12/07/2005 1 Antidepresivos Tricíclicos y Litio Adolfo Blanco Alzola Fármacos Antidepresivos À Situación de los ATC dentro de los diferentes grupos de Antidepresivos À Clasificación: - Inhibidores de la Monoamino-oxidasa (IMAOs) -Inhibidores Selectivos de la Recaptación neuronal de Serotonina (ISRS) -Antidepresivos Heterocíclicos atípicos 12/07/2005 2 Antidepresivos Tricíclicos El primer ATC fue descubierto de forma fortuita a finales de los 50 Representantes principales del grupo: -Amitriptilina -Imipramina -Nortriptilina -Clomipramina 12/07/2005 3 Imipramina, Amitriptilina 12/07/2005 4 Mecanismo de acción À ⇓ la recaptación de noradrenalina y en menor medida serotonina por la neurona presináptica, aumentando la concentración de estas aminas en la sinapsis (acción inmediata) À Periodo de latencia del efecto antidepresivo entre 2-4 semanas À Se cree que la causa de este efecto se debe a la hiposensibilización de los receptores adrenérgicos (en especial los β2 ) 12/07/2005 5 Efectos sobre otros receptores À Bloqueo de receptores α1-adrenérgicos: – hipotensión ortostática – vértigo – taquicardia refleja À Bloqueo de receptores histamínicos H1 y posiblemente H2: – sedación somnolencia, confusión, aumento de peso À Bloqueo de receptores muscarínicos, efectos anticolinérgicos: – midriasis, hipertensión ocular, trastornos de la acomodación, sequedad de boca, estreñimiento, íleo, retención vesical 12/07/2005 6 Indicaciones Terapéuticas À Depresión mayor aguda con síntomas melancólicos À Prevención de recaídas en depresiones unipolares À Crisis de angustia À Trastornos obsesivo-compulsivos À Ansiedad fóbica À Dolor neuropático 12/07/2005 7 Farmacocinética À Absorción oral À Experimentan un importante fenómeno de primer paso hepático (30-70% de la dosis administrada) À Se difunden ampliamente por el organismo y atraviesan con facilidad la barrera hemato-encefálica À Unión a proteínas plasmáticas: 75-95% À Se metabolizan en el hígado y originan metabolitos activos (N-desalquilación y oxidación) 12/07/2005 8 Farmacocinética À Excreción urinaria À t 1/2:10-45 horas À Pico máximo plasmático: 2-8 horas (v. oral) À La respuesta terapéutica es muy variable dependiendo de los factores genéticos (Metabolizadores lentos y rápidos) 12/07/2005 9 Sobredosis À Arritmias cardiacas: responsables de la alta letalidad por sobredosis, por trastornos de la conducción A-V e interventricular À Convulsiones À Hiperpirexia, taquicardia, hipotensión, delirio, síntomas anticolinérgicos 12/07/2005 10 Técnica de detección À Muestra: suero o plasma (heparina, citrato, EDTA) À FPIA, técnica semicuantitativa À Analizador: Axsym, TDx À Intervalo de detección: 20-1000ng/ml 12/07/2005 11 Margen terapéutico À 150-300 ng/ml À Nortriptilina 50-150 ng/ml (ventana terapéutica) À Niveles tóxicos: >500 ng/ml 12/07/2005 12 Interferencias analíticas À Sin interferencias significativas: error <10% con: – Anticoagulantes: • EDTA, Citrato, Heparina – – – – Bilirrubina Hemoglobina Proteínas totales Triglicéridos 12/07/2005 13 Especificidad À Reacciones cruzadas con otros AD heterocíclicos atípicos (mianserina) y con algunas fenotiazinas como la perfenazina (similitud estructural) À La cuantificación exacta de la cantidad total de ATC, o de cada fármaco por separado debería ser confirmado por HPLC 12/07/2005 14 Interacciones Farmacológicas À Potencian su toxicidad: - IMAOs - Etanol, barbitúricos, analgésicos opiáceos - Anticonceptivos orales - Catecolaminas - Antihistamínicos H1 - Anticolinérgicos - Fenotiazinas 12/07/2005 15 Utilidad de la detección de concentraciones sanguíneas À Diagnóstico y seguimiento de sobredosis: - Es el 2º agente etiológico de las intoxicaciones agudas medicamentosas corresponde a los ATC. À Monitorización: - Diferencias interindividuales en el metabolismo (dif.de hasta 30 veces en las concentraciones plasmáticas para una misma dosis) 12/07/2005 16 Monitorización À Indicaciones Clínicas: -Sospecha de incumplimiento -Ausencia de respuesta al tratamiento -Efectos adversos graves o indeseables -Pacientes de alto riesgo (ancianos, cardiópatas) 12/07/2005 17 Monitorización À Indicaciones Clínicas: -Pacientes que precisan la dosis mínima recomendada -Riesgo de interacciones -Utilización de dosis superiores al límite recomendado 12/07/2005 18 Litio À Fármacos antimaniacos,estabilizadores o reguladores del estado de ánimo 12/07/2005 19 Litio À Se comenzó a usar en psiquiatría en 1949 aunque se había utilizado para diversos fines desde hace mas de 100 años À Su principal indicación es el tratamiento de los episodios maniacos del trastorno bipolar y la prevención de la fase depresiva de estos trastornos À También potencian el efecto antidepresivo de los ADT 12/07/2005 20 Mecanismo de acción À Altera el estado bioeléctrico de las membranas À Inhiben la actividad adenilciclasa ligada a catecolaminas, histamina y ADH (a niveles plasmáticos por encima de los terapéuticos) À Interfiere en el ciclo y recambio de los fosfoinósitidos en el sistema nervioso À Periodo de latencia de 7-10 días 12/07/2005 21 Farmacocinética À Absorción oral (la mas habitual), hay preparados de acción retardada À No se une a proteínas plasmáticas y se concentra en la glándula tiroidea À En el LCR alcanza una concentración del 40 % de la plasmática 12/07/2005 22 Farmacocinética À Se elimina fundamentalmente por el riñón, 1% heces, 5% sudor y leche materna À Vida media: 18-36 horas À El equilibrio estacionario se alcanza al cabo de 5-6 días À Rango terapéutico: 0.6-1.5 mEq/l 12/07/2005 23 Efectos secundarios À Temblor À Ataxia À Poliuria À Polidipsia À Enlentecimiento cognitivo À Hipotiroidismo À Insuficiencia renal 12/07/2005 24 Intoxicación À Con niveles plasmáticos superiores a 2 mmol/l efectos adversos graves À Confusión À Disfasia À Coreoatetosis, mioclonias, hiperreflexia À Disartria 12/07/2005 25 Técnica analítica À Muestra: Suero, nunca: heparina de litio (tubo verde) À Analizador: Fotómetro de llama, IL 943 À Fotometría de llama: átomos de Li, al aplicárseles energía térmica suficiente por una llama, se excitan y reemiten esa energía en forma de luz a una λ característica y específica (670 nm) 12/07/2005 26 Monitorización À Fármaco prototipo: - Gran variabilidad interindividual en las necesidades de dosificación - Margen terapéutico estrecho - Riesgo alto de intoxicación - Buena relación niveles-respuesta clínica y toxicidad 12/07/2005 27 Monitorización À Antes de iniciar un tratamiento con litio, se debe solicitar: - Historia clínica, médica y psiquiátrica - Pruebas de función renal - Pruebas de función tiroidea (TSH) - ECG - Fórmula y recuento sanguíneo 12/07/2005 28 Monitorización À Determinación cada 7 días hasta que se ajuste la dosis À Una vez alcanzados los niveles estables y dosis adecuadas, es necesario realizar controles periódicos de función renal y tiroidea al menos cada 6 y niveles séricos cada 3 ó 4 meses 12/07/2005 29