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LA MEDICINA HOY
Trastornos hematológicos inducidos por fármacos
J.A. Vallès i Callol
Médico Especialista en Farmacología Clínica. DAP Ciutat Vella. Institut Català de la Salut. Barcelona.
L
as discrasias hemáticas inducidas por fármacos son causadas
por la interacción entre el fármaco y células hematopoyéticas
que contienen receptores específicos para el mismo. Los mecanismos fisiopatológicos pueden ser por toxicidad directa sobre la médula ósea o las células periféricas, por anomalías en el metabolismo
de algunos fármacos, por hipersensibilidad, por defectos inmunológicos secundarios a infecciones virales o por mecanismos mixtos
o desconocidos. Las primeras asociaciones se describieron en la
década de los años treinta. En la tabla I se reseñan los principales
hitos históricos de estos trastornos hematológicos1.
El riesgo de trastornos hematológicos por fármacos es, en general, remoto. Los más incidentes son la trombopenia, la neutropenia y la agranulocitosis. En muchas ocasiones pasan inadvertidos, por lo que se diagnostican con poca frecuencia. Los factores
de riesgo que incrementan la predisposición a este tipo de reacciones adversas son poco conocidos. Una parte de los pacientes
diagnosticados de agranulocitosis o anemia aplásica presentan antecedentes clínicos y farmacológicos que dificultan una clara atribución causal2,3.
En teoría, cualquier fármaco puede ocasionar este tipo de trastorno pero sólo se ha podido cuantificar el riesgo para un grupo reducido de ellos. Los fármacos con mayor riesgo relativo de agranulocitosis o anemia aplásica son los antitiroideos, la carbamacepina,
las sulfamidas, las sulfonilureas, la indometacina, el piroxicam, etc.
También se han notificado diversos casos de discrasias hemáticas
para otros fármacos de amplio uso como los antihistamínicos H1 y
H2, la ticlopidina, la digoxina, la furosemida, la nifedipina, el captopril, el metamizol y algunos antituberculosos, cefalosporinas, neurolépticos y antidepresivos.
Es aconsejable realizar un seguimiento específico del hemograma en los pacientes tratados con carbamacepina, clozapina, ticlopidina, acetazolamida y otros inhibidores de la anhidrasa carbónica.
TIPOS DE DISCRASIAS INDUCIDAS
POR FÁRMACOS
Agranulocitosis
La agranulocitosis es una discrasia hemática que se caracteriza por
presentar una neutropenia grave (menos de 0,5 granulocitos ×
109/l), pero reversible, junto a infecciones agudas y graves secundarias a la neutropenia. En la mayor parte, el recuento de neutrófilos se normaliza a las 2-4 semanas de la retirada del fármaco. Su
pronóstico es mucho mejor que el de la anemia aplásica.
Según los resultados del Estudio Internacional sobre la Agranulocitosis y la Anemia Aplásica –realizado en las áreas metropolitanas
de Barcelona, Berlín, Israel, Milán, Ulm, Budapest, Sofía, Estocolmo y Uppsala4– las incidencias de agranulocitosis oscilaron entre
1,7 casos por millón de habitantes y año en Milán y los 9 casos por
millón de habitantes y año en Budapest. En el área de Barcelona la
incidencia fue de 5,7 casos por millón de habitantes y año5.
La fisiopatología de la agranulocitosis se fundamenta en la alteración de los pasos de la hematopoyesis o la lesión de los leucocitos
periféricos. Hay varios mecanismos patogénicos:
– Hematotoxicidad directa sobre las células periféricas o sobre
la médula ósea.
– Hematotoxicidad hacia células maduras sensibles (reacción
celular idiosincrásica sin formación de anticuerpos farmacodependientes, sin tolerancia, dosisdependiente y que cursa con un descenso lento del número de leucocitos). Por ejemplo, la clorpromacina produce en el 10% de los pacientes una leucopenia moderada
y clínicamente irrelevante mientras que en el 0,1% ocasiona una
agranulocitosis grave, sintomática y potencialmente mortal.
– Hipersensibilidad mediada por anticuerpos que forman un
complejo con el mismo fármaco (o sus metabolitos) que interacciona
TABLA I Historia de los principales trastornos hematológicos por fármacos
1888
1902
1904
1922
1930
1931
1932
1933
1934
1935
1937
1946
1952
1952
1954
1958
1964
1977
Ehrlich describe la asociación entre citopenias periféricas y la atrofia grasa de la médula ósea
Brown y Ophalus describen el primer caso clínico de agranulocitosis
Chauffard introduce el término anemia aplásica
Shultz reconoce la agranulocitosis como una entidad clínica propia; describe 6 casos mortales con leucopenia e infecciones graves de la faringe.
No se sospechaba la etiología farmacológica y algunos pacientes febriles fueron tratados con aminopirina
Bock y Wiede consideran las etiologías química y viral de la agranulocitosis
Krake describe la importancia etiológica de los productos con un anillo de benzeno
Se describe la secuencia temporal entre el tratamiento de la sífilis con compuestos de arsénico y la aparición de anemia aplásica
Watkins publica la posible responsabilidad de las pirazolonas en la producción de agranulocitosis
Madison y Squier reexponen un paciente a la aminopirina al observar una clara relación temporal entre el tratamiento y el inicio de la enfermedad
Blake publica el primer caso en el que se implica al metamizol con la agranulocitosis
Poco después de su comercialización, se asocia la sulfanilamida a la inducción de leucopenia y agranulocitosis
Custer publica el primer estudio que cuantifica en 12 veces el mayor riesgo de anemia aplásica en soldados tratados con quinacrina para la profilaxis
de malaria comparado con controles no tratados
Un caso similar a las sulfamidas ocurre con los fármacos para el tratamiento del hipertiroidismo (propiltiouracil, metimazol y carbimazol) y la inducción
de agranulocitosis
Moeschlin demuestra que el suero de los pacientes con agranulocitosis por metamizol produce, in vitro, neutropenia transitoria en voluntarios sanos
Primer informe del American Registry of Blood Dyscrasias
Se asocian las recientemente aparecidas fenotiacinas (clorpromacina) a la producción de agranulocitosis. Muy posteriormente se describen los
mecanismos tóxicos y la importancia de la dosis y de la duración del tratamiento
Se describen las evidencias de la inducción de anemia aplásica por cloramfenicol debido al efecto tóxico del nitrobenzeno
Se publican más de 1.300 casos de anemia aplásica por cloramfenicol, y se estima el riesgo en 1 caso por cada 6.000-800.000 personas expuestas
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TABLA II Fármacos para los que se ha descrito una asociación
con la agranulocitosis
Amitriptilina
Amoxapina
Amoxicilina
Bumetanida
Carbenicilina
Cefalexina
Cefaloridina
Cefalotina
Cefapirina
Clindamicina
Clofibrato
Clomifeno
Clordiacepóxido
Clorfeniramina
Clorpromacina
Clorpropamida
Clortalidona
Cloxacilina
Clozapina
Colchicina
Diazepam
Disopiramida
Dotiepina
Espironolactona
Flufenacina
Furosemida
Gentamicina
Griseofulvina
Hidralacina
Hidroclorotiazida
Ibuprofeno
Imipramina
Isoniazida
Lincomicina
Mebendazol
Meclofenamato
Mefenamato
Metacualona
Metamizol
Metronidazol
Nifedipina
Nitrofurantoina
Paracetamol
Penicilina
Pentazocinas
Perfenacina
Primidona
Propranolol
Quinidina
Quinina
Ranitidina
Rifampicina
Sulfametiazol
Sulfametoxazol
Tetraciclina
Ticarcilina
Trimetoprim
Valproato
Vancomicina
TABLA III Fármacos para los que se ha descrito una asociación
con agranulocitosis y anemia aplásica
Acetazolamida
Alopurinol
Anfetamina
Aurotiomalato
Captopril
Carbamacepina
Carbimazol
Cimetidina
Cloranfenicol
Cloroquina
Dapsona
Estreptomicina
Etosuximida
Fenilbutazona
Fenitoína
Indometacina
Meprobamato
Metimazol
Mianserina
Naproxen
Pirimetamina
Piroxicam
Sales de oro
Salicilatos
Sulfadiacina
Sulfanilamida
Sulfasalacina
Sulfatiazol
Sulindac
Ticlopidina
Tioridacina
Tolbutamida
Trimetroprimsulfametoxazol
con los receptores de los leucocitos periféricos o con los precursores
(promielocitos, mielocitos). Se trata de agranulocitosis inmediatas
que requieren una exposición previa del paciente al fármaco6.
En la tabla II se refieren los fármacos que se han asociado a un
mayor riesgo de agranulocitosis6.
Los pacientes suelen presentar infecciones agudas y graves (septicemia por neumonía, lesiones orofaríngeas, anorrectales, etc.) acompañadas de fiebre elevada, escalofríos, cefalea, odinofagia, etc., y
neutropenia grave (menos de 0,5 × 109/l granulocitos) o completa.
Así pues, no se observa la leucocitosis propia de las infecciones bacterianas. El antecedente de exposición a determinados fármacos, el
hemograma y la resolución del cuadro en menos de un mes a partir
de la retirada del agente inductor son variables que ayudan a orientar el diagnóstico. Las infecciones virales (neumonías, mononucleosis, hepatitis, varicela, etc.) tratadas con analgésicos, antipiréticos o
antibióticos dificultan la determinación clara de la etiología de la
agranulocitosis. Cuando no hay antecedente farmacológico cabe sospechar de los pesticidas y de algunos conservantes alimentarios7.
El lapso de tiempo entre la administración del fármaco y la aparición de la agranulocitosis se relaciona, entre otros factores, con el
fármaco. Por ejemplo, la agranulocitosis por metamizol aparece en
pocas horas (los signos de infección en pocos días); la agranulocitosis por betalactámicos es gradual (el declive dura más de 6 días), y
la agranulocitosis por fenotiacinas dura más de 2 semanas y es dosis dependiente.
En general, el recuento de neutrófilos se normaliza a las 2-4 semanas de la retirada del fármaco causal, si bien en los pacientes
tratados con betalactámicos y fenotiacinas puede recuperarse en
1-7 días.
El pronóstico de la agranulocitosis ha mejorado de forma sensible con la aparición de potentes antibióticos. La letalidad ha descendido progresivamente (del 33% en un estudio sueco de 1970 a
menos del 10%)4-9.
Anemia aplásica
La anemia aplásica es una discrasia hemática adquirida, rara y, en
muchos casos, mortal. Consiste en una pancitopenia por hipoplasia
del tejido hematopoyético que no es debida a infiltración neoplásica, fibrosis de la médula ósea, radioterapia ni tratamiento citostático. La anemia aplásica por fármacos supone alrededor del 40%
(límites 17-86%) del total de casos. En la tabla III se citan los fármacos que se han asociado a un mayor riesgo de anemia aplásica.
También puede ser causada por disolventes orgánicos, pesticidas,
infecciones virales (mononucleosis, parvovirus, hepatitis y factores
desconocidos: anemia aplásica idiopática)10.
Fisiopatología y mecanismos patogénicos. La gravedad de la
anemia aplásica se relaciona directamente con la inmadurez de las
células afectadas. Algunos autores sugieren un defecto previo en el
sistema inmunológico que permitiría la persistencia de las infecciones virales y, en consecuencia, una lesión de las células pluripotenciales. También se han apuntado otros posibles mecanismos (una
alteración celular previa, una alteración del metabolismo de algunos fármacos –como la reducción enzimática excesiva de cloramfenicol a nitrosocloramfenicol, tóxico medular o el déficit de la enzima hepática responsable de la oxidación de la fenilbutazona–, una
hipersensibilidad de las células pluripotenciales hematopoyéticas o
una hipersensibilidad del sistema inmunológico).
La clínica de la anemia aplásica se basa en la predisposición al
sangrado, la aparición de un síndrome anémico y de infecciones
(múltiples, inusuales, prolongadas y/o graves) en un paciente que no
presenta nódulos linfáticos ni infiltrados tisulares, con una médula
ósea con hipocelularidad importante (menos del 30% de células hematopoyéticas) y bicitopenia o pancitopenia periférica (neutrófilos <
0,5 × 109/l, plaquetas < 20 × 109/l y/o reticulocitos < 20 × 109/l). El
diagnóstico diferencial debe realizarse con los síndromes mielodisplásicos, las leucemias agudas, la leucemia de células peludas, la
mielofibrosis pancitopénica y las enfermedades megaloblásticas11,12.
El tiempo que transcurre entre la aparición de los primeros signos y síntomas clínicos y el diagnóstico es muy variable (entre 2 semanas y 15 meses) y depende del grado de pancitopenia. El curso
clínico puede tener distintas evoluciones (espontáneas o moduladas
por el tratamiento): a) recuperación en menos de 3 meses (anemia
aplásica transitoria); b) recuperación y reaparición (en algunos casos
por reexposición); c) recuperación lenta de la hematopoyesis y de la
pancitopenia periférica de forma total o parcial (anemia aplásica
crónica); d) desarrollo de leucemia mieloide o hemoglobinuria paroxística nocturna, y e) muerte13. La letalidad de la anemia aplásica
(debida, principalmente, a hemorragias e infecciones) oscila entre
un 30-50% de los pacientes a los dos años de seguimiento.
Anemia megaloblástica (o macrocítica)
Conjunto de entidades en las que los eritrocitos periféricos presentan
un tamaño mayor al habitual, formas anómalas (ovaladas, alargadas) e
inclusiones intracitoplasmáticas atípicas como consecuencia de la inhibición de la replicación del ADN y de una menor diferenciación de
las células que llegan a los vasos sanguíneos. Se dan en situaciones
que comportan una menor biodisponibilidad de cobalamina o ácido
fólico y/o una exposición a óxido nitroso o a fármacos:
– Inhibidores de la dihidrofolato reductasa (metotrexato, sulfasalazina, trimetoprim, pirimetamina): al tener una estructura casi
idéntica al ácido fólico, bloquean diversas enzimas de la cadena
metabólica del ácido fólico y la síntesis de nucleótidos.
– Bloqueadores directos de la síntesis de ADN (aciclovir, azatioprina).
– Inhibidores de la reducción de ribonucleótidos (hidroxiurea,
arabinósido de citosina).
– Los antiepilépticos (difenilhidantoina, fenobarbital y primidona) y los anticonceptivos se han asociado a concentraciones plas-
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máticas bajas de ácido fólico y cobalamina (reversibles tras la retirada del fármaco) por inhibición enzimática que impide su absorción o por inducción enzimática que incrementa su catabolismo.
– La metformina, la fenformina, la neomicina y la colchicina se
han relacionado con una malabsorción de cobalamina.
Anemia hemolítica
Diversos fármacos y agentes externos (arsénico, cobre, cloratos,
anilinas, benzenos, oxígeno, veneno de insectos, calor y radiaciones) se han asociado a la destrucción de eritrocitos. Los pacientes
con un déficit enzimático de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o de
glutatión muestran una mayor predisposición a presentar este tipo
de discrasias. Las sulfamidas, la nitrofurantoina, el ácido nalidíxico
y la primaquina, entre otros, no deberían usarse en estos pacientes.
Las penicilinas, las cefalosporinas, la eritromicina, la tetraciclina,
la quinina, la quinidina, la rifampicina, la isoniazida, la clorpromazina, el diclofenaco, el sulindac, las tiazidas, etc. pueden inducir la
formación de anticuerpos (IgG o IgM) que actuán sobre la membrana celular de los eritrocitos y producen una lisis celular directa
o mediante un secuestro esplénico.
Alteración de la función plaquetaria
Los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas y de tromboxano A2 plaquetares (como los antiinflamatorios no esteroides y
el miconazol), producen una menor agregación plaquetaria ante la
presencia de ADP, colágeno, trombina, etc. Los fármacos que inhiben la fosfodiesterasa (como el dipiridamol, la cafeína y la teofilina) inducen una menor respuesta plaquetaria ante el sangrado.
Las penicilinas, por un mecanismo poco conocido, reducen la agregación, la secreción, la aglutinación, la adhesión y la activación plaquetaria. Es un efecto que se inicia a los 1-3 días de la primera dosis y se
recupera bastantes días después de la interrupción del tratamiento.
TABLA IV Riesgos relativos de fármacos y otros factores asociados
a agranulocitosis y anemia aplásica (Estudio Internacional sobre
la Agranulocitosis y la Anemia Aplásica) 7
Agranulocitosis
RR (IC del 95%)a
Metamizol
Salicilatos
Butazonasc
Indometacina
Diclofenaco
Piroxicam
Trimetoprim-sulfametoxazol
Betalactámicos
Antitiroideos
Propranolol
Nifedipina
Digoxina
Dipiridamol
Furosemida
Corticoides
Sulfonilureas
Carbamacepina
Troxerutina
Alopurinol
Antecedentes de:
Discrasias hemáticas
Anemia (en general)
Mononucleosis
Infecciones virales y
bacterianas
Alergia
Insecticidas
Artritis reumatoide
Exposición a benzeno
16 (6,9-38)b
2 (1,3-3,2)
3,9 (1,4-11)
6,6 (2,6-17)
16 (6,0-43)
2,8 (1,4-5,7)
97 (36-262)
2,5 (1,1-6,1)
2,8 (1-8,4)
2,5 (1,1-5,4)
3,8 (1,3-11)
4,1 (1,8-9,5)
4,5 (1,8-11)
11 (1,9-62)
6 (1,7-22)
5,9 (1,8-19)
19 (6,2-60)
6,2 (2,3-17)
2,4 (1,5-3,9)
1,4 (1-2)
2,2 (0,9-5,4)
Anemia aplásica
RR (IC del 95%)
5,1 (2,1-12)
8,2 (3,3-20)
4,2 (1,6-11)
7,4 (2,1-26)
11 (2-56)
3,1 (1,2-8)
3,5 (1,6-7,7)
22 (4,9-101)
2,1 (1,1-4,2)
3,7 (1,3-11)
7,6 (2,6-23)
2,8 (1-7,8)
a
RR (IC del 95%): riesgo relativo (intervalo de confianza del 95%).
Casos y controles de Barcelona, Ulm y Berlín. En el resto de centros fue de 1,5 (0,82,7).
c
Fenilbutazona, oxibutazona y azapropazona.
b
– Las tiazidas: un 1-2% de los pacientes reexpuestos presentan
una trombocitopenia gradual, leve y reversible por supresión de
células precursoras.
– La quinina produce una trombocitopenia aguda y, en ocasiones, grave.
– Los estrógenos pueden inhibir de forma rreversible la producción de plaquetas.
– Otros: interferones, antihistamínicos H2, ticlopidina, heparinas, sulfamidas, isoniazida, rifampicina, etambutol, alopurinol,
aurotiomalato, antiinflamatorios no esteroides, carbamacepina y
ácido valproico12.
3. Anemia hemolítica microangiopática (hemólisis, hemoglobinemia, coagulación intravascular, trombosis venosa y arterial) por
citostáticos (bleomicina, daunorubicina, arabinósido de citosina)12.
4. Síndrome hemolítico-urémico (fiebre, trombocitopenia, anemia hemolítica, cambios microangiopáticos en los eritrocitos e insuficiencia renal aguda) por metronidazol o quinina.
5. Metahemoglobinemia (cianosis asintomática debida a que
más de un 1% de la hemoglobina periférica se oxida a la forma férrica) por la acción de un fármaco (sulfamidas, nitroglicerina).
6. Hipoprotrombinemia (déficit de protrombina, factor II) dependiente de vitamina K, adquirida por un tratamiento con cefalosporinas o con warfarina a dosis elevadas.
7. Eosinofilia por isoniacida, alopurinol, aurotiomalato, antiepilépticos y pirimetamina.
8. Porfirias (conjunto de enfermedades metabólicas debidas a
déficit enzimáticos congénitos o adquiridos que pueden alterar la
biosíntesis del hem) por corticoides, estrógenos, sulfamidas, carbamazepina, ácido valproico, griseofulvina, etc.
Púrpuras
Fármacos inductores de trastornos hematológicos
Extravasación de eritrocitos en la dermis que produce máculas de
menos de 3 mm de diámetro. Además de las producidas por hipersensibilidad a fármacos (penicilinas, tiazidas, yodo, etc.) y las no
alérgicas (por corticoides), hay otros tipos de púrpura: alérgica
no trombocitopénica (con edema, eritema y vasculitis aséptica), de
Schönlein-Henoch (con dolores articulares y síntomas gastrointestinales) e idiopáticas (la mayoría).
En el Estudio Internacional sobre la Agranulocitosis y la Anemia
Aplásica se observó una asociación significativa entre estas enfermedades y diversos fármacos. En la tabla IV se describen los resultados de este estudio respecto de los riesgos relativos de algunos
fármacos y de otros factores inductores asociados (antecedentes
patológicos y exposición a diversos agentes).
Otros trastornos hematológicos producidos por fármacos
Se han descrito casos de leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia y
pancitopenia en pacientes tratados con cimetidina (2,3 casos de citopenia por 100.000 pacientes tratados), ranitidina y famotidina, por mecanismo fisiopatogénico desconocido. En la mayoría de casos la discrasia
se soluciona rápidamente al retirar el tratamiento o al reducir la dosis14.
Trombocitopenia
Los fármacos que más frecuentemente se han relacionado con un
descenso del número de plaquetas son:
1. Monocitosis por glucocorticoides, clorpromazina y ampicilina.
2. Aplasia de células rojas por cefalotina, sulfasalazina, trimetoprim-sulfametoxazol, carbamacepina, difenilhidantoína, ácido valproico, indometacina, isoniazida y otros12.
Antihistamínicos H2
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Antidiabéticos orales
Se han descrito casos de agranulocitosis por clorpropamida y anemia aplásica por tolbutamida. Las biguanidas y sulfonilureas, en
general, pueden producir anemia megaloblástica por malabsorción
de vitamina B12.
Ticlopidina y clopidogrel
La ticlopidina y el clopidogrel inhiben de forma selectiva e irreversible la unión del difosfato de adenosina con los receptores de la superficie plaquetaria, impiden la fijación del fibrinógeno e inhiben la
agregación plaquetaria. También alteran la adhesión plaquetaria y
prolongan el tiempo de sangrado15. En el caso de la ticlopidina, hasta un 1% de los pacientes tratados pueden presentar neutropenia o
agranulocitosis; también se han descrito casos de trombocitopenia,
púrpura trombótica trombocitopénica, pancitopenia y anemia aplásica16-18. Es esencial realizar un seguimiento quincenal del hemograma durante los tres primeros meses. En cambio, el estudio CAPRIE
mostró que la incidencia de neutropenia grave con clopidogrel
(0,05%) es similar a la de la aspirina (0,04%) y menor que con ticlopidina (0,8%). No obstante, se han notificado 11 casos de púrpura
trombocitopénica con clopidogrel (la ticlopidina tiene una incidencia del 0,02%) y un caso de síndrome hemolítico urémico19-20.
Antihipertensivos
Se han descrito algunos casos de hemólisis intravascular inmune por
hidroclorotiazida y metildopa. Se han notificado casos de anemia aplásica, pancitopenia y púrpura trombocitopénica durante los seis primeros meses de tratamiento con acetazolamida y otros inhibidores de la
anhidrasa carbónica (se recomienda un seguimiento analítico de estos
pacientes). Se han notificado algunos casos de agranulocitosis por reexposición a nifedipina, propanolol y diversos diuréticos (espironolactona, furosemida, bumetanida y clortalidona). También se ha publicado algún caso de anemia aplásica asociada a captopril y lisinopril21,22.
Antitiroideos
Por un mecanismo de tipo inmunológico o tóxico, pueden producir leucopenia reversible en más del 25% de los pacientes tratados
y agranulocitosis en menos del 1%. Se han descrito casos de anemia hemolítica con carbimazol y de anemia aplásica, de alteración
del tiempo de protrombina, trombocitopenia y sangrado en pacientes tratados con propiltiouracilo.
Antibióticos
Diversos antibióticos betalactámicos se han asociado a la producción de hipoprotrombinemia, neutropenia, agranulocitosis, anemia
hemolítica y anemia aplásica. La ceftriaxona y otras cefalosporinas
tienen un anillo N-metiltiotriazínico que puede ser el responsable
de los trastornos de tipo hipoprotrombinémico. Los tratamientos
prolongados o con dosis elevadas de trimetoprim pueden producir
anemia megaloblástica, trombocitopenia, leucopenia o metahemoglobinemia por interferencia en el metabolismo del ácido fólico.
Se han notificado algunos casos mortales de anemia aplásica por
cloranfenicol. Los casos de agranulocitosis (sulfametiazol y sulfametoxazol), anemia aplásica (algunas mortales por sulfadiacina,
sulfanilamida y sulfatiazol), anemia hemolítica aguda, metahemoglobinemia, trombocitopenia, leucopenia y eosinofilia son raros. El
metronidazol puede producir anemia aplásica, síndrome urémicohemolítico y aplasia medular23.
Antiinflamatorios no esteroides
Se han descrito diversos casos mortales de neutropenia, agranulocitosis y anemia aplásica por fenilbutazona, meclofenamato y mefenamato. Sulindac, piroxicam, indometacina, ibuprofeno y naproxeno se han asociado a agranulocitosis, trombocitopenia, anemia
hemolítica, anemia aplásica y púrpura trombocitopénica5.
Aparte de los efectos antiagregantes, se estima que el 12% de los
efectos indeseables del ácido acetilsalicílico y de la indometacina son
hematológicos, mayoritariamente trombocitopenia, anemia aplásica,
agranulocitosis, pancitopenia o anemia hemolítica (esta última en
pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)24.
Analgésicos antitérmicos
El metamizol fue retirado en los Estados Unidos, el Reino Unido y
los países nórdicos por poder inducir agranulocitosis, pero en muchos países europeos es ampliamente utilizado. Los resultados del
Estudio International sobre Agranulocitosis y Anemia Aplásica
mostraron que el riesgo de agranulocitosis presentaba una significativa variabilidad regional (1,5 en Budapest, Sofía, Milán e Israel
y 16,0 en Barcelona, Ulm y Berlín) si bien, en conjunto, era menor
al publicado en otros estudios5. Se han descrito casos de agranulocitosis por paracetamol y pentazocina. Algunos pacientes tratados
con paracetamol también han presentado trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia leves25,26.
Neurolépticos
Se han descrito casos de agranulocitosis, neutropenia y anemia
aplásica por clorpromacina, flufenacina, perfenacina y
tioridacina27. La clozapina puede ocasionar neutropenia reversible
(por mecanismo inmunológico y/o tóxico) que, si no se retira el tratamiento, puede progresar a granulocitopenia grave (5-10 casos
por 1.000 pacientes tratados, sobre todo mujeres de edad avanzada
durante los tres primeros meses de tratamiento) o agranulocitosis
mortal. Por ello fue retirada en algunos países pero, posteriormente, de nuevo registrada debido a su eficacia en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros antipsicóticos27. No se han observado
casos de agranulocitosis en los ensayos clínicos con olanzapina28.
Otros grupos farmacológicos
También se han comunicado diversas reacciones adversas hematológicas por ansiolíticos-hipnóticos (anemia aplásica y agranulocitosis por clordiacepóxido, meprobamato y diazepam), antidepresivos
(agranulocitosis, granulocitopenia o leucopenia por mianserina,
amitriptilina, imipramina, amoxapina y dotiepina), antipalúdicos
(anemia aplásica por cloroquina, metahemoglobinemia y anemia
hemolítica por dapsona, anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia por pirimetamina y trombocitopenia
por quinina), antihistamínicos H1 (agranulocitosis por clorfeniramina). Algunos antituberculosos (isoniacida, rifampicina, etambutol), antirreumáticos (aurotiomalato, aurotiogluconato), antigotosos
(alopurinol y colchicina), antiepilépticos (carbamacepina, etosuximida, fenitoína, primidona, ácido valproico) y la griseofulvina también pueden inducir diversas discrasias hemáticas.
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J.A. Vallès i Callol
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1. Anemia aplásica por cloramfenicol ocular: un estudio de casos y controles de l’Institut Català de Farmacologia no descarta
esta asociación; el riesgo relativo (IC del 95%) fue de 3,8 (0,817) y la probabilidad sería de un caso por millón de tratamientos29.
2. Anemia aplásica por nifedipina: el mismo estudio muestra
que el riesgo relativo (IC del 95%) es de 4,9 (1,8-10,6) y la probabilidad sería de 1,17 casos por 100.000 usuarios/año30. Bibliografía
1. Laporte JR, Carné X, Ibáñez L. Agranulocitosis y anemia aplásica en relación con el uso de fármacos. En: Laporte J, Laporte JR, editores. Avances
en terapéutica, vol 14. Barcelona: Salvat, 1986; p. 1-9.
2. Laporte JR. Agranulocitosis y anemia aplásica inducidas por fármacos. Med
Clin (Barc) 1987;88:555-8.
3. Laporte JR, Carné X, Ibáñez L, Juan J, Vidal X. An epidemiological approach for the etiological study of blood dyscrasias. En: Garatini S, editor.
Post-marketing surveillance of drugs. Milan: Wichtig, 1987; p. 85-109.
4. The International Study. Agranucytosis and Aplastic Anemia Study. Europ
J Clin Pharmacol 1983;24:833-6.
5. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of
agranulocytosis and aplastic anemia: a first report of their relation to drug
use with special reference to analgesics. JAMA 1986;256:1749-57.
6. Vincent PC. Drug induced aplastic anemia and agranucylosis: incidence
and mechanisms. Drugs 1986;31:52-63.
7. Kaufman DW, Kelly JP, Levy M, Shapiro S. The drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia. Monographs in Epidemiology and Biostatistics. Oxford: Oxford University Press, 1991.
8. Julià A, Olona M, Bueno J, Revilla E, Rosselló J, Petit J, et al. Drug-induced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episodes. Br J Haematol 1991; 79:366-71.
9. Neftel KA, Hauser SP, Muller MR. Inhibition of granulopoiesis in vivo and
in vitro by beta lactam antibiotics. J Infect Dis 1985;152:90-8.
10. Heimpel H, Heit W. Drug induced aplastic anaemia: clinical aspects. Clin
Haematol 1980; 9:641-67.
11. Camitta BM, Strob R, Thomas DE. Aplastic anemia. II. Pathogenesis, diagnosis, treatment, and prognosis. N Engl J Med 1982; 306:712-8
12. Williams WJ, Beutler E, Erslev AJ, Lichtman MA. Hematology. New York:
McGraw-Hill Publishing Company Chemicals, 1990.
13. Tichelli A, Gratwohl A, Wuersch A, et al. Late haematological complications in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 1988; 69:413-8.
14. Aymard J-P. Haematological adverse effects of histamine H(2)-receptor antagonists. Med Toxicol 1988;3:430-48.
15. Mc Tavish D. Ticlopidine: An updeted review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs 1990;40:238-59.
16. Takishita S. Ticlopidine and thrombocytopenia. N Engl J Med
1990;323:1487.
17. Kovacs MJ. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with ticlopidine. Ann Pharmacother 1993; 27:1060-1.
18. Mataix R. Ticlopidine and severe aplastic anaemia. Br J Haematol 1992;
80:125-6.
19. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel
versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet
1996;348(9038):1329-39.
20. Perfil de toxicitat del clopidogrel. Butlletí groc 2000;13(4):13.
21. Kim CR. Captopril and aplastic anemia. Ann Intern Med 1989; 111:187-8.
22. Harrison BD. Fatal aplastic anaemia associated with lisinopril. Lancet 1995;
346:247-8.
23. Hui CH, Chan LC. Agranulocytosis associated with cephalosporin. BMJ
1993;307:484.
24. Andrews R, Russell N. Aplastic anaemia associated with a non-steroidal antiinflammatory drug: relapse after exposure to another such drug. BMJ
1990;301:38.
25. Laporte JR, Carné X. Blood dyscrasias and the relative safety of narcotic
analgesics. Lancet 1987;1:809.
26. Laporte JR. Risk evaluation of antipyretic analgesics. I. Haematological,
gastrointestinal, renal and pseudo-anaphylactic adverse effects. En: Brune
K, editor. New clinical and epidemiological data on dipyrone. Basilea:
Birkhäuser, 1993; p. 29-37.
27. Committee on Safety of Medicines/Medicines Control Agency. Drug-induced neutropenia and agranulocytosis. Current Problems 1993;19:10-1.
28. Efectes indesitjats de l’antipsicòtic olanzapina. Butlletí groc 2000;13(1):3.
29. Laporte JR, Vidal X, Ballarín E, Ibáñez L. Possible association between
ocular chloramphenicol and aplastic anaemia –the absolute risk is very low.
Br J Clin Pharmacol 1998;46:181-4.
30. Laporte JR, Ibáñez L, Ballarín E, Pérez E, Vidal X. Fatal aplastic anaemia
associated with nifedipine. Lancet 1998;352(9128):619-20.