno fosforilasa rompe los enlaces glucosídicos
α(1-4) entre los residuos que están en los extremos no
reductores por simple fosforólisis.
fosforólisis
La glucógeno fosforilasa es una fosfotransferasa que
degrada secuencialmente las cadenas de glucógeno en
sus extremos no reductores hasta q
que están a ólo cuatro
residuos de glucosa en la ramificación. La estructura se
denomina dextrina límite y la fosforilasa no puede
degradarla
g
más.
• Segundo: las ramas del glucógeno son removidas por
medio de una segunda enzima, la (α1,4 →α1,4)
glucantransferasa quien cataliza dos reacciones.
La primera reacción, elimina tres de los residuos de
glucosa restantes y transfiere este trisacárido intacto al
extremo de alguna otra ramificación externa.
externa
A continuación el residuo restante de glucosa unido a la
cadena en posición α(1-6), es removido hidrolíticamente
liberando glucosa.
glucosa
Ambas actividades se encuentran en sitios separados
de
la
misma
cadena
polipeptídica
(enzima
desramificante)
• Tercero: la g
glucosa-1-fosfato p
producida p
por la g
glucógeno
g
fosforilasa es convertida en glucosa-6-fosfato por la
fosfoglucomutasa. La reacción produce glucosa 1,6
bisfosfato como un intermediario temporal pero esencial.
esencial
enzima-fosfato + glucosa-1-fosfato ↔ enzima + glucosa-1,6-bisfosfato
glucosa-1,6-bisfosfato + enzima↔enzima-fosfato +glucosa-6-fosfato
glucosa-1-fosfato ↔
glucosa-6-fosfato
• Finalmente:
Esta glucosa fosforilada, para salir de las células
hepáticas, debe ser hidrolizada a glucosa y ortofosfato
mediante
di t la
l enzima
i
glucosa-6-fosfatasa.
l
6f f t
Glucosa-6-P + H2O ↔ Glucosa + Pi
En cambio el g
glucógeno
g
muscular,, se utiliza
principalmente como fuente de glucosa-6-fosfato para el
catabolismo en las células musculares.(no hay glucosa6-fosfatasa)
Síntesis del glucógeno
• La síntesis de g
glucógeno
g
a p
partir de g
glucosa se llama
glucogénesis y se produce gracias a la enzima
glucógeno sintetasa.
• La adición de una molécula de glucosa al glucógeno
consume dos enlaces de alta energía: una procedente
del ATP y otra que procede del UTP
• Ocurre principalmente en el músculo y en el hígado
• Primero: la glucosa es transformada en glucosa
glucosa-66
fosfato, gastando una molécula de ATP.
glucosa + ATP → glucosa-6-P
glucosa 6 P + ADP
La reacción es catalizada p
por la enzima g
glucoquinasa
q
en
el hígado y por la enzima hexoquinasa en el músculo.
• Segundo: a continuación se transforma la glucosa-6glucosa 6
fosfato en glucosa-1-fosfato
glucosa-6-P ←→ glucosa-1-P
La
reacción
es
fosfoglucomutasa.
catalizada
por
la
enzima
• Tercero: la glucosa
glucosa-1-fosfato
1 fosfato reacciona con UTP,
UTP para
producir uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) y
pirofosfato (PPi).
glucosa-1-P + UTP
UDP-Glucosa
pirofosforilasa
→
UDP-glucosa + PPi
• Cuarto: la enzima glucógeno sintetasa va uniendo UDP
UDPglucosa a través de enlaces glicosídicos α (1-4), para
formar el glucógeno.
( l
(glucosa)n
) + UDP
UDP-glucosa
l
→ ((glucosa)n+1
l
) 1 + UDP
• Finalmente: la enzima de ramificación transfiere un
segmento de siete residuos de largo de una cadena en
crecimiento, a un nuevo punto de ramificación
(generalmente a cuatro residuos de otra ramificación)) a
(g
través de un enlace glicosídico α (1-6).
Importante
La enzima glucógeno sintasa, no puede formar un enlace entre dos
moléculas aisladas de glucosa. Es decir debe agregarse a una
cadena ya existente con enlaces α (1-4).
Para lograr entonces comenzar la síntesis se necesita un cebador.
En este caso el grupo hidroxilo de una tirosina específica de la
glucogenina
g
cumple este fin.
proteína g
La síntesis comienza enlazando un residuo de glucosa con el
hidróxilo de la tirosina y luego los otros residuos se agregan en
forma sucesiva al primero.
primero
La propia molécula de glucogenina actúa como catalizador, hasta la
unión de ocho moléculas de glucosa. Luego comienza a funcionar
la glucógeno sintasa.
→ Una proteína glicogenina es la
que une la primera molécula de
glucosa.
→ La enzima glicógeno sintasa
forma
un
complejo
con
la
glicogenina.
→ Este complejo comienza a alargar
la cadena al unirse moléculas de
UDP-glucosa.
Control del metabolismo del glucógeno
Debido a la importancia de mantener los niveles de
glucosa
l
sanguínea,
í
l síntesis
la
í t i y degradación
d
d ió
d l
del
glucógeno están muy reguladas.
En el hígado la síntesis de glucógeno se acelera durante
periodos en los que el individuo está bien alimentado,
por tanto la degradación del glucógeno se acelera en
periodos de ayuno.
ayuno
En el músculo la degradación del glucógeno ocurre
d
durante
t ell ejercicio
j i i activo
ti y la
l acumulación
l ió comienza
i
en
cuanto el músculo entra en reposo.
La regulación
g
de la síntesis
degradación ocurre a dos niveles:
y
1.- la glucógeno sintasa y glucógeno
fosforilasa
son
controladas
alostericamente.
2.- control hormonal.
1.- La regulación a través de la glucógeno
sintetasa
i t t
y la
l glucógeno
l ó
f f il
fosforilasa
La glucógeno
L
l ó
sintetasa
i t t
( ti i
(participante
t de
d la
l síntesis)
í t i ) tiene
ti
dos formas: glucógeno sintetasa I (independiente de la
presencia de glucosa 6 fosfato para su acción), que no
está
tá fosforilada
f f il d y es activa,
ti
y la
l glucógeno
l ó
sintetasa
i t t
D
(dependiente de la presencia de glucosa 6 fosfato para
su acción), que está fosforilada y es menos activa.
La glucógeno fosforilasa (participante de su
degradación) también tiene dos formas: glucógeno
degradación),
fosforilasa b, menos activa, que no está fosforilada y la
glucógeno fosforilasa a, activa, que está fosforilada.
DESFOSFORILADAS
FOSFORILADAS
1.1.- Regulación de la síntesis de glucógeno y la
degradación en estado de buena alimentación
En el estado de buena alimentación, la glucógeno
sintasa es activada alostericamente por glucosa-6fosfato cuando está presente en concentraciones
elevadas.
Por el contrario, la glucógeno fosforilasa es inhibida
alostericamente por la glucosa-6-fosfato, así como por el
ATP En el hígado la glucosa también sirve como un
ATP.
inhibidor alostérico de la glucosa fosforilasa
1.2.- Activación de la degradación del glucógeno
en músculo
ú
l por calcio
l i y AMP.
AMP
a efecto del Ca2+:
a.•
Durante la contracción muscular existe una urgencia por
ATP, esta energía es aportada por la glucosa almacenada en
el glucógeno. Los impulsos nerviosos causan despolarización
de la membrana, lo cual a su vez promueve la liberación de
Ca2+ desde el retículo sarcoplásmico. El Ca2+ se une a una
subunidad
subu
dad de la
a fosforilasa
os o asa c
cinasa,
asa, la
a ca
calmodulina
odu a la
a act
activa
as
sin
la necesidad de su fosforilación (acción catalizada por la
proteína cinasa). Cuando el músculo se relaja, el Ca2+ retorna
al retículo sarcoplásmico y la fosforilasa cinasa se torna
inactiva. Esta enzima,, la fosforilasa cinasa,, tiene su máxima
actividad cuando está fosforilada y con Ca2+ unido.
b.- efecto del AMP:
b.
• La glucógeno fosforilasa muscular es activa en
presencia de elevados niveles de AMP, lo que ocurre en
el músculo en condiciones de anoxia extrema y alto
consumo de
d ATP.
ATP El AMP ejerce
j
d efectos
dos
f t inhibidores
i hibid
sobre la síntesis de glucógeno:
* Fosforilación de la glucógeno sintetasa,
sintetasa inactivándola
* Inhibición de la fosfoproteína fosfatasa, cuya actividad
tendería a restablecer la actividad de la glucógeno
sintetasa.
2.- co
control
t o hormonal.
o o a
•
Las hormonas adrenalina y g
glucagón
g activan las p
proteínas q
quinasas
que fosforilan ambas enzimas, provocando activación de la
glucógeno fosforilasa, estimulando la degradación del glucógeno;
mientras que la glucógeno sintetasa disminuye su actividad, lo que
g
g
inhibe la síntesis de glucógeno.
•
La hormona insulina provoca la desfosforilación de las enzimas, en
consecuencia la glucógeno fosforilasa se hace menos activa, y la
glucógeno sintetasa se activa,
activa lo que favorece la síntesis de
glucógeno.
•
Es decir, q
que hormonas como la adrenalina y el g
glucagón
g favorecen
la degradación del glucógeno, mientras que la insulina estimula su
síntesis.
Conexiones bioquímicas
• Existe un grupo de enfermedades heredadas genéticamente
que resultan
lt en un defecto
d f t en alguna
l
enzima
i
requerida
id para
la síntesis o degradación del glucógeno. Esto resulta en:
a.- formación de un glucógeno con una estructura anormal
a
b.- la acumulación de grandes cantidades de glucógeno
normal en tejidos específicos.
Una enzima particular puede ser defectuosa en un solo tejido
como el hígado o el defecto puede ser mas generalizado,
afectando músculo,, riñón,, intestino y miocardio. La severidad
de las enfermedades va desde fatal en la infancia hasta
desordenes medianos que no afectan tan drásticamente la
vida.
•
A continuación se mencionan las enfermedades mas frecuentes
relacionadas con la síntesis y degradación del glucógeno:
Enfermedad de Von Gierke (Tipo I): deficiencia en la glucógeno-6g
, riñón e intestino. Presenta hipoglicemia
p g
fosfatasa,, afecta hígado,
severa en el ayuno. La estructura del glucógeno es normal, pero se
acumula en cantidades significativamente mayores que las
normales.
Enfermedad de Pompe (Tipo II): deficiencia en la alfa-glucógeno
oxidasa lisosomal. Presenta concentraciones excesivas de
glucógeno en vacuolas citoplásmias anormales. Usualmente ocurre
una muerte temprana.
temprana Estructura del glucógeno normal.
normal
Síndrome de McArdle (Tipo V): la afección es en el músculo
q
, el metabolismo en el hígado
g
es normal. Debilidad
esquelético,
temporal, no hay salida de lactato al torrente sanguíneo durante
ejercicio atenuante. Elevados niveles de glucógeno con
estructura normal en el músculo.
• Para que la vida de los mamíferos pueda llevarse a cabo
adecuadamente,, es necesario un aporte
p
constante de
glucosa al torrente sanguíneo.
Cuando el nivel de glucosa en la sangre es bajo
(hipoglicemia), el glucagón producido por el páncreas activa
la acción de la glucógeno fosforilasa, estimulando la
degradación del glucógeno en el hígado liberando glucosa al
torrente sanguíneo con lo que su concentración aumenta.
Por el contrario, cuando el nivel de glucosa sanguínea es alto
(hiperglicemia), la insulina producida también en el páncreas
activa la acción de la glucógeno sintetasa que estimula la
síntesis de glucógeno por lo que la concentración de glucosa
libre en la sangre disminuye.