I. Introducción Contribución de los antidepresivos y

REVISTA ELECTRÓNICA DE PSIQUIATRÍA
Vol. 2, No. 3, Septiembre 1998
ISSN 1137-3148
Contribución de los antidepresivos y
reguladores del humor al conocimiento
de las bases neurobiológicas de los
trastornos afectivos.
C. Álamo, F. López-Muñoz, E. Cuenca
Departamento de Farmacología, Facultad de
Medicina
Universidad de Alcalá, Madrid (España).
Correspondencia:
Prof. Cecilio Álamo
C/. Julio Camba, 7
28028 Madrid (España)
Tel.: +34 91 724 82 07
ARTÍCULO ESPECIAL
I. Introdución.
II. Evolución de la investigación
en psicofarmacología de los
trastornos afectivos.
III. Acción de los antidepresivos
y reguladores del humor sobre las
vías de transducción intracelular
acopladas a receptores.
IV. Otras acciones bioquímicas
de antidepresivos y reguladores
del humor.
Conclusión.
I. Introducción
La era de la psicofarmacología moderna comienza, para algunos autores, a finales de la
década de los cuarenta, con la publicación de la eficacia antimaníaca del litio por John
F. Cade, en 1949. El estudio de Cade, publicado en la revista The Medical Journal of
Australia, con el título "Lithium Salts in the Treatment of Psychotic Excitement"1, es,
además, el punto de inicio del actual arsenal farmacológico, dentro del campo de los
trastornos afectivos. De hecho, aún en la actualidad, las sales de litio son consideradas
por la Guía Práctica de la A.P.A (Asociación de Psiquiatría Americana) como "el
tratamiento farmacológico de primera elección para los pacientes con trastorno
bipolar". Por su parte, en la década de los cincuenta, asistimos al nacimiento de lo que
se ha dado en denominar la "revolución psicofarmacológica", con la introducción de los
tres grandes grupos farmacológicos aún hoy vigentes: los neurolépticos, los
antidepresivos tricíclicos (ADTs) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) y las
benzodiazepinas.
Aunque el descubrimiento de las propiedades psicoactivas de estos primeros fármacos
hay que enmarcarlo en el más puro azar, en la actualidad, los nuevos psicofármacos son
diseñados con una cierta racionalidad científica, intentando utilizar los supuestos
mecanismos de acción de los fármacos de antaño. En relación con los fármacos
antidepresivos disponibles hasta el momento, los mecanismos de acción predominantes
que se han explorado durante estos cuarenta años se han basado en la modificación del
funcionalismo de las monoaminas: noradrenalina o serotonina. Quizá éste sea el hecho
que condiciona una eficacia antidepresiva similar de todos los agentes disponibles, no
superando el 70 % de los pacientes, y que determina, para todos ellos, un inicio de
acción lento, generalmente superior a las dos semanas. De hecho, actualmente se piensa
que este retraso en el inicio de la actividad antidepresiva sea consecuente a la activación
de una serie de reacciones bioquímicas intracelulares, que acabarían modificando la
expresión génica de las neuronas.
Con respecto a los reguladores del humor, las sales de litio han constituido, y aún
constituyen, como se ha comentado, el pilar farmacológico básico para el tratamiento
del trastorno maníaco-depresivo. En el organismo humano, el litio se encuentra a unas
concentraciones séricas del orden de 10 a 40 mcg/l, aunque aún se desconoce su función
fisiológica y el mecanismo de acción como regulador del humor. La dificultad para
esclarecer su mecanismo de acción puede deberse a que, contrariamente a lo que
acontece con los antidepresivos, el litio y otros reguladores del humor no afectan la
densidad de los receptores de neurotransmisores. En este sentido, se sabe que el litio es
capaz de influir sobre una serie de procesos fisiológicos y muchos de estos efectos se
han intentado relacionar con su acción terapéutica o tóxica.
El conocimiento del mecanismo de acción de este ion tropieza con diversos
inconvenientes añadidos al estudio del mecanismo de acción de los antidepresivos. El
primero viene dado por el desconocimiento de la fisiopatología de la enfermedad
maníaco depresiva, así como por la inexistencia de un modelo animal homologado de
esta patología. Otro escollo lo constituye la tendencia a asumir una sola causa como
responsable de una enfermedad, lo que, al menos en psicopatología, puede representar la
falacia del "simplismo"2. En realidad, los datos científicos actuales hablan de la
enfermedad maníaco depresiva como la manifestación de una disregulación de diversas
vías funcionales, más que de un trastorno con una base fisiopatológica única3. Por otra
parte, muchos de los estudios realizados con el litio presentan limitaciones
experimentales: efectos agudos versus crónicos, empleo de concentraciones de litio
incompatibles con las que resultan eficaces en la clínica, utilización de agonistas y
antagonistas no específicos, examen de una vía de neurotransmisión y exclusión de las
restantes, extrapolación de datos clínicos periféricos al sistema nervioso central (SNC) e
imposibilidad de corroborar determinados efectos, que dificultan en gran manera la
interpretación de los resultados4. Por último, hay que resaltar que el litio parece ser una
sustancia capaz de actuar simultáneamente sobre varios sistemas hiperactivados, sin
afectar a otros sistemas normofuncionantes, lo cual añade una dificultad adicional a su
comprensión.
En la actualidad, un objetivo prioritario para la neuropsicofarmacología es descubrir,
con precisión, la naturaleza y los circuitos responsables de las modificaciones del
funcionamiento neuronal que llevan a los trastornos afectivos, así como los mecanismos
de adaptación que ponen en marcha los fármacos para corregir y normalizar las
alteraciones conductuales, cognitivas, afectivas y neurovegetativas observadas en estos
cuadros. Para ello, la investigación no debe limitarse a los mecanismos aminérgicos
clásicos (recaptación y metabolización) o más modernos (mecanismos receptoriales),
sino que debe explorar otros conocimientos, que la bioquímica y la biología molecular
están constantemente aportando. Algunos de los conocimientos más recientes sobre
estos mecanismos se exponen y discuten en este trabajo, en el que se contemplan los
antidepresivos como un conjunto homogéneo de fármacos, cuyas diferencias en sus
acciones bioquímicas se analizan puntualmente, y se describe el mecanismo de acción
del litio, como prototipo de los reguladores del humor.
II. Evolución de la investigación en psicofarmacología de los trastornos
afectivos.
Durante las décadas de los sesenta y setenta, la mayoría de los estudios encaminados a
demostrar los efectos de los psicofármacos sobre el SNC estaban enfocados sobre
aspectos extracelulares de la transmisión sináptica (ver figura 1), implicando,
fundamentalmente, a la interacción del neurotransmisor con su receptor, como
consecuencia de una acción con los sistemas de recaptación (ADTs) y metabolización
(IMAOs), lo que se traducía en una modificación de la función de los canales iónicos
localizados en la membrana celular. En esta línea, se consideró el incremento de
monoaminas en la hendidura sináptica como un factor fundamental en el efecto
antidepresivo.
Figura 1: Avances históricos en el conocimiento de la neurobiología de los
mecanismos de acción de los psicofármacos, incluyendo los sistemas intracelulares de
transducción de las señales externas.
NO (óxido nítrico); DAG (diacilglicerol); GRT (genes de respuesta temprana); GRR (genes de respuesta
retardada).
Modificada de Álamo y López-Muñoz, 1996103.
En los últimos treinta años, la hipótesis monoaminérgica de la depresión se ha
consolidado como la más reputada forma de entender el mecanismo de acción de los
fármacos antidepresivos. En síntesis, esta hipótesis se basa en la capacidad de la
reserpina, que como sabemos produce una depleción de monoaminas, de inducir cuadros
depresivos en algunos sujetos5, 6, 7. El hecho de que los antidepresivos hasta el
momento conocidos, provoquen un incremento de monoaminas en la hendidura
sináptica apoya la hipótesis de una disminución de la neurotransmisión monoaminérgica
en la patogénesis de la depresión. Basándonos en los hechos comentados, los
mecanismos hasta ahora explorados se han centrado, casi exclusivamente, en provocar
un incremento de monoaminas en la hendidura sináptica. Estas modificaciones
bioquímicas ocurren de forma rápida y pueden ser detectadas tras la primera dosis del
fármaco antidepresivo. Sin embargo, el efecto terapéutico no se produce hasta pasadas
algunas semanas de tratamiento, lo que parece indicar que el citado efecto se produce
tras una serie de adaptaciones a nivel neuronal, como consecuencia de la administración
crónica de estos agentes.
Este hecho dio paso, en la década de los ochenta, a la teoría de la adaptación receptorial.
Según esta teoría, la activación persistente de receptores, como consecuencia de la
elevación de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica, llevaba a los mismos
(5HT2 y β -adrenérgicos) a una hiporegulación ("down regulation"), fenómeno
coincidente en el tiempo con el inicio del efecto terapéutico del antidepresivo8. Sin
embargo, el hecho de que este fenómeno regulador no sea universal para todos los
antidepresivos y que, por otra parte, los bloqueantes de estos receptores carezcan de
efecto antidepresivo, e incluso puedan inducir depresión en algunos sujetos9, cuestiona
la posibilidad de que este mecanismo adaptativo receptorial sea el único responsable del
efecto terapéutico de los antidepresivos.
Como consecuencia de lo expuesto, comienza a existir una mayor apreciación de la
complejidad en la transmisión sináptica, aceptándose que la regulación de la unión del
neurotransmisor con el receptor representa sólo una pequeña parte de los efectos de los
neurotransmisores sobre sus neuronas dianas. En realidad, además de la regulación de
los canales iónicos, va quedando cada vez más claro que los neurotransmisores regulan
todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas, incluyendo la expresión génica.
Además, durante esta década se ha reconocido que alguno de los efectos de los
neurotransmisores sobre los canales iónicos y todos los otros efectos sobre las neuronas
diana no son directos, sino que se producen a través de cascadas bioquímicas de
mensajeros intracelulares. Entre estos mensajeros intracelulares se encuentran proteínas
que están unidas a las membranas, segundos mensajeros como el AMP cíclico (AMPc) o
como el propio calcio intracelular y proteínas fosforilizadoras que, modificando la
dotación de fosfatos de todos los tipos de proteínas neuronales, alteran su función,
siendo los responsables del amplio espectro de respuestas biológicas que se producen en
la neurona, incluyendo las modificaciones en la expresión génica de las mismas (ver
figura 1).
En los años 90, Blier y de Montigny10 involucran al receptor 5HT1A en el mecanismo
responsable común de la actividad antidepresiva. Según estos autores, los distintos
grupos de antidepresivos, incluyendo la electroconvulsoterapia (ECT), a través de
diferentes mecanismos, incrementarían la transmisión serotoninérgica a nivel del
hipocampo. En la actualidad, se piensa que este mecanismo puede ser necesario, pero
insuficiente, para explicar el efecto antidepresivo, y que la intervención de factores
adicionales debe ser tomada en consideración11. Además, los antidepresivos son capaces
de regular otros subtipos de receptores de monoaminas, hecho que, más que relacionarse
con el efecto terapéutico, parece un correlato bioquímico secundario al aumento de
monoaminas en la hendidura sináptica y/o al bloqueo receptorial que, además, provocan.
De esta forma, en la década de los noventa, se ha llegado a la consideración de que los
mecanismos de transmisión sinápticos son aún más complejos. En la actualidad, se
conoce que la regulación de la unión neurotransmisor-receptor y los procesos de
segundos mensajeros comentados forman sólo una pequeña parte de los mecanismos
responsables de la respuesta neuronal. Además, las neuronas poseen una gran cantidad
de proteínas tirosinkinasas incrustadas en la membrana celular, que sirven de receptores
para neurotrofinas y otros factores de crecimiento (ver figura 1). Se sabe también que
estos factores, además de su papel en el crecimiento neuronal, exhiben la capacidad de
producir importantes efectos sobre las neuronas adultas.
En el contexto de los conocimientos comentados, la información más reciente da a
entender que muchos agentes psicotrópicos interactúan inicialmente con proteínas
extracelulares (receptores) a nivel sináptico, que, a través de mensajeros intracelulares,
son los responsables de numerosas acciones de estos fármacos. Además, estos
mensajeros intracelulares juegan un papel central en la mediación de los efectos a largo
plazo que estos fármacos ejercen sobre la función cerebral, gracias a cambios neuronales
fenotípicos, como la regulación a la baja, "down regulation", de receptores, síntesis de
proteínas, liberación de neurotransmisores, etc., consecuencia lógica de modificaciones
en la expresión génica. Estos mecanismos adaptativos provocados por los antidepresivos
son fundamentales para poder conocer nuevas formas de actuación en este terreno.
Actualmente, estudios de biología celular y molecular han dado paso al conocimiento de
modificaciones en los sistemas de transducción intracelular y en la regulación de la
expresión de genes específicos producidos como consecuencia de la actuación sostenida
de los antidepresivos. Hemos pasado, por tanto, de una "psicofarmacología superficial",
a lo que podríamos denominar una "psicofarmacología intracelular", que explicaría
algunos de los datos hallados en décadas anteriores.
Entre las adaptaciones observadas de manera más consistente en la corteza cerebral de
rata, tras tratamiento crónico con antidepresivos, se encuentra la regulación a la baja de
receptores postinápticos. Sin embargo, otros receptores son susceptibles de regulación
en respuesta a la administración crónica de antidepresivos. Así, se sabe que el retraso en
el inicio de la acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
es debido al tiempo necesario para que se desensibilicen los autorreceptores 5-HT1A,
presentes en el cuerpo celular de las neuronas serotoninérgicas. La desensibilización de
estos autorreceptores permite la potenciación de una neurotransmisión serotoninérgica
postsináptica. No obstante, es importante enfatizar que, en la actualidad, no existen
evidencias convincentes de que la regulación de los receptores adrenérgicos o
serotoninérgicos "per se" sea la responsable única del efecto terapéutico de los
antidepresivos. Por tanto, mejor que llegar al concepto de que la regulación de
receptores sea el mecanismo responsable de la acción de los agentes antidepresivos,
parece más plausible que sea interpretado como marcador de un mecanismo de
adaptación más complejo.
Con respecto al mecanismo de acción del litio, inicialmente, y basándose en que el litio
es un cation, se centró la atención en su posible modificación del transporte de sodio y
en la facultad de alterar las propiedades electrofisiológicas de las células.
Posteriormente, con el descubrimiento de los mecanismos de neurotransmisión en el
SNC, se estudiaron diversos aspectos relativos a estos mecanismos: su influencia sobre
el transporte de colina y aminoácidos, o bien, su capacidad de alterar la transmisión
monoaminérgica, colinérgica o gabérgica. En los últimos años, se ha hecho hincapié en
los sistemas de transducción comunes a múltiples sistemas de neurotransmisión, como el
metabolismo de los fosfoinositoles o la vía de la adenilatociclasa (AC) o en el estudio de
su influencia sobre las distintas fracciones de las proteínas G (PG)12.
En la actualidad, existe el convencimiento de que en el mecanismo de acción de
cualquier psicofármaco se debe considerar su compatibilidad con su perfil terapéutico
temporal. En este sentido, los psicofármacos utilizados en el manejo de los trastornos
afectivos exhiben un inicio de efecto retardado y éste se mantiene durante cierto tiempo
tras la suspensión de la medicación, lo que sugiere una actuación a nivel genético13.
III. Acción de los antidepresivos y reguladores del humor sobre las vías
de transducción intracelular acopladas a receptores.
En general, las vías de transducción de la señal intracelular acopladas a receptores de
membrana se pueden dividir en dos categorías:
Una categoría incluye vías que son controladas por segundos mensajeros
acoplados al receptor. A modo de ejemplo, podemos citar al AMPc, GMPc,
inositol trifosfato (IP3), calcio divalente (Ca++) y óxido nítrico (NO), que son
usualmente regulados por neurotransmisores clásicos, como las monoaminas,
aminoácidos, hormonas y neuropéptidos.
Una segunda categoría incluye vías que son controladas por receptores que
interactúan con protein-tirosin-kinasas y que son usualmente regulados por
factores neurotróficos y citokinas. La activación de estos receptores da lugar a la
regulación de una serie de cascadas intracelulares, como por ejemplo la MAPkinasa o la denominada jak-STAT.
La regulación de estas dos grandes categorías de mecanismos de transducción
intracelulares provoca cambios, a corto y largo plazo, responsables, en definitiva, de la
función neuronal. Alteraciones en cualquiera de los múltiples mecanismos integrantes
de las mismas pueden traducirse por cuadros psicopatológicos, que serían susceptibles
de ser corregidos con la reconducción de los mismos a la normalidad. Además de estas
dos grandes vías, en la actualidad se conocen otra serie de elementos, como por ejemplo
diversos factores de transcripción, etc., que forman parte de las mismas y que nos
permiten su estudio en condiciones fisiológicas, en modelos fisiopatológicos, e, incluso,
en los mismos pacientes, así como observar las modificaciones de los distintos escalones
bajo tratamiento con antidepresivos y reguladores del humor, además de otros agentes
psicotrópicos, lo cual constituye, sin duda, un enorme avance para el conocimiento de lo
que podría ser el inicio de la psicofarmacología del próximo milenio.
De hecho, uno de los desafíos más importantes con el que la Investigación se enfrenta,
dentro del campo de las Neurociencias, lo constituye el conocimiento de los
mecanismos moleculares responsables de la comunicación intraneuronal y de aquellos
por los que las células manifiestan su fenotipo frente a las señales del entorno. Ante una
señal externa, las neuronas provocan dos tipos de respuestas de adaptación. Un tipo de
respuestas rápidas y de corta duración, que emplean moléculas preexistentes, como
neurotransmisores, receptores o canales iónicos, y un segundo tipo de respuestas que
comprenden una compleja serie de eventos diferidos y de larga duración, que requieren
la síntesis de nuevas proteínas y, por ende, cambios en la expresión genética.
Las células eucariotas han desarrollado un sistema de transducción de las señales
externas que les permite convertirlas en información capaz de regular el trabajo interno
de la célula. El mecanismo implicado desde la señal extracelular hasta la transcripción
de genes específicos es múltiple y complejo, e incluye una cascada fosforilizadora, en la
cual diversas proteinkinasas son activadas por adquisición o perdida de fosfatos, una
segunda cascada proteolítica que libera moléculas activas de sus precursores y un tercer
sistema que pone en marcha segundos mensajeros no proteicos, como fosfolípidos,
calcio y nucleótidos cíclicos14. En este sentido, las PG constituyen un paso obligado
para la mayoría de señales extracelulares detectadas por los receptores. Se ha estimado
que más del 80% de las hormonas, neurotransmisores y neuromoduladores
desencadenan sus respuestas celulares a través de PG acopladas a diversos efectores
intracelulares15. Algunos de estos elementos se ven afectados por los antidepresivos y
los reguladores del humor, por lo que múltiples trabajos se han dirigido a estudiar estas
vías de transducción y el paso común de ambas: las PG.
III.1. Acciones de los antidepresivos y del litio sobre las proteínas G.
El papel de las PG en la modulación de señales receptoriales ha tenido, durante los
últimos años, un gran interés. Ello es debido a que estas proteínas constituyen el paso
postreceptorial inicial en las más importantes vías de transducción intracelular. Las
acciones de los receptores ligados a las PG están mediadas por dos sistemas de segundos
mensajeros (ver figura 2): por un lado, el sistema de la adenilatociclasa (AC), y, por
otro, el sistema del fosfoinositol (FI). Los elementos resultantes de la activación de estos
sistemas, el AMPc y el diacilglicerol (DAG), respectivamente, activan distintos sistemas
de fosforilización: el AMPc activa a la proteinkinasa A (PKA), mientras que el DAG
activa a la proteinkinasa C (PKC) (dependiente de calcio y fosfolípidos), así como la
CaM-kinasa II (dependiente del calcio y calmodulina).
Figura 2: Sistemas de segundos mensajeros ligados a receptores asociados a
proteínas G y convergencia hipotética de la transducción de señales a nivel de
la fosforilización de factores de transcripción.
G (proteínas G); AC (adenilato-ciclasa); FI (fosfoinositol); DAG (diacilglicerol); PKA
(proteínkinasa A); PKC (proteínkinasa C); CaM-K II (kinasa dependiente de calcio y calmodulina).
Cada PG está compuesta por un heterotrímero, formado por las subunidades α , β y γ .
La activación de las diferentes PG se realiza gracias a la unión de la subunidad α con
GTP, formándose dos complejos, α -GTP y β -γ , dotados ambos de actividad
biológica16. De las investigaciones realizadas, se han podido aislar más de 20 tipos de
subunidades α , alrededor de 5 subunidades β y 10 subunidades γ , lo que permite
múltiples posibilidades de combinaciones de estas tres subunidades con los receptores.
Ello explica que la actuación sobre un receptor pueda influir en más de un proceso. Por
otra parte, es destacable que al estar las PG en el dominio de la membrana
citoplasmática se puede actuar sobre ella, tanto mediante señales externas como a través
de señales intracelulares, como por ejemplo su unión a tubulinas, lo que hace posible
una interacción bidireccional sobre estas PG17. Por todo lo expuesto, las posibilidades
de actuación sobre las PG pueden considerarse incontables y la resultante global
sumamente compleja.
Los antidepresivos modifican el funcionalismo de distintas fracciones de estas PG. A
modo ilustrativo, podemos señalar que la administración crónica de amitriptilina o
iprindol, así como la ECT, elevan el acoplamiento entre la subunidad α de la GS y la
unidad catalítica de la AC. Lesch y cols.18 han demostrado que los ADTs, en
administración crónica, disminuyen la expresión de la GS (estimuladora) y de la
subunidad α de la GI (inhibidora) en cerebro de rata, especialmente en corteza cerebral.
Estos autores han detectado cambios en la expresión del RNA mensajero (RNAm) de
diversas unidades de PG bajo tratamiento con fluoxetina; de esta forma, se ha podido
observar una disminución en la subunidad α de la GS en cerebro medio y un incremento
en la expresión del RNAm de la proteína Gα q y Gα I2 en núcleo neoestriado y corteza
frontal.
La observación de que el litio bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los
receptores dopaminérgicos, adrenérgicos o colinérgicos, podría hacer pensar en una
acción del ion a nivel receptorial. Sin embargo, el hecho de que este efecto no se
acompañe de modificaciones en el número de receptores y que estén implicados
receptores acoplados, tanto a la AC como a isoenzimas de fosfolipasa C de la cascada de
fosfoinositoles, parece indicar que la acción del litio se produciría post-receptorialmente
sobre un elemento común a ambos eventos biológicos. Un candidato idóneo a esta
propuesta lo constituyen las PG3. Además, las PG son las responsables del acoplamiento
de varios receptores con canales iónicos específicos, como los que regulan los
movimientos de calcio y potasio, así como de la modulación del intercambio entre sodio
y protones.
Considerando la citada complejidad, una de las cuestiones planteadas se centra en la
posibilidad de que el litio modifique los niveles absolutos de PG. Los datos, en este
sentido, no son concluyentes, puesto que algunos autores no encontraron alteraciones19,
20, 21, mientras que otros hallaron una disminución ligera, pero significativa, de las
subunidades PGα s, PGα I1, PGα I2 en la corteza frontal de rata22, junto con un declive
de los niveles de los RNAm correspondientes a dichas subunidades, tras la
administración crónica de litio19, 22. Los datos expuestos no permiten afirmar que una
modificación en la cantidad global de PG sea el mecanismo responsable de los efectos
del litio. Sin embargo, parecen más consistentes una serie de experimentos que indican
la posibilidad de que el ion no permita la disociación de sus tres subunidades (α , β , γ )
y estabilice a la PG en su forma trimérica que, como se ha comentado, es inactiva. Esta
estabilización se produce tanto para la PGS como para la PGI4, 23.
El mecanismo directo por el cual el litio actuaría estabilizando a la PG en su forma
inactiva es desconocido. Algunos efectos del litio, observados "in vitro" sobre las PG
pueden achacarse a una competencia con el magnesio, sí bien a concentraciones
difícilmente alcanzables en condiciones fisiológicas. Determinadas acciones crónicas
podrían deberse a una perturbación de la unión del GTP a la subunidad α , impidiéndose
la activación de la PG. Sin embargo, un efecto directo del litio entre la PG y el
nucleótido parece, por el momento, especulativo4, debido a las numerosas dificultades
metodológicas para demostrarlo3.
Los datos globales sugieren que los efectos a largo plazo del litio sobre estas PG sean
secundarios a modificaciones indirectas. Estas podrían ser transcripcionales y posttranscripcionales23, en las que jugarían un importante papel las modificaciones que el
litio induce sobre la PKC. Adicionalmente, podría considerarse la capacidad del litio de
aumentar los niveles endógenos de ribosilación del ADP, que secundariamente podría
modificar la actividad de múltiples PG24. Los hechos comentados se traducirían en
modificaciones de la expresión génica, lo que provocaría un cambio en el equilibrio
dinámico de la conformación de las PG, estabilizándolas en su forma inactiva. Este
evento modularía la respuesta receptorial en determinadas áreas cerebrales implicadas
en las acciones farmacológicas del litio4, lo que permite hipotetizar sobre la posibilidad
de que el litio module, de forma alostérica, las vías de neurotransmisión que se
encuentren alteradas, respetando las normofuncionantes.
Todos los hallazgos comentados han hecho pensar que en los trastornos afectivos pueda
existir alguna disfunción en la superfamilia de PG acopladas a receptores. En este
sentido, parece posible que la base de estas alteraciones tuviera relación, en algunos
casos, con un trastorno genético o con modificaciones producidas por distintas
hormonas, o por situaciones como el estrés, que puedan alterar los mecanismos
homeostáticos en los que intervienen algunas de estas hormonas. De hecho, distintos
experimentos han demostrado que, tanto la subunidad α de la proteína GS, como la de la
proteína GI están bajo control de los glucocorticoides. Así, se sabe que el litio y algunos
antidepresivos cambian la expresión de los receptores tipo II de los glucocorticoides en
cerebro de rata, así como la actividad de distintas subfracciones de las PG. Estos
cambios podrían guardar alguna relación con las alteraciones del humor detectadas en
ciertos periodos, como la pubertad, la etapa premenstrual, la menopausia, así como en
diferentes eventos estresantes presentes a lo largo de la vida, en los que la influencia
hormonal es norma25.
III.2. Acciones de los antidepresivos y del litio sobre la vía de transducción AMPc
dependiente.
Un importante sistema de segundos mensajeros acoplado a receptores, en donde se sabe
que los fármacos utilizados en el tratamiento de los trastornos afectivos intervienen, es
el encargado de generar AMPc (adenosín monofosfato cíclico). La producción del
AMPc se realiza a partir del ATP (adenosín trifosfato) por acción de la AC, en presencia
de magnesio, que actuaría como cofactor. Las acciones del AMPc producido
desaparecen por la acción de la fosfodiesterasa, que lo transforma en 5-adenosín
monofosfato16. En la actualidad, se conocen nueve isoformas de AC, que son activadas
por la subunidad Gα S, tras el correspondiente estímulo receptorial. Pero además, la AC
puede integrar señales intracelulares, activadoras, inhibitorias o neutras, procedentes del
calcio, del complejo de subunidades Gβ γ de la PGI o PGO, así como de la PKC14.
El grupo de Valdecasas fue el primero en descubrir que el litio atenuaba la producción
de AMPc, estimulada por noradrenalina26. Posteriormente, diversos grupos de trabajo,
han demostrado que este efecto inhibidor se hace extensivo a la acumulación de AMPc
producida por diversos neurotransmisores y hormonas, tanto en animales de
experimentación como en el plasma de humanos27, 28. De hecho, dos de los efectos
adversos más característicos del litio, la diabetes insípida y el hipotiroidismo, se achacan
a la acción del ion sobre la AC estimulada por vasopresina o por la hormona liberadora
de tirotropina (TRH), respectivamente3.
El mecanismo por el cual el litio inhibe "in vitro" a la AC parece ser directo, actuando
sobre la unidad catalítica de la enzima, ya que inhibe la estimulación producida por dos
agentes que actúan a través de mecanismos diferentes: un análogo estable del GTP, que
activa a la subunidad α , el guanil-imidodifosfato, así como por el complejo calciocalmodulina. Puesto que "in vitro" estos efectos son antagonizados por el magnesio,
podría decirse que el litio competiría directamente con aquel ion por la unión en un
punto de la unidad catalítica de la AC3, 29, 30. Sin embargo, los efectos crónicos del litio
sobre la AC, aspecto más interesante desde el punto de vista terapéutico en un fármaco
de empleo a largo plazo, no son inhibidos por el magnesio, sino por el incremento de las
concentraciones de GTP29. Puesto que el nucleótido unido a la subunidad α de la PG es
fundamental para la activación de la misma, se piensa que en los efectos crónicos del
litio sobre la AC sean secundarios a la estabilización de las PG en su forma trimérica
inactiva3.
La complejidad del mecanismo de acción del litio es manifiesta, ya que existen datos
que indican que las acciones a largo plazo sobre la AC pueden ser opuestas a las
observadas tras su administración aguda. Colin y cols.22 han demostrado que, en
tratamiento crónico, el litio aumenta la expresión de algunas de las formas de la AC
(tipo I y II) y sus correspondientes RNAm. Este incremento podría significar una
sensibilización del sistema generador de AMPc y podría, dentro del terreno de la
hipótesis y salvando las diferencias entre cambios observados en el animal de
experimentación y el cuadro bipolar en el humano, explicar el alto riesgo de recaídas
maníacas tras la suspensión del tratamiento con litio3.
El efecto global del litio sobre la producción de AMPc dependerá de la preponderancia
de los distintos subtipos de PG y AC en las diferentes zonas del SNC y de la capacidad
del ion de afectar a los mismos, a las concentraciones alcanzadas en el SNC. De hecho,
su efecto sobre la AC estimulada por la hormona antidiurética (ADH) o por TRH es
manifiesto, incluso clínicamente, pero su acción inhibitoria sobre la acumulación de
AMPc, inducida por varios neurotransmisores y hormonas en el SNC, parece producirse
a concentraciones más elevadas que las necesarias para afectar al sistema de
fosfoinositol4.
Finalmente, resulta interesante destacar que la carbamazepina, al igual que el litio, es
capaz de inhibir la actividad de la AC basal y, en mayor medida, la estimulada por
foskolina, a través de un mecanismo de acción directo sobre la AC o sobre factores
íntimamente ligados a la misma, sin afectar a las PG31. Estos datos sugieren la
cooperación de la inhibición de la AC en el mecanismo de acción de los reguladores del
humor.
Por otro lado, se sabe, como hemos señalado, que la vía de transducción dependiente del
AMPc es regulada, tras la administración de antidepresivos, por la estimulación de
receptores serotoninérgicos y/o noradrenérgicos. Así, se ha demostrado que la
administración prolongada, aunque no aguda, de antidepresivos puede modificar los
sistemas de fosforilización AMPc dependiente en áreas cerebrales concretas. Esto se
realiza mediante la activación de proteínkinasas, especialmente la PKA, que regulan
factores de transcripción que influyen en la expresión de proteínas específicas
adicionales32 (ver figura 3). En un paso más allá de las PG, se ha podido constatar que
la administración crónica de una gran variedad de antidepresivos disminuye la
producción de AMPc, estimulada por foskolina, en hipocampo33, hecho secundario, en
la mayoría de los casos, a una disminución de la densidad y función de receptores β adrenérgicos, como sabemos acoplados a esta vía transduccional.
Figura 3: Relación entre la administración crónica de antidepresivos y los
mecanismos moleculares de acción desencadenados.
IRNS (inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina); NA (noradrenalina); 5HT
(serotonina); R-BETA (receptores β -adrenérgicos); AC (adenilato-ciclasa); PKA (proteínkinasa
A); CREB (cAMP response element binding protein); BDNF (brain derived neurotrophic factor).
.
III.3. Fosforilización proteica como punto de encuentro de señales extracelulares y
respuestas biológicas: influencia de los antidepresivos y del litio sobre las
proteinkinasas (PK).
La fosforilización de proteínas es un punto fundamental en la regulación de las señales
biológicas. Además, en el cerebro, la actividad fosforilizadora es muy superior a la
existente en otros tejidos no neuronales. Este sistema está formado por una
proteinkinasa, una fosfatasa protéica y una proteína substrato. Las proteinkinasas
difieren entre sí en su distribución intracelular, en su especificidad por el substrato y en
su capacidad de ser reguladas por segundos mensajeros. En el SNC las proteinkinasas
más importantes son las activadas por AMPc, GMPc, calcio y diacilglicerol (DAG).
Además, existen proteinkinasas que pueden ser activadas por factores de crecimiento,
esteroides, interferón, oncogenes, e incluso factores físicos como la luz.
Las proteinkinasas son, por tanto, un nudo de encuentro de múltiples señales externas e
internas que, mediante la fosforilización, regulan un gran número de proteínas
neuronales. Da una idea de su importancia la enorme cantidad de substratos que pueden
ser fosforilados; entre ellos se incluyen enzimas implicados en la neurotransmisión
(tirosina y triptófanohidroxilasas), múltiples receptores (colinérgicos, adrenérgicos,
gabérgicos, glutamatérgicos), canales iónicos, componentes de los sistemas de segundos
mensajeros (PG, fosfolipasas, AC, guanilciclasa (GC), fosfodiesterasas, receptor de
IP3), proteinkinasas que pueden ser auto y heterofosforiladas, inhibidores de
proteinfosfatasas, proteínas del citoesqueleto (actina, tubulinas, miosina,
neurofilamentos, proteínas asociadas a los microtúbulos, etc.), proteínas de las vesículas
sinápticas implicadas en la liberación de neurotransmisores, factores de transcripción
(proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (cAMP response element binding
protein, CREB), productos de genes de respuesta temprana (fos, jun, zif), receptores de
esteroides y hormonas tiroideas), otras proteínas comprometidas en la transcripción o en
la translación del RNAm (RNA polimerasa, topoisomerasas, proteínas ribosomiales,…),
y una amplia miscelánea, que incluye a proteínas mielínicas, rodopsina, moléculas de
adhesión neural, MARKS (myristolated alanine rich-C kinase substrate), entre otras34.
Todo lo expuesto da una idea de la importancia de este sistema de fosforilización y de
las posibilidades de actuación farmacológica sobre el mismo.
La importancia de estas proteinkinasas en el mecanismo de acción de antidepresivos y
reguladores del humor es fácil de intuir, si tomamos en consideración que estos
fármacos intervienen en los principales sistemas de segundos mensajeros que, a su vez,
interaccionan con las proteinkinasas. En este sentido, es importante conocer las acciones
de estos agentes sobre la PKA, dependiente del sistema AC, y la PKC, activada por la
cascada del inositol y calcio.
La PKA, dependiente del AMPc, se encuentra en forma tetramérica inactiva, compuesta
por un dímero regulatorio (R) y dos subunidades catalíticas C. La unión del AMPc a las
subunidades R disocia las unidades C y dota de actividad a la PKA. Recientemente,
Mori y cols.35 han estudiado los niveles citosólicos de distintos componentes de la PKA.
Estos autores han podido comprobar que la administración de litio, durante 5 semanas,
provoca, a nivel cortical e hipocampal de la rata, un incremento en la afinidad del AMPc
por su receptor en la PKA, la subunidad R, y en consecuencia un aumento de las
fracciones R y C solubles, pero no en la fracción particulada. Estas modificaciones son
diferentes a las observadas tras el tratamiento agudo, en el que sólo se observa un
incremento de la subunidades C. Este hecho indica que el ion es capaz de modular la
actividad de la PKA de forma independiente a sus acciones sobre otros elementos de la
cadena de la AC. Esta modulación se produce distalmente a la acción del litio sobre las
PG y sobre la actividad de la AC, tal y como señalan, a la luz de otros trabajos, también
otros autores4. El mecanismo de este efecto del litio, a largo plazo, sobre la PKA podría
ser adaptativo o responder a cambios en la dotación de RNAm encargados de procesar la
síntesis o degradación de la proteinkinasa.
En esta misma línea, hemos de señalar que diversos agentes antidepresivos, como
imipramina o tranilcipromina, en administración prolongada, o la ECT, aumentan la
actividad de la PKA no soluble y la disminuyen en la fracción citosólica de la corteza
frontal36. Brunello y cols.37 obtuvieron un incremento de las subunidades reguladoras
de la PKA en fracción soluble de corteza frontal de rata, tras la administración crónica
de desmetilimipramina (DMI). Pérez y cols.38, por su parte, hallaron que la
administración crónica de fluoxetina o de DMI incrementó la unión del AMPc a la
subunidad regulatoria de la PKA.
La trascendencia de estas acciones del litio y de los antidepresivos es, de momento,
desconocida, pero puede intuirse si tenemos presente que la PKA fosforiliza de forma
específica a la serina y treonina, a diversas proteínas intracelulares que incluyen canales
iónicos, elementos del citoesqueleto y enzimas. Asimismo, la PKA es capaz de actuar
sobre receptores y otras proteinkinasas de la membrana, provocando la desensibilización
heteróloga de la cadena del AMPc. Además, los factores de transcripción, como el
CREB, son también un importante substrato de esta proteinkinasa14.
Por otra parte, la PKC destaca en la vía del fosfoinositol. Esta proteinkinasa presenta
una estructura polipeptídica que existe en el cerebro en, al menos, doce isoformas39, que
poseen substratos específicos muy similares, aunque difieren en su capacidad relativa de
ser activadas por calcio y/o calmodulina, así como por los fosfolípidos de membrana, en
especial el DAG34. La PKC tiene un dominio regulador y otro catalítico en su forma
estable, que es activada cuando el calcio y/o el DAG se unen a la unidad reguladora34.
La PKC es una enzima clave en la fosforilización de proteínas celulares y su actividad
ha sido asociada con la actividad intracelular secundaria a activación de segundos
mensajeros, como calcio y DAG.
La importancia de esta PKC en el mecanismo de acción del litio se basa en diversos
hallazgos, que ponen de manifiesto la capacidad del ion de modificar su actividad en
zonas específicas del SNC. Puesto que la PKC participa en procesos de secreción
celular, paso a través de membranas, intercambios iónicos, señales efectoras de
receptores, transcripción y translación, eventos, todos ellos, de enorme importancia en la
función biológica neuronal4, la trascendencia de una actuación sobre la citada
proteinkinasa, por parte del litio, es indudable.
Estudios recientes han demostrado que el litio, en administración crónica, disminuye, de
forma significativa las PKCα y PKCε , ligadas a la membrana, en hipocampo23, 40.
Asimismo, el litio (1mM) provoca un descenso de la PKCα en cultivos celulares de
neuroblastoma41 y de la PKCε en células PC1242. Un efecto similar se ha podido
observar también tras la administración de valproato, otro reconocido regulador del
humor43. El mecanismo por el cual se produce la disminución de estas proteinkinasas es
desconocido, pero pone de manifiesto la existencia de diferencias sutiles entre las
distintas isoformas de PKC. Además, es destacable que la disminución de la PKCε es
revertida "in vivo" por la coadministración de mioinositol23que, como sabemos, anula la
acumulación de DAG, activador de la PKC, que el litio provoca4.
La activación cerebral de la PKC es, como hemos señalado, responsable de la
fosforilización de un importante número de substratos protéicos. Entre estos destaca la
MARCKS. La administración crónica de litio, pero no aguda, a concentraciones
compatibles con las terapéuticas, es capaz de hiporegular la MARCKS en el
hipocampo44, fenómeno que puede ser prevenido y revertido con altas concentraciones
de inositol (ver figura 4). El valproato produce un efecto hiporegulador de la MARCKS,
que no es antagonizable por el inositol. Este efecto es aditivo al observado con el litio, lo
que indica que la regulación a la baja de la MARCKS, inducida por ambos reguladores
del humor, se realiza a través de mecanismos diferentes. La carbamazepina carece de
efecto sobre el substrato de la PKC que nos ocupa, indicando que su mecanismo de
acción se desmarca del exhibido por los otros dos reguladores del humor44.
Figura 4: Acción del litio sobre la proteínkinasa C y efectos resultantes de su
administración aguda y crónica.
NT (neurotransmisor); R (receptor acoplado a proteínas G); α , β , γ (subunidades proteína G);
DAG (diacilglicerol); PKC (proteínkinasa C); PIP2 (fosfoinositol 4,5-bifostato); PLC (fosfolipasa
C); FI (fosfoinositol); Li+ (litio).
La proteína MARCKS se une a la calmodulina, siendo una unión calcio dependiente, y
enlaza a la actina con la membrana plasmática45. Ambos efectos son antagonizados
mediante la PKC, que al fosforilizar a la MARCKS, la traslada desde la membrana hacia
el citosol46. Por tanto, la hiporegulación de la MARCKS inducida por el litio, influye en
procesos de tanta trascendencia como la reestructuración del citoesqueleto, que puede
intervenir en los cambios adaptativos relacionados con la transducción de la señal y la
liberación de neurotransmisores. Por otra parte, es un fenómeno que se observa también
con el valproato, pero que no se hace extensivo a otros psicofármacos, por lo que la
regulación de la expresión de esta proteína puede estar en la base del perfil clínico de
estos dos reguladores del humor. Por el contrario, el hecho de que la carbamazepina no
afecte la MARCKS, así como las evidencias indirectas de que no modifica la actividad
de la PKC, sugieren la existencia de un mecanismo diferente al del litio y valproato para
la carbamazepina44.
Por todo lo anteriormente expuesto, parece que las PKCα y PKCε y la citada proteína
MARCKS pueden representar un locus de acción importante para la regulación del
humor, atenuando las consecuencias de la liberación de monoaminas, ya sea
espontáneamente o las inducidas por estrés o fármacos3 y modulando señales
postreceptoriales aberrantes presentes en los pacientes con trastorno maníaco
depresivo4.
En relación con los antidepresivos, es destacable que dos agentes, como fluoxetina y
desipramina, que actúan a través de mecanismos serotoninérgicos y noradrenérgicos
respectivamente, administrados de forma repetitiva, modifican, de forma similar, la
actividad basal de la PKC, aunque presentan un comportamiento diferente sobre la PKC,
tras estimulación del receptor 5HT2 por un agonista (DOI). Este hecho es indicativo de
una desensibilización del receptor serotoninérgico, consecuente con la administración de
fluoxetina, fenómeno no observado con DMI. En definitiva, estos resultados hablan de
la manifestación de una adaptación postreceptorial, que implica vías de transducción
independientes del AMPc, inducida por el tratamiento antidepresivo continuado47.
Algunos de los pasos de las diferentes vías que nos ocupan pueden ser modificados de
forma diferencial por distintos tipos de antidepresivos (Tabla I). Así, el inhibidor
selectivo de la recaptación de noradrenalina, reboxetina, no modifica la fosforilización
de una proteína específica del microtúbulo (MAP2) AMPc dependiente, en contraste con
lo que sucede con los ADTs y los ISRSs. De igual modo, mientras que los ADTs y los
ISRSs son capaces de potenciar la unión del AMPc a la subunidad regulatoria de esta
PK, la reboxetina hace todo lo opuesto. Por el contrario, el comportamiento de la
reboxetina es idéntico al de los ISRSs en lo referente al incremento de la actividad
fosforilizadora de PK calcio y calmodulin dependiente. Por consiguiente, pese a que los
diferentes tipos de antidepresivos pueden compartir mecanismos centrales comunes, la
vía por la que afectan los citados mecanismos puede ser diferente32.
Tabla I: Efectos neurobioquímicos de los antidepresivos.
SUSTRATO
ISRN
ISRS
ADTs
AMPc sodio dependiente
↓
↓↔
↓
Receptores β -adrenérgicos
↓
↓↔
↓
Unión AMPc a RII-PK*
↓
Fosforilización MAP2
↔
Actividad CaM-kinasa II
Sin datos
ISRN (inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina); ISRS (inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina); ADTs (antidepresivos tricíclicos).
MAP2 (proteína específica del microtúbulo AMPc dependiente); CaM-kinasa II
(proteínkinasa dependiente de calcio y calmodulina); *Regulación de proteínkinasas vía
unión del AMPc a la subunidad regulatoria de estas proteínas.
Modificada de Brunello y Racagni, 199832.
III.4. Acciones del litio y de los antidepresivos sobre la expresión genética, a través
de terceros mensajeros.
Las respuestas neuronales, como la que se refiere al efecto terapéutico de los fármacos
utilizados en los trastornos afectivos, que requieren un periodo para iniciar su acción, y
su efecto no desaparece de forma instantánea tras la suspensión del tratamiento, sugieren
la existencia de cambios celulares diferidos que requieren una nueva síntesis proteica y,
consecuentemente, cambios en el programa genético de la célula.
Los factores de transcripción (FT) son unas proteínas nucleares que actúan como
terceros mensajeros en la transducción de la señal desde citoplasma al núcleo (ver figura
1). Los FT pueden existir de forma constitutiva, como por ejemplo el CREB, o ser
inducibles, como los factores fos, jun, krof. Los FT inducibles son los terceros
mensajeros más característicos; están codificados por genes de respuesta temprana o
inmediata (GRT), que son protooncogenes (c-fos, c-jun, c-myc, etc.) que se activan
cuando una célula es estimulada, y emiten al citoplasma un RNAm que, traducido,
genera una proteína, un FT, que penetra en el núcleo y activa los genes de respuesta
retardada (GRR) o genes dianas, responsables de cambios fenotípicos más
consistentes48.
El CREB es un FT encargado de mediar en gran parte de las acciones del sistema del
AMPc sobre la expresión génica49, 50. La vía del AMPc es potencialmente modificable
por la serotonina y la noradrenalina (ver figura 3), ya que está relacionada con subtipos
de receptores para ambas (5HT4, 5HT6, 5HT7 y β -adrenérgicos). Pero, además, este
sistema CREB puede ser considerado como diana intracelular para antidepresivos y
otros agentes, a través de otros receptores de serotonina y noradrenalina (5HT2A, 5HT2C
y α 1-adrenérgicos), que pueden activarse secundariamente a la estimulación de PKs Ca
dependientes. En este sentido, se ha podido demostrar que, tras tres semanas de
tratamiento con fluoxetina, o diez días con ECT, aumenta la función y la expresión del
CREB en hipocampo51. El tiempo necesario para que se produzca la inducción del
CREB está cronológicamente relacionado con el efecto terapéutico del tratamiento
antidepresivo.
Por otra parte, el CREB regula el gen c-fos, responsable de la proteína c-fos, que a su
vez es uno de los componentes del factor de transcripción AP-1 (proteína activadora 1).
La importancia de esta AP-1 viene dada por su capacidad de mediar las señales de
transducción de neurotransmisores, hormonas, citokinas y regular la expresión de
innumerables genes, entre los que de momento podemos destacar a los siguientes: factor
de crecimiento nervioso (NGF), tirosinahidroxilasa (paso limitante en la síntesis de
catecolaminas),
serotonínacetiltransferasa,
glutámicodecarboxilasa,
colinacetiltransferasa, NPY, tirotropina, colecistokinina, neurotensina y neuromedina,
galanina, péptido relacionado con el gen de calcitonina, vasopresina, factor liberador de
corticotropina, proencefalina, prodinorfina y VIP, así como los genes reguladores de los
receptores de NMDA-1, 5HT2 y D1 48, 52.
Diversos antidepresivos (tranilcipromina, imipramina, DMI, sertralina) y la ECT,
administrados de forma crónica, antagonizan el incremento de RNAm c-fos inducido
por el estrés53. El hecho de que estos agentes actúen de forma inespecífica sobre el
funcionalismo serotoninérgico y noradrenérgico (tranilcipromina, imipramina) o de
modo específico sobre la noradrenalina (DMI) o sobre la serotonina (sertralina) avalan
la hipótesis de que esta señal de transducción intracelular pueda ser una acción
postreceptorial común en el tratamiento antidepresivo53.
Los fenómenos comentados en relación a la expresión del CREB constituyen un apoyo
directo sobre la participación del sistema de transducción AMPc hipocampal, al igual
que las vías gobernadas por otros segundos mensajeros, como responsable de la
regulación de una serie de genes específicos implicados en el efecto "normalizador" de
los antidepresivos. Uno de los objetivos actuales es descubrir estos genes y determinar
su relevancia en la respuesta clínica al tratamiento antidepresivo.
En relación con el litio, existen cada vez mayores evidencias que sugieren que el ion,
gracias a su acción sobre la PKC, que activaría diferentes FT, modifica la expresión
génica54 (ver figura 4). En efecto, son numerosos los estudios donde se pone de
manifiesto que el litio altera la expresión del GRT c-fos, en diferentes sistemas celulares
y en cerebro55, 56, 57. Además, este efecto está mediado por la PKC56, como lo
manifiesta el hecho de que el litio potencie la expresión de la proteína fos en respuesta a
los esteres de forbol, que activan directamente a la PKC, soslayando la vía de
fosfoinositoles. Este efecto es específico, ya que no se modifica, en idénticas
condiciones, cuando el estímulo se realiza sobre la vía de transducción de la AC55.
La acción del litio sobre el gen c-fos es una pieza clave que pone en marcha una segunda
onda de genes específicos neuronales que podrían explicar los efectos del ion a largo
plazo3, 4. En este sentido, es importante destacar que la incubación de células granulares
cerebelosas con litio modifica de forma bifásica los niveles de RNAm del c-fos y del
RNAm del receptor muscarínico M3, hecho concordante con el efecto bifásico del litio
sobre la PKC58.
Además, "in vivo", la administración crónica del litio, a dosis compatibles con las
terapéuticas, modifica la expresión de un importante número de genes en el cerebro de
rata. Entre éstos, se encuentran genes que codifican hormonas peptídicas
neuromoduladoras, como la proencefalina59, la prodinorfina60, la preprotaquikinina61,
el neuropéptido Y (NPY)62, la neurotensina63, la somatostatina64 y receptores de
glucocorticóides65. Es importante señalar que estos elementos están relacionados en su
cadena de transducción de señales con la PKC.
Por otra parte, es también evidente que el litio, a concentraciones terapéuticas, puede
estimular la expresión génica a través de la vía del factor de transcripción de la AP-1,
tanto en cultivos neuronales como en cerebro de rata66. Este factor de transcripción es
diana de la vía de proteinkinasas activadas por mitógenos (MAPK), y diversos trabajos
han puesto de manifiesto que la PKC activa la MAPK13, por lo que es posible que el
litio regule la actividad AP-1 DNA, al menos en parte, a través de la PKC67, 68.
Además, resulta interesante destacar que el valproato ejerce sobre la AP-1 un efecto
similar al observado con el litio, siendo este efecto específico, ya que no afecta al
CREB, elemento de respuesta relacionado con la vía de transducción del AMPc.
Igualmente, tanto litio como valproato aumentan la expresión, en células C6 de gliomas,
de genes (luciferasa) relacionados con la acción de la AP-1 sobre el DNA23. El
mecanismo concreto a través del cual el litio, así como el valproato, actúan sobre el
complejo AP-1 es, por el momento, desconocido, pero abre una ilimitada avenida de
posibilidades investigadoras para ayudar a aclarar el mecanismo de acción de los
reguladores del humor.
Además, en íntima relación entre efectos del litio sobre la expresión génica y las vías de
transducción comentadas anteriormente, hemos de señalar que la administración crónica
de litio altera la expresión de varios componentes de las vías de segundos mensajeros.
Así, se han detectado modificaciones de los RNAm de PGα I1, de la PGα I2 y PGα S19,
22
y del RNAm de la AC tipo I y tipo II en cerebro de rata22. Estos datos son de una
gran importancia, ya que indican que los efectos del litio sobre diversas vías de
transducción son, en su mayoría, secundarios a cambios en la expresión génica neuronal.
La trascendencia de la regulación genética por parte de los reguladores del humor es, de
momento, desconocida. Sin embargo, la demostración de que estos agentes pueden
modular la expresión de proteínas fundamentales en la regulación sináptica cerebral
tiene, al menos teoricamente, una gran importancia para el descubrimiento de nuevos
reguladores del humor, sus posibles mecanismos de acción y las implicaciones
fisiopatológicas que estas modificaciones suponen en el trastorno bipolar.
IV. Otras acciones bioquímicas de antidepresivos y reguladores del
humor.
IV. 1. Litio y movimientos iónicos a través de la membrana celular.
El litio, al contrario de lo que sucede con el sodio y potasio, tiene una distribución intra
y extracelular muy parecida, lo que condiciona un gradiente de transmembrana muy
pequeño. Tras la despolarización de la membrana, se aprecia que el principal
movimiento del litio es el eflujo y éste se realiza por intercambio con sodio, mediante
gradiente de concentración12. Además, el litio puede atravesar los canales de sodio
voltaje dependiente y puede sustituir a éste en un potencial de acción nervioso simple.
Sin embargo, no puede, a la larga, mantener el potencial de membrana, por lo que este
mecanismo carece de importancia en la regulación de la homeostasia del litio. Por otra
parte, para mayor complejidad, se sabe que la concentración de calcio libre tiende a
guardar un paralelismo con la de sodio; por ello no es de extrañar que en pacientes
bipolares se haya detectado una elevación del calcio intracelular69.
Pese a que el litio utiliza en pequeña proporción la bomba Na+/K+ ATPasa dependiente,
esta relación ha sido ampliamente estudiada como mecanismo posible de acción del ion.
En este sentido, se ha podido detectar una disminución de la actividad de la bomba
Na+/K+ ATPasa eritrocitaria en pacientes bipolares70, que se normaliza tras tratamiento
crónico con litio69, 71. Además, experimentalmente, se ha observado que la oubaina,
inhibidor de esta bomba, disminuye la actividad motora en la rata, fenómeno que es
prevenido por el pretratamiento, durante siete días, con litio. Si bien estos resultados no
pueden ser extrapolados al humano, los autores señalan que este método puede
constituir un buen modelo de trastorno bipolar72.
Los datos expuestos parecen sugerir la implicación de la bomba Na+/K+ dependiente en
la fisiopatología de la enfermedad bipolar, así como en el mecanismo de acción del litio.
Así, el déficit de la citada bomba provocaría, por un lado, un aumento de la excitabilidad
neuronal, que sería responsable del proceso maníaco, y por otro, una disminución de la
liberación de neurotransmisores, que se correspondería con la fase depresiva73. Sin
embargo, no debemos olvidar que la hipótesis citada se basa en un modelo periférico, el
eritrocito, o en estudios experimentales en SNC de rata, y por tanto la extrapolación de
estos datos al humano pueden ser especulativos4. Esta cautela viene avalada por la
reciente observación de que la expresión genética de subunidades de esta bomba no es
idéntica en todos los tejidos, existiendo incluso diferencias regionales dentro del propio
SNC74, 75, 76.
IV.2. Acciones del litio sobre el ciclo de los fosfoinositoles.
El mioinositol, azúcar presente en grandes cantidades en el SNC, es el precursor del
sistema de señales de membrana que forman el ciclo de los fosfoinositoles. Este ciclo
está íntimamente ligado a múltiples receptores: muscarínicos, serotoninérgicos,
adrenérgicos, histaminérgicos, metabotrópicos, colecistokinina, neurokinina, etc., que al
ser estimulados activan a la proteína Gq, mediante la unión del GTP a su subunidad α ,
la cual, a su vez, activa a la fosfolipasa C. Esta enzima libera, a partir de los fosfolípidos
de la membrana, dos segundos mensajeros: el IP3 y el DAG. El IP3 actúa como un
segundo mensajero, liberando calcio del retículo endoplásmico, el cual activa un gran
número de enzimas y receptores citosólicos, mientras que el DAG activa a la PKC77.
Una vez finalizada la acción del IP3, se metaboliza de forma compleja, transformándose
en varios metabolitos. Sin embargo, una sola enzima parece ser la responsable principal
de la regeneración del inositol libre: la inositol monofosfatasa (IMPasa)78. La inhibición
de esta enzima impide la formación de inositol y, por tanto, la regeneración de los
fosfoinositidos de membrana y el acúmulo intracelular de DAG.
La importancia de la IMPasa, en relación con el mecanismo de acción del litio, estriba
en que puede ser inhibida por el ion a concentraciones terapéuticas79, de forma no
competitiva80, provocando una depleción de mioinositol y un cúmulo de DAG en
SNC81. El hecho de que la inhibición de la IMPasa por el litio sea de tipo no
competitivo sugiere que el litio se une al complejo enzima substrato y que un
incremento del substrato no solo no supera la inhibición sino que la incrementa82.
Berridge y cols.83 fueron pioneros en proponer que las consecuencias de las acciones del
litio se deben a su capacidad de deplecionar inositol y que su selectividad de acción
sobre sistemas hiperactivos de neurotransmisión, sin afectarles en su estado basal, se
debe a su capacidad de inhibición no competitiva de la IMPasa. Este hecho es un
fenómeno poco frecuente, que aporta una posible explicación a los discretos efectos del
litio sobre conducta normal y los llamativos resultados observados tanto en la manía
como en la depresión84. Puesto que diversos tipos de receptores están acoplados al
sistema de fosfoinositol en el SNC, esta hipótesis ofrece una explicación plausible de la
eficacia del litio en el tratamiento de la disregulación de los sistemas de
neurotransmisión que intervienen en la fisiopatología del trastorno bipolar4. En apoyo
de la teoría expuesta existen referencias que indican que el inositol, a dosis elevadas,
puede inhibir la conducta motora inducida por el litio en la rata, las convulsiones
inducidas por el litio asociado a pilocarpina, sin afectar la letalidad inducida por el ion.
Estos datos hablan de la existencia de diferencias entre las bases bioquímicas
responsables de los efectos conductuales y tóxicos del litio84.
En lo referente a la localización topográfica de la depleción de inositol por el litio,
recientemente se ha demostrado que, tras tratamiento crónico, se produce una
disminución evidente del azúcar en hipotálamo de rata, no observándose modificaciones
en corteza, hipocampo, cerebelo o núcleo caudado85. El descenso del inositol observado
en hipotálamo es interesante, ya que esta región ha sido implicada en la neurobiología
de los trastornos afectivos y es de las más ricas en cuanto a captación de inositol86. En la
línea de lo expuesto, datos clínicos preliminares, obtenidos por resonancia magnética,
han puesto de manifiesto una reducción de los niveles de mioinositol en la corteza
frontal, aunque no en la occipital, de pacientes maníacos y depresivos bipolares. Este
efecto se hizo patente a los cinco días de tratamiento y persistió durante al menos tres o
cuatro semanas87.
Por otra parte, la inhibición de la IMPasa provoca, además, una acumulación de DAG
responsable, junto con el calcio, de la activación de la PKC, que juega un papel
destacado en las modificaciones a largo plazo de las funciones celulares56 (ver figura 4).
La hipótesis de la depleción de inositol, como mecanismo de acción del litio, es
sugestiva; sin embargo, la existencia de una serie de datos aparentemente discordantes
hace que la explicación de la misma sea compleja. En efecto, resulta coherente con la
hipótesis la disminución de los niveles de inositol en la corteza frontal provocada por el
litio. Contrariamente, parece paradójico que los niveles de inositol se encuentren
reducidos, no incrementados, en la corteza frontal de pacientes bipolares "postmortem"87. Del mismo modo, parece discrepante la observación de que algunos efectos
crónicos del mioinositol sean similares a los observados con litio23.
Por todo ello, se ha pensado que los efectos terapéuticos del litio podrían deberse, como
ya se ha comentado, a una secuencia secundaria de cambios en la cascada de señales,
más que a la reducción del mioinositol "per se". Esta consideración explicaría el efecto
terapéutico retardado del litio23. Entre estos cambios secundarios de señales, se
considerarían los provocados sobre la PKC y la proteína MARCKS, ésta última
implicada en la neurotransmisión sináptica, en la regulación del calcio y en cambios en
el citoesqueleto3.
IV.3. Antidepresivos y factores neurotróficos.
Recientemente, se han identificado receptores de factores neurotróficos y distintos tipos
de neurotrofinas, que pueden constituir dos dianas de importancia en el desarrollo de
conocimientos sobre los mecanismos básicos implicados en la depresión y en su posible
tratamiento. Así, existen evidencias que indican que el estrés disminuye la expresión de
algunas neurotrofinas en el hipocampo y en el cortex frontal, y que ello puede aumentar
la vulnerabilidad de las neuronas a distintas formas de agresión. Por el contrario, los
antidepresivos (IMAOs o inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina –
IRNS-), así como la ECT, aumentan la expresión de este factor neurotrófico y previenen
la disminución del mismo inducida por el estrés. Estos y otros tipos de mecanismos
nuevos pueden ser explorados para estudiar los efectos terapéuticos a largo plazo de los
antidepresivos.
La familia de las neurotrofinas incluye, entre otras, la neurotrofina-3, neurotrofina-4 y
también el factor neutrófico derivado del cerebro (brain derived neurotrophic factor,
BDNF). Las acciones de las neurotrofinas son mediadas por la unión a receptores
específicos, denominados trk-B, que activan la proteíntirosinkinasa intracelular. Estos
factores neurotróficos están implicados en la diferenciación y crecimiento de múltiples
tipos de neuronas, durante el desarrollo cerebral, así como en el mantenimiento y en la
supervivencia de neuronas y células no neuronales en el cerebro maduro. Así, se sabe
que la supervivencia y el crecimiento de neuronas serotoninérgicas en el cerebro adulto
es incrementada por el BDNF y, en menor grado, por la neurotrofina-3, pero no por el
factor de crecimiento nervioso (NGF). Además, es conocido que las neurotrofinas
pueden, en realidad, influenciar la función neuronal, como se demuestra por el hecho de
que la exposición de cortes hipocampales a BDNF aumenta las conexiones de algunas
neuronas a nivel sináptico. Por otra parte, las monoaminas son capaces de aumentar la
acción neurotrófica, por lo que conjuntamente pueden participar en la regulación de las
funciones cerebrales.
Diversos hechos avalan la hipótesis de que las neurotrofinas puedan participar en el
efecto terapéutico de algunos antidepresivos. Por una parte, se sabe que el BDNF exhibe
propiedades antidepresivas en dos modelos experimentales de depresión, como el test de
la natación forzada y el test de la indefensión aprendida88. Además, la administración
crónica, pero no aguda, de antidepresivos, entre los que se encuentran los IRNS,
inhibidores selectivos de la recaptación de alguna de estas aminas, IMAOs y
antidepresivos atípicos, así como la ECT, aumenta la expresión de BDNF y de los
receptores de trk-B en hipocampo51. El BDNF es capaz también de aumentar el
crecimiento de neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas, así como proteger a estas
neuronas del efecto neurotóxico. Por tanto, estos hechos apoyan el papel del BDNF en
las acciones de los antidepresivos11.
Existen algunos datos que relacionan el papel del BDNF con el CREB. En primer lugar,
existe una coincidencia cronológica entre la regulación al alza del CREB y del BDNF,
regulándose ambos factores en las mismas poblaciones neuronales del hipocampo. En
segundo lugar, se ha podido demostrar que la activación de PK activadas por AMPc o
calcio aumentan la expresión de BDNF89, 90. Por ultimo, la disminución experimental
de CREB en hipocampo disminuye los niveles de BDNF y el incremento que de este
factor neurotrófico provocan los antidepresivos91.
Para poder implicar a las neurotrofinas en el mecanismo de acción de los antidepresivos
quizá sería necesario conocer su papel fisiopatológico en la depresión. Duman y cols.11
desarrollan una interesante teoría en este sentido, basada en una serie de hechos
contrastados. El estrés por inmovilización disminuye la expresión de BDNF en
hipocampo de rata. De igual modo, otros tipos de estrés crónico o la administración de
glucocorticoides pueden provocar atrofia, o incluso muerte, de neuronas vulnerables de
hipocampo de ratas y de primates. Algunos tipos de neuronas, como las CA3, son más
vulnerables al estrés, mientras que otras poblaciones neuronales son sensibles, además, a
los glucocorticoides, la hipoxia, la isquemia o la hipoglucemia. En tercer lugar, en
pacientes deprimidos existe un déficit funcional hipocampal, que se manifiesta por su
incapacidad de controlar el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA). Además, mediante
resonancia magnética nuclear (RNM), se ha observado una disminución del volumen
hipocampal y de algunas estructuras cerebrales en la depresión. Estos estudios
constituyen la base de una teoría molecular de la depresión y del efecto de los agentes
antidepresivos. El descenso de BDNF por el estrés, junto con el incremento de
glucocorticoides, así como una serie de factores que pueden estar presentes de forma
conjunta o aislada, como por ejemplo la hipoxia, la isquemia, la hipoglucemia, algunas
neurotoxinas y virus, llevarían a determinados grupos celulares hipocampales, y de otras
áreas cerebrales, a la atrofia e incluso muerte neuronal. Los antidepresivos, mediante la
normalización de los niveles de glucocorticoides, y aumentando los niveles de BDNF,
jugarían un papel protector frente a estas agresiones11.
Desde una perspectiva terapéutica, la posibilidad de incrementar la expresión de BDNF
por inhibición de la metabolización del AMPc ha sido evaluada, mediante la
administración crónica de inhibidores de la fosfodiesterasa. En estas condiciones, se
observa un aumento de la expresión del CREB y del BDNF en el hipocampo de rata51.
Por otra parte, los datos expuestos permiten la búsqueda de análogos del BDNF capaces
de actuar sobre el receptor trk-B y poner en marcha los mecanismos intracelulares,
supuestamente responsables del efecto de esta neurotrofina.
Como se ha señalado, la relación antagónica entre corticoides y factores neurotróficos
en el campo de la depresión ha hecho que diversos investigadores se interesen por el
posible papel antidepresivo de agentes que antagonizan los efectos de los
glucocorticoides (ver figura 5). La idea viene apoyada, además, por la presencia de una
hiperactividad del eje HHA en la depresión, manifestada por un incremento de niveles
plasmáticos, urinarios y en líquido cefalorraquídeo (LCR) de cortisol, un aumento de la
frecuencia, magnitud y duración de los episodios de secreción de cortisol y ACTH
(adrenocorticotropin hormone), resistencia a la supresión por dexametasona, aumento
de los niveles de CRH (corticotropin-releasing hormone) en LCR, y disminución del
control de retroalimentación negativo de glucocorticoides. Estos fenómenos, junto con
un reconocimiento de la importancia del papel de los glucocorticoides en la función
cerebral (son conocidos los efectos adversos cognitivos de los glucocorticoides, la
sintomatología psiquiátrica que se presenta en el síndrome de Cushing, la disminución
de los receptores de CRH en corteza frontal en pacientes suicidas) avalan el interés
terapéutico en este campo92. Por otra parte, se sabe que el tratamiento a largo plazo con
antidepresivos aumenta la unión de los glucocorticoides a sus receptores cerebrales;
además, aumenta la expresión génica del receptor corticosteroide, a la vez que normaliza
la hipercortisolemia. De igual modo, se sabe que la ECT normaliza los niveles de CRF
en LCR, al igual que lo hace la fluoxetina y ciertos ADTs. Estos resultados son
concordantes con el hecho de que la hiperactividad del eje HHA provoca una regulación
a la baja de los receptores de los glucocorticodes, que es revertida por el tratamiento
antidepresivo. Es importante señalar que este efecto de los antidepresivos se puede
manifestar incluso en tejidos carentes de monoaminas. Esto sugiere que los
antidepresivos disminuyen la hiperactividad del eje HHA, como resultado de una
potenciación del "feedback" negativo, lo que normalizaría los niveles de
glucocorticoides elevados93 (ver figura 5).
Figura 5: Representación esquemática del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
(HHA) y de sus mecanismos de control. Se especifica las anomalías de este eje
HHA en la depresión y el efecto de los antidepresivos.
NA (noradrenalina); 5HT (serotonina); Ach (acetilcolina); GC (glucocorticoides); CRH
(hormona liberadora de corticotropinas); AVP (arginina-vasopresina); ACTH (hormona
adrenocorticotropa).
IV.4. Otros posibles mecanismos de acción de los antidepresivos.
En la línea de encontrar agentes que actúen a través de mecanismos diferentes a los
clásicos, existen datos que hablan de la participación del N-metil-D-aspartato (NMDA)
en el mecanismo de acción de los antidepresivos. Así, los antagonistas del NMDA
mimetizan los efectos de antidepresivos en varios modelos preclínicos predictivos de
acción antidepresiva94 y provocan una hiporegulación de receptores β -adrenérgicos
corticales95. La administración crónica, pero no aguda, de diferentes antidepresivos al
ratón, provoca cambios adaptativos en la unión del NMDA a su receptor específico, lo
que ha hecho pensar a algunos autores, como Skolnick y cols.96, que estos cambios
adaptativos puedan ser la vía final común del efecto antidepresivo. La demostración
reciente, por Nowak y cols.97, de que la unión de receptores NMDA está alterada en la
corteza frontal de víctimas de suicidio avala, aún más, la hipótesis de la implicación del
receptor NMDA en la patofisiología de la depresión.
Además, también se ha comprobado que el complejo receptorial NMDA debe estar
implicado en el mecanismo de acción de los antidepresivos. Así, una serie de agentes
antidepresivos (ADTs, sertralina, bupropion, mianserina, IMAOs, iprindol, trazodona y
nomifensina) son capaces de fijarse, de forma específica, al receptor σ , marcado con
pentazocina tritiada. Otros agentes estudiados, como la DMI, la paroxetina, la
fluvoxamina y la sertralina, disminuyen la densidad del receptor σ en tratamiento agudo,
aunque, por el contrario, la aumentan en tratamiento crónico98. De acuerdo con estos
hechos, se ha elaborado la hipótesis de que los antidepresivos podrían provocar cambios
adaptativos directos en los receptores NMDA, como consecuencia de la modulación de
los receptores σ , que a su vez modularían la respuesta neuronal a la estimulación del
locus de glicina presente en el receptor NMDA96.
Algunos autores han implicado también al sistema opioide en la depresión y en el
mecanismo de acción de los antidepresivos. Se basan, fundamentalmente, en la
observación clásica de que algunos opiáceos podrían tener cierto poder antidepresivo.
De hecho, algunos autores solicitan la aprobación de buprenorfina en las depresiones
resistentes99. Pero, además, se sabe que la ECT incrementa los niveles plasmáticos de β
-endorfina, y que la administración de amitriptilina aumenta la concentración de leuencefalina en hipotálamo y médula espinal. Además, se ha detectado un aumento en la
densidad de receptores opióides del tipo µ , tanto en corteza frontal como en núcleo
caudado de suicidas, densidad que disminuye cuando, de forma crónica, se administran
antidepresivos. Finalmente, el hecho que los opiáceos exógenos, endógenos e
inhibidores del catabolismo de las encefalinas sean eficaces en modelos predictores de
actividad antidepresiva100, avala la posibilidad de que, en un futuro, se puedan
conseguir agentes antidepresivos que actúen a través de mecanismos opioides, sin los
problemas de adicción que éstos presentan.
Por otra parte, y de forma paralela al rápido desarrollo de nuevos métodos
inmunológicos, los mecanismos de inmunidad están ganando mayor importancia en el
conocimiento de los trastornos psiquiátricos. Se han descrito alteraciones del sistema
inmune en los trastornos depresivos y también en la esquizofrenia. En este sentido, las
citokinas, que son transportadas de manera activa al SNC, juegan un papel en esta
activación inmunológica e influyen en mecanismos de neurotransmisión
dopaminérgicos, noradrenérgicos y serotoninérgicos. Existen indicios de que la cascada
de citokinas puede ser activada por procesos neuronales que tienden un estrecho puente
teórico entre el estrés y su influencia sobre la inmunidad, en los trastornos depresivos.
La inteleukina-6 puede estimular neuronas "in vitro" para liberar dopamina y
probablemente otras catecolaminas; la aplicación periférica de interleukina-6 en el
animal de experimentación potencia mecanismos dopaminérgicos y serotoninérgicos en
el hipocampo y en la corteza frontal. Además, se han podido detectar niveles elevados
de interleukina-6 en el suero de pacientes afectos de depresión mayor, correlacionados
con los niveles de cortisol plasmático, lo que habla a favor de que ésta ejerciera algún
efecto estimulador sobre el eje HHA. Por otro lado, el incremento de interleukina-6 se
asocia con una disminución de triptófano en pacientes deprimidos, lo que parece
enfatizar la influencia de la misma en mecanismos serotoninérgicos. En esta línea, es
importante destacar que, en pacientes deprimidos, se ha podido observar una
disminución de interleukina-6 tras tratamiento con fluoxetina, hecho que abre la
hipótesis de una actuación de este antidepresivo a través de mecanismos inmunológicos,
lo que puede, posiblemente, ser un punto de partida para la psiquiatría del futuro101.
Otras vías estudiadas han sido las referentes a la somatostatina, el neuropéptido Y
(NPY), los mecanismos colinérgicos, los estrógenos, la testosterona, la leptina, la
melatonina o el propio óxido nítrico (NO); sin embargo, sin restar importancia a estas
aportaciones, probablemente el problema que nos ocupa no tiene una única llave y es el
conjunto de todos los esfuerzos lo que, finalmente, conseguirá que, quizá en el próximo
milenio, podamos abrir la "caja de Pandora" que constituyen los trastornos afectivos y
su tratamiento.
V. Conclusión.
Todos los datos relacionados con el mecanismo bioquímico de acción de los
antidepresivos y reguladores del humor, presentados anteriormente, podrían ser
interpretados como el reflejo de una situación aberrante de señales de la membrana
neuronal, que estarían en la base de la fisiopatología de los trastornos afectivos.
Además, cada vez existen más datos que hablan de la presencia de diversas dianas para
la acción de estos fármacos en las vías de transducción de señales intracelulares. En este
sentido, el papel de los antidepresivos y del litio modificando la capacidad de
fosforilización proteica, actuando principalmente sobre distintas proteinkinasas,
elementos implicados en la plasticidad y respuestas neuronales, nos aproxima al
conocimiento íntimo de la acción de estos agentes.
Especial atención, en un futuro no lejano, merecen las modificaciones en la
manifestación genética a largo plazo, inducida por antidepresivos y reguladores del
humor, a través de mecanismos en los que intervienen también las proteinkinasas y otros
elementos independientes, y que afectan a un gran número de elementos funcionales
neuronales que, en cierta medida, nos permiten explicar la necesidad de una
administración prolongada de estos fármacos para que ejerzan su efecto terapéutico.
Todo este progreso abre las puertas para el desarrollo de nuevos agentes antidepresivos
y reguladores del humor y permite acercarnos al conocimiento de las bases
fisiopatológicas implicadas en los trastornos afectivos. Mientras esto se produce,
debemos hacer progresos en el empleo y utilización del arsenal terapéutico existente,
con el fin de minimizar la sintomatología, prevenir las recaídas y ayudar a los pacientes
a convivir con los sufrimientos y molestias propios de su enfermedad, así como
incrementar la calidad de vida de los mismos y de sus familiares102.
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Referencia a este artículo según el estilo Vancouver:
Álamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Contribución de los antidepresivos y reguladores del humor al conocimiento de
las bases neurobiológicas de los trastornos afectivos. Psiquiatría.COM [revista electrónica] 1998 Septiembre [citado 1
Oct 1998];2(3):[63 pantallas]. Disponible en: URL: http://www.psiquiatria.com/psiquiatria/vol2num3/art_7.htm
NOTA: la fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.
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