Regulación neuroendócrina del hambre, la saciedad

medigraphic
Artemisa
en línea
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
Regulación
neuroendócrina del
hambre, la saciedad
y mantenimiento del
balance energético
MERCEDES ELVIRA GONZÁLEZ HITA, KAREN GABRIELA AMBROSIO MACIAS
Y SERGIO SÁNCHEZ ENRÍQUEZ
INTRODUCCIÓN
un programa motor óptimo para la fase de procuración de
nutrimentos.
2. Fase de consumo. Se caracteriza por una acción estereotipada con movimientos rítmicos y ajustes autonómicos
que incluyen la secreción de saliva, ácido clorhídrico, insulina
y otras respuestas reguladoras.
3. Fase de término. Se explica principalmente por
la acción de las diversas señales de llenado gástrico y de
saciedad (1).
RESUMEN
ABSTRACT
El hambre es la motivación que nos induce a ingerir alimentos, los cuales aportan los nutrimentos que requiere el
organismo.
El proceso de la ingestión de alimento o alimentación,
se puede dividir en las siguientes fases:
1. Fase de inicio. Se basa tanto en el estado interno del
organismo, como en el valor incentivo de la meta alimenticia por alcanzar (alimento por consumir), lo cual origina
cambios en la corteza cerebral que permiten la selección de
S A L U D
Artículo recibido 26-10-06 corregido 15-11-06 aceptado 16-11-06
E N
Hunger, satiety and energy balance are regulated
by a redundant neuroendocrine system located in
the hypothalamus. The system includes central and
peripheral signals and several messenger molecules
with orexigenic and anorexigenic effects as well as
sensory afferent inputs, behavioral and mechanical
stimuli.
Coordinated function of all components of this
appetite-regulatory system maintains the daily
pattern of food intake and minimizes changes in fat
mass and body weight.
Gastrointestinal hormones acting as short time
signals regulate the size of food intake at each meal.
Long time signals, reflecting body fat content, provide
a feedback signal to the central nervous system.
Knowledge of the site and mode of action of
signal-producing networks, hypothalamic pathways
involved and the mechanisms participating in the
control of energy homeostasis and eating behavior
will provide new insights for designing better
therapeutic strategies to treat appetite disturbances
related to anorexia or obesity.
Key words: Hunger, satiety, control of food
intake.
I N V E S T I G A C I Ó N
El hambre, la saciedad y el balance energético, se
regulan por un sistema neuroendocrino redundante,
integrado a nivel del hipotálamo. El sistema consiste
de una compleja red de circuitos neurohormonales,
que incluyen señales moleculares de origen periférico
y central, de corta y de larga duración; así como, otros
factores de tipo sensorial, mecánico y cognoscitivo.
El sistema minimiza el impacto de fluctuaciones de
la ingesta y el gasto energético sobre la masa grasa
y el peso corporal. Las señales de corta duración,
en su mayoría hormonas del tracto gastrointestinal,
regulan la cantidad de alimento consumida en
cada tiempo de comida. Las señales de larga
duración reflejan el tamaño de la reserva grasa.
Los conocimientos de nuevas señales moleculares
con efectos orexígenos o anorexígenos y de sus
funciones en el mantenimiento de la homeostasis
energética, serán de utilidad para diseñar mejores
estrategias farmacológicas en el tratamiento de los
trastornos de la alimentación.
Palabras clave: hambre, saciedad, regulación
de la alimentación
191
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
TABLA 1
MECANISMOS DEL SISTEMA DE REGULACIÓN
NEUROENDÓCRINA DE LA ALIMENTACIÓN
Regulación
Sistema
anabólico
Sistema
catabólico
Corto plazo
Regulación
del inicio y
término de cada
alimento
Hambre
Apetito
Llenado
Saciedad
Largo plazo
Regulación del
peso corporal
y la reserva de
grasa
Péptidos
orexígenos
Gasto
energético
Señales de
adiposidad
Péptidos
anorexígenos
I N V E S T I G A C I Ó N
E N
S A L U D
Gasto
energético
192
Si nos planteamos la pregunta ¿para qué sentimos
hambre?, las respuestas son: cubrir las necesidades de nutrimentos para sobrevivir, mantener la estructura y funciones
celulares y proveer energía para realizar trabajo útil (1). Los
mecanismos fisiológicos y moleculares de la ingestión de
alimentos son muy complejos y aún no bien comprendidos
(2). Ahora si nos preguntamos ¿cómo se genera la sensación
de hambre?, la respuesta no es simple, y se puede analizar
desde los siguientes puntos de vista:
a) Psico-social y cultural. Los humanos a diferencia de
otros seres vivos utilizan un reloj externo en la rutina diaria,
incluyendo horario para dormir y comer, este tiempo externo
dispara la sensación de hambre. Otros factores que influyen
en la alimentación son la disponibilidad de alimentos, la
oportunidad para ingerirlos y sus propiedades organolépticas
como olor, sabor y textura. Las personas seleccionan sus alimentos con base a lo que han aprendido de las características
de alimentos saludables o dañinos (1-4).
b) Biológico. Se han postulado diversas teorías basadas
en aspectos biológicos, encaminadas a explicar cómo es que
se origina la sensación de hambre.
Cannon y Washburn propusieron la “teoría de la contracción del estómago”, la cual postula que sentimos hambre
cuando se contrae el estómago. La teoría se desechó debido
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
TABLA 2
SEÑALES MOLECULARES PERIFÉRICAS QUE MODIFICAN LA INGESTIÓN DE ALIMENTOS
Efectos en la ingestión de alimentos
Incrementa la ingesta
Disminuye la ingesta
Péptidos
Hambre
• Ghrelina
• Colecistocinina (CCK)
• Enterostatina
• Péptido similar a glucagón (GLP 1)
• Somatostatina
• Amilina
• Péptido liberador de gastrina (GRP)
• Péptido PYY 3 36 (Péptido YY)
Saciedad
Hormonas
• Hormona tiroidea
• Glucocorticoides
• Leptina
• Insulina
Citocinas
• interleucina 6 (IL6)
• Factor de necrosis tumoral alfa (TNF α)
Metabolitos
• Cuerpos cetónicos: aceto-acetato y 3-hidroxi
butirato
• Oleiletanolamida
CARACTERÍSTICAS DEL SISTEMA DE REGULACIÓN DE HAMBRE
Y SACIEDAD
E N
S A L U D
El humano es un organismo heterótrofo, que obtiene sus
alimentos del medio ambiente, por lo que requiere de un
sistema muy bien organizado que regule la ingestión de
alimentos, el mantenimiento del balance energético y la
conservación del peso corporal (Figura 1). Cuando este sistema falla, se presentan patologías como son la desnutrición
y la obesidad.
El hipotálamo es la región donde se integra una
compleja red de vías neuronales que regulan el hambre y la
saciedad. Cuando se dañan experimentalmente los núcleos
hipotalámicos ventromedial y paraventricular se originan
hiperfagia y obesidad, en tanto que el daño del hipotálamo
lateral produce anorexia severa y pérdida de peso corporal.
El núcleo hipotalámico ventromedial es el centro de la saciedad, en tanto que el hipotálamo lateral es considerado el
centro del hambre (2).
El sistema nervioso central (SNC) recibe información
del estado energético en que se encuentra el organismo y
en consecuencia envía señales hacia los diversos órganos y
sistemas periféricos para lograr un balance energético óptimo
a corto y a largo plazo.
Las múltiples señales que integran el sistema de regulación neuroendocrina de la alimentación se han agrupado con
base a criterios tales como el sitio donde se originan, ya sea
en el SNC o en órganos y tejidos periféricos, dividiéndolas
en dos grandes grupos: señales centrales y señales periféricas.
Con base a la duración de su acción se clasifican en señales de
corto plazo y de largo plazo. Así mismo, las señales molecu-
I N V E S T I G A C I Ó N
a que personas sin estómago manifestaban la sensación de
hambre. La teoría glucostática de Mayer postuló que la
sensación de hambre inicia cuando el nivel sanguíneo de
glucosa desciende ligeramente (5). La teoría de la insulina.
Afirma que sentimos hambre cuando los niveles circulantes de insulina sufren un incremento súbito. La teoría
lipostática de Kennedy postuló la existencia de receptores
hipotalámicos que detectan elevación del nivel plasmático
de ácidos grasos y en respuesta se desencadena la señal de
hambre. El hipotálamo detecta la cantidad de grasa corporal, que de ser abundante genera señales de inhibición del
hambre (6). La teoría de producción de calor propone que
sentimos hambre cuando baja la temperatura corporal (5).
En la última década se ha generado abundante información
acerca de los mecanismos involucrados en la regulación de la
ingestión de alimentos, se ha postulado la existencia de un
sistema neuroendocrino regulador del hambre y la saciedad.
Los mecanismos que regulan la homeostasis y el balance
energético en los organismos superiores incluyen señales
moleculares centrales y periféricas, tales como hormonas
gastrointestinales, citocinas, intermediarios metabólicos y
nutrimentos (2, 7).
En el presente artículo se presenta una revisión de
los diversos factores que participan en la regulación de la
ingesta de alimentos desde un enfoque biológico. Con fines
didácticos la regulación de la alimentación se dividirá en
corto y largo plazo y en sistemas anabólico y catabólico, sin
embargo cabe aclarar que existe una estrecha interrelación de
todos los mecanismos que integran el sistema de regulación
de la alimentación.
193
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
TABLA 3
SEÑALES MOLECULARES CENTRALES QUE MODIFICAN LA INGESTIÓN DE ALIMENTOS
Efectos en la ingestión de alimentos
Incrementa la ingesta
Disminuye la ingesta
Monoaminas
• Serotonina (5-hidroxitriptamina)
• Noradrenalina (receptores de alfa 1 y beta 2)
• Dopamina
• Histamina
• Noradrenalina (receptores de alfa 2)
• Ácido gama amino butírico (GABA)
Péptidos
• Neuropéptido Y
• Proteína relacionada a agouti (AgRP)
• Galanina
• Orexinas A y B (hipocretinas 1 y 2)
•Ghrelina
• Beta endorfinas
• Sistema de melanocortinas (POMC)
• Transcrito regulado por cocaína y anfetamina
(péptido CART)
• Péptido liberador de prolactina (PrRP)
•Neurotensina
Homonas
• Hormona concentradora de melanina (MCH)
• Hormona liberadora de corticotropina (CRH)
• Proteína estimuladora del α melanocito (α MSH)
Otros compuestos
I N V E S T I G A C I Ó N
E N
S A L U D
• Endocanabinoides
194
lares pueden tener efectos orexígenos (hambre) que activan
vías anabólicas, o bien efectos anorexígenos (saciedad) que
activan vías catabólicas (tabla 1).
El sistema anabólico se encarga del mantenimiento o
la ganancia de peso corporal a través de la estimulación de
la ingestión de alimentos poniendo en marcha por un lado,
los mecanismos que inducen el hambre (el deseo intrínseco
de la ingestión de alimentos ó la necesidad de cualquier tipo
de alimento) y el apetito (preferencia específica por algún
alimento) y por otro lado, se activan los mecanismos que
inhiben el gasto energético.
El sistema catabólico es el encargado del mantenimiento o de la pérdida de peso, a través de mecanismos
que aumentan el gasto energético y disminuyen la ingesta
alimenticia activando señales de llenado gastrointestinal y
de saciedad (tabla 1). Los sistemas anabólico y catabólico
funcionan concertadamente mediante una compleja red
de comunicación, ya sea nerviosa (sináptica) y/o química
(endocrina, paracrina y autocrina) (1-4). A continuación se
describen las principales características de los mecanismos
de regulación del hambre y la saciedad, así como el origen
y la función de los factores y las señales moleculares participantes (figura 2).
REGULACIÓN A CORTO PLAZO DE HAMBRE Y SACIEDAD
Sistema anabólico
Aproximadamente 10 a 15 minutos previos al inicio de cada
alimento, participan múltiples factores que inducen la ingesta
alimenticia, como son:
a) Factores neurosensoriales
El inicio de la alimentación implica la existencia de
circuitos de comunicación neuronal entre el hipotálamo,
el tálamo, la amígdala, el hipocampo y varias áreas de la
corteza cerebral que proyectan aferencias sobre neuronas
productoras de señales moleculares centrales que integran
la conducta alimenticia (4,8).
Receptores externos. Son receptores sensitivos que permiten la comunicación con el medio ambiente externo,
son determinantes en la elección y consumo de alimentos.
Participan tanto para estimular como para inhibir la ingesta
de alimentos (9).
Visión. El aspecto y color de los alimentos induce a un
individuo a consumirlos o no. Con base a conductas aprendidas y experiencias previas se ingieren los alimentos con buena
apariencia, que se sabe son comestibles y no tóxicos.
Olfato. Es esencial para la conducta alimenticia, sirve
para localizar la comida, valorar la palatabilidad, el estado
de conservación, la presencia de toxinas y elementos extraños (9).
Gusto. Es el factor de mayor influencia sobre la conducta alimenticia. En general se prefieren los alimentos dulces,
salados y agrios sobre los amargos, porque lo amargo se asocia
con sustancias tóxicas como los alcaloides.
Los reflejos de salivación, masticación y deglución se
encargan de favorecer la ingesta de alimentos, mientras que
los receptores de las papilas gustativas detectan el sabor y
consistencia de los mismos (4,8). Los receptores orales detectan la cantidad de alimento consumida y envían señales
de inhibición a los centros hipotalámicos para que cese la
ingesta.
b) Factores gastrointestinales
El factor gastrointestinal más importante que genera la
sensación de hambre es la contracción rítmica gástrica.
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
c) Factores metabólicos
Nivel de glucemia. Existe un descenso de la glucemia
del 12%(10-15 mg/dL) momentos previos al inicio de la
sensación de hambre, al parecer ocasionado por incremento
de la insulina plasmática, mediada por el nervio vago y en
respuesta a una señal central originada en las células glucosensibles del hipotálamo lateral y del núcleo ventromedial,
que al detectar el descenso de la glucemia inician descargas
con mayor frecuencia (9,10).
Índice metabólico. Previo al inicio de la alimentación
espontánea existe una disminución en la oxidación de
carbohidratos detectada por las células glucosensibles hipotalámicas, que inducen la ingesta alimenticia y aumentan la
oxidación de los carbohidratos (9). La inhibición del metabolismo de glucosa o de los lípidos, incrementa la expresión
de la hormona concentradora de la melanina (MCH), un
péptido orexígeno que se produce en el hipotálamo lateral
(10-12).
d) Señales moleculares periféricas
Ghrelina. Es un péptido producido predominantemente en el estómago que estimula el apetito a corto y largo
plazo. Los efectos de ghrelina se presentan en la sección de
regulación a largo plazo.
Hormonas tiroideas (HT). Estimulan el metabolismo
basal originando un balance energético negativo, asociado
a la pérdida de grasa corporal y a la reducción de los niveles
circulantes de leptina e insulina. En pacientes con hipertiroidismo o cuando se administran HT se observa hiperfagia
y adelgazamiento. Por el contrario, los pacientes con hipotiroidismo presentan hipofagia y ganancia de peso.
Glucocorticoides (GC). Son hormonas que incrementan
la ingesta de alimentos. Tienen efecto antagónico a la insulina
y leptina sobre los péptidos anorexígenos hipotalámicos (13).
Los GC tienen acción anabólica en el SNC y catabólica en
órganos y tejidos periféricos (14).
La Enfermedad de Addison, con deficiencia de GC,
cursa con anorexia. Por el contrario, el Síndrome de Cushing
con sobreproducción de GC, se caracteriza por hiperfagia
(15).
Sistema catabólico
El tamaño de la porción de alimento ingerida en cada
tiempo de comida y la fase de término de la alimentación
están controladas a corto plazo por las señales de llenado y
saciedad y a largo plazo por la leptina que a su vez depende
de los depósitos corporales de grasa. Cuando el SNC recibe
señales de aumento en la reserva grasa (adiposidad), la señal
de saciedad de colecistocinina se vuelve más efectiva para
producir el término de la alimentación y disminuir la ingesta
de alimentos, lo contrario sucede cuando el cerebro recibe
señales de disminución de la adiposidad.
E N
a) Factores gastrointestinales postabsortivos
En conjunto los receptores sensitivos localizados en las
paredes del estómago y del intestino se encargan de limitar
el tamaño de la porción durante cada tiempo de comida. La
distensión de las paredes gastrointestinales es la señal intrínseca más importante para la terminación de la ingesta.
Receptores mecánicos. Cuando el bolo alimenticio ingresa
al estómago y al intestino delgado, se activan los receptores
de estiramiento o distensión lo cual genera un potencial
de acción en el receptor que luego se transmite a través del
nervio vago hacia el núcleo del tracto solitario (NTS), que
a su vez hace relevos hacia el núcleo ventromedial (NVM)
para generar la respuesta de saciedad.
Receptores químicos. Están presentes en el tracto gastrointestinal (TGI), responden a sustancias químicas que
contactan la mucosa, por ejemplo, los productos de la digestión de los alimentos como: monosacáridos, ácidos grasos,
aminoácidos y péptidos. Esto genera un potencial de acción
en el receptor que se conduce a través de las aferencias del
nervio vago para integrarse en el NTS y sus relevos hipotalámicos para producir el efecto de saciedad (10).
Concentración de nutrimentos. Las proteínas son los
nutrimentos con mayor efecto de saciedad. El mecanismo
inductor de la saciedad se asocia con los niveles de 5-HT, ya
que en humanos cuando se infunde triptófano (precursor
de 5-HT) se suprime la ingesta alimenticia. Además, los
aminoácidos regulan la ingesta alimenticia mediante una
acción directa en el SNC o a través de receptores localizados
en el hígado y en la vena porta (10).
La regulación de la saciedad por los carbohidratos
está relacionada con el aumento de la glucemia que inhibe
el hambre a corto plazo. El mecanismo es mediado por la
liberación de insulina dependiente de glucosa. La insulina
a su vez inhibe a los péptidos orexígenos hipotalámicos (9).
Finalmente, los lípidos tienen un efecto muy pobre sobre
la saciedad (10).
I N V E S T I G A C I Ó N
S A L U D
e) Señales moleculares centrales: Neurotransmisores
Serotonina. También conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT). Se produce en los núcleos caudales del tallo
cerebral y tiene efectos anorexígenos en especial para alimentos ricos en carbohidratos. La 5-HT participa en la fase de
término de la alimentación actuando de manera sinérgica
con las señales periféricas postprandiales como es la elevación
de colecistocinina en el hipotálamo (16).
Noradrenalina (NA). Se sintetiza en el tallo cerebral
en las neuronas del complejo dorsal del vago (CDV) y del
locus coeruleos (LC).
La NA tiene acciones anabólicas actuando sobre los
receptores α2 adrenérgicos contenidos en el NPV, que estimulan el apetito con preferencia hacia los carbohidratos. Por
el contrario, la activación de los receptores α1 y β suprimen
el apetito y favorecen la actividad catabólica.
La leptina inhibe la liberación de NA en el NDV y el
LC (17). El incremento de las señales noradrenérgicas en el
NPV y otras áreas hipotalámicas contribuyen a la hiperfagia
que se observa en situaciones en las que existe deficiencia
de leptina.
Endocanabinoides. El organismo humano produce los
endocanabinoides anandamida y 2-araquidonoil glicerol,
que son análogos del tetrahidrocanabinol presente en la
marihuana. Los endocanabinoides se localizan en el hipotálamo e inducen el hambre actuando en su propio sistema
de receptores (CB1) (18-20).
195
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
I N V E S T I G A C I Ó N
E N
S A L U D
b) Factores metabólicos
Índice metabólico. El incremento en la utilización de
la glucosa es una señal de terminación de la alimentación
(10).
Concentración de metabolitos. La oleiletanolamida
(OEA), un análogo natural del endocanabinoide anandamida, produce una señal periférica potente y persistente
para disminuir la ingesta de alimentos. La OEA suprime el
apetito y reduce la actividad motora. La secreción de OEA se
aumenta con la ingesta y se disminuye con el ayuno (18).
196
c) Señales moleculares periféricas
Al conjunto de moléculas señal que se producen en el
TGI se les ha denominado colectivamente señales periféricas de saciedad (tabla 2). Muchas de estas moléculas y sus
receptores también se secretan en las áreas hipotalámicas que
regulan la conducta alimenticia.
Colecistocinina (CCK). Es el péptido inductor de saciedad mejor estudiado. Fue descubierta en 1936 por Ivy y
Olberg, quienes acuñaron el término de colecistocinina debido a que estimulaba la contracción de la vesícula biliar. En
1963 Jorpes y Mutt descubrieron que la pancreozimina (PZ)
estimulaba la secreción de enzimas pancreáticas y era idéntica
a la CCK, por este motivo se le dio el nombre de CCK/PZ.
En la actualidad el nombre oficial es CCK (21-23).
La CCK se secreta por las células “I” de la mucosa del
duodeno y del yeyuno en respuesta a la presencia de grasas
y carbohidratos parcialmente digeridos provenientes del
estómago. Se produce como un péptido precursor de 33
aminoácidos, que se modifica postraduccionalmente para
dar lugar a un péptido de tan solo 8 aminoácidos, actúa en
sus receptores CCK-A localizados en las terminales nerviosas
vagales y en el SNC.
La CCK produce contracción de la vesícula biliar,
liberación de enzimas pancreáticas, inhibición moderada
de la motilidad y vaciamiento gástrico, disminuyendo el
tamaño de la porción alimenticia e induciendo la saciedad.
La CCK disminuye el tamaño de la ingesta alimenticia en
ratas, primates y seres humanos (24-26). Su efecto sobre la
saciedad dura aproximadamente 90 minutos (22).
La secreción de CCK se activa por la presencia de productos de la degradación de grasas, péptidos, aminoácidos
y en menor proporción por los carbohidratos de la dieta
y se inhibe por la concentración intestinal de proteasas
pancreáticas (tripsina y quimotripsina) y bilis después de
un alimento.
La CCK produce contracción del píloro, ocasionando
distensión gástrica que activa las aferencias vagales que hacen
relevo en el NTS para finalmente estimular al centro de la
saciedad (NVM). Además, la CCK se une directamente a las
aferencias gástricas del nervio vago y a receptores localizados
en el área postrema adyacente al NTS en la base del cuarto
ventrículo, que producen un efecto similar (24,26).
Enterostatina. Es un pentapéptido producido en la luz
intestinal que deriva de la escisión de la procolipasa mediante
la tripsina. Sus efectos más conocidos son: inhibición selectiva de la ingesta de grasas y disminución del peso corporal
cuando se administra crónicamente en animales.
Los alimentos ricos en grasa estimulan la secreción de
enterostatina (10, 27, 28).
Péptidos similares al glucagón (GLP). Se sintetizan por las
células “L” del íleon, tanto el GLP-1 y el GLP-2 son liberados
mediante la actividad de la enzima proconvertasa 1 (PC1).
El ARNm del receptor de GLP-1 se localiza en páncreas,
pulmón, riñón, estómago, corazón y SNC (29,30).
Los principales efectos del GLP-1 son los siguientes:
inhibir el vaciamiento gástrico en seres humanos y estimular
la saciedad (31-33); inhibir la ingesta alimenticia actuando
a través de sus receptores localizados en los nervios aferentes
del hígado y del TGI y centralmente en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo de manera independiente
a la leptina (34,35); estimula la secreción de la insulina e
inhibe la secreción de glucagón pancreático, reduciendo la
gluconeogénesis hepática.
Los factores que estimulan la secreción de GLP-1 son:
presencia de nutrimentos en el intestino (en especial glucosa),
el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), el
péptido liberador de gastrina (GRP) y los que la inhiben son
la somatostatina y la galanina.
Amilina. Es una hormona peptídica cosecretada con
insulina en las células β pancreáticas, ejerce una acción
complementaria a los efectos de la insulina sobre el nivel de
glucosa. La amilina administrada periféricamente en ratas,
suprime la ingesta alimenticia y tiene un efecto sinérgico con
la CCK para inducir la saciedad. El mecanismo de regulación
de la saciedad mediado por amilina parece ser central, ya que
la vagotomía hepática y subdiafragmática no modifican el
efecto anoréxico de la amilina. Por otro lado, la inyección
intrahipotalámica de amilina ocasiona elevación de dopamina y 5-HT en el cuerpo estriado, núcleo acumbens y NTS,
sugiriendo un papel importante de estos neurotransmisores
en el efecto de saciedad de amilina (36).
Péptido liberador de gastrina (GRP). Es un péptido
producido por células endocrinas en la mucosa gástrica. Es
un péptido homólogo de la bombesina producida por glándulas localizadas en la piel de los anfibios (10,37). El GRP
en humanos aumenta la liberación de gastrina y disminuye
el vaciamiento gástrico. A nivel central disminuye el apetito
y la ingesta (10,36).
REGULACIÓN A LARGO PLAZO DEL BALANCE ENERGETICO
El balance energético se mantiene por mecanismos que controlan tanto el consumo como el gasto energético. Gracias
a esto el peso corporal se mantiene constante por periodos
largos (meses o años). Esto ocurre a pesar de la existencia
de situaciones fisiológicas o patológicas que favorezcan la
ganancia o pérdida transitoria de peso.
Las señales moleculares participantes en los mecanismos
de control de la homeostasis energética se han clasificado en
orexígenas y anorexígenas.
Sistema anabólico
Neuropéptidos orexígenos (tabla 3)
Neuropéptido Y (NPY). Es un péptido de 36 aa que se
sintetiza en el núcleo arqueado del hipotálamo (NAr). Los
cuerpos neuronales que lo producen presentan proyecciones a diversas estructuras como el NPV, sitio principal de
integración de vías neuronales que regulan la homeostasis
energética (2).
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
de hipoglucemia (2.8 mmol/l ó 50.4 mg/dL), lo cual hace
suponer que las neuronas que las producen pertenecen a una
población de células glucosensibles.
Ghrelina. Antes de conocer la estructura química de la
ghrelina, ya se conocían sus efectos y sus receptores, por lo
que se incluyó en el grupo de los secretagogos de hormona del
crecimiento (GHS). La ghrelina se produce principalmente
en el estómago, aunque también se produce en el NAr del
hipotálamo, en el pulmón y en el riñón. Se sintetiza como
una preprohormona de 117 aa, tiene un péptido señal de
23 aa en la región N-terminal, el péptido activo solo contiene 28 aa. Es la única hormona que tiene un residuo de
serina asilado, característica fundamental para su actividad
biológica.
La ghrelina es un péptido altamente conservado, con
una homología del 83% entre la ghrelina humana y la de
rata. El receptor de la ghrelina (GHS-R) pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G, localizado en el
hipotálamo (NPV y NAr) y en la hipófisis, aunque también
se encuentra en corazón, pulmón, páncreas, intestino y
tejido adiposo, lo cual sugiere que la ghrelina puede tener
efectos cardiovasculares y endocrinos (45-48). La secreción
de ghrelina se activa por ayuno, la realimentación, la ingesta
de carbohidratos y en personas delgadas. Por el contrario se
inhibe por la presencia de nutrimentos en el estómago y en
personas obesas.
Efectos de la ghrelina: estimula la ingesta alimenticia,
eleva el peso corporal, disminuye la utilización de grasa; incrementa la expresión de NPY y AgRP en el NAr; aumenta
el cociente respiratorio; disminuye la actividad del sistema
nervioso simpático; bloquea la disminución de la ingesta
alimenticia mediada por leptina y estimula la secreción de
hormona del crecimiento (GH) en la hipófisis.
Hormona concentradora de melanina (MCH). Es un
péptido de 19 aa con efecto orexígeno, se sintetiza en la zona
incerta y lateral del hipotálamo, es un antagonista funcional
de la melanocortina. Durante el ayuno se incrementa la
expresión del ARNm de MCH (2).
E N
S A L U D
Sistema catabólico
a) Hormonas
Leptina. Es una proteína de 16 kDa que se sintetiza
principalmente en los adipocitos, además se ha identificado
en la placenta, el epitelio gástrico, el cerebro, etc. La secreción
de la leptina tiene un ritmo biológico circadiano alcanzando
su secreción máxima durante la noche y la mínima durante
la mañana (contrario al ritmo biológico de los GC). La
secreción de leptina se estimula por GC y estrógenos, la
infección aguda y las citocinas proinflamatorias, factor de
necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleucina 6 (IL-6). Por
el contrario, la secreción de leptina disminuye con el frío, la
estimulación adrenérgica, los andrógenos y la melatonina.
Las concentraciones de leptina son mayores en mujeres que
en hombres, probablemente debido al tipo de hormonas
y a la distribución de grasa característica de cada género
(49,50).
La leptina se considera el principal regulador a largo
plazo de la conducta alimenticia y del peso corporal. Los
niveles circulantes de leptina tienen relación directa con los
depósitos de grasa corporal y son reflejo del balance energé-
I N V E S T I G A C I Ó N
La función biológica del NPY en la regulación del peso
corporal requiere de la unión a sus receptores Y1 y Y5. Sus
efectos consisten en incrementar la ingesta de alimentos
(especialmente de carbohidratos), disminuir la termogénesis
y estimular la síntesis de enzimas lipogénicas en el hígado y
el tejido adiposo. Cuando se administra NPY en el SNC se
observa un estado de balance energético positivo (38).
La pérdida de peso, la restricción alimenticia, la
lactación, el ejercicio excesivo, la inanición, la diabetes
descompensada, la insulina y los GC aumentan la tasa de
transcripción y la síntesis de NPY en el NAr, NPV y núcleo
dorsomedial (NDM) del hipotálamo, mientras que la leptina
y los estrógenos tienen el efecto opuesto. La leptina inhibe la
transmisión sináptica en las neuronas que contienen NPY y
disminuye la respuesta de neuronas glucosensibles del NAr
y del NVM (figura 3). Durante la inanición, cuando los
niveles de leptina son muy bajos se estimula la secreción de
NPY con la finalidad de favorecer la ingesta alimenticia y
disminuir el gasto energético al inhibir al sistema nervioso
simpático (39).
Proteína Agouti (AgRP). Es la molécula señal de mayor
potencia orexigénica (2,9), constituida por 132 aa, se sintetiza principalmente en el NAr. Las neuronas que producen
NPY también coexpresan AgRP, la cual tiene efectos orexígenos en especial para dietas ricas en grasa y sacarosa, compite
con la α-MSH (hormona concentradora de melanina) por
sus receptores MCR4 y MCR3 a los cuales antagoniza.
Además, disminuye la termogénesis en el tejido graso pardo
y condiciona una ganancia de peso.
La secreción de AgRP se eleva durante el ayuno y cuando las concentraciones de leptina son bajas. La AgRp inhibe
la acción supresora del apetito de la leptina, lo cual aumenta
la ingesta alimenticia por periodos de hasta una semana.
Galanina. Es un neuropéptido de 29 aa, con potente
efecto orexígeno que aumenta la ingesta de lípidos preferencialmente. El consumo de una dieta rica en grasas incrementa
la producción de galanina en la región parvocelular anterior
del NPV. La expresión del gen de galanina se relaciona
positivamente con los niveles séricos de glucosa y con el
grado de adiposidad. La elevación de leptina disminuye su
expresión (40).
Adicionalmente la galanina estimula la secreción de
hormona liberadora de corticotropina (CRH), anorexígena,
y de NPY (potente orexígeno) en células del NPV. Aunque
estos efectos parecen contradictorios, la galanina actúa como
un integrador de la conducta alimenticia ya que equilibra
las acciones de dos sistemas opuestos.
Orexinas A y B (hipocretinas 1 y 2). Las orexina A (OXA)
y B (OXB) son péptidos 33 y 28 aa, respectivamente. Se
producen a partir de un precursor común denominado preproorexina en el hipotálamo lateral, el intestino y el páncreas
(células alfa y beta). Las orexinas ejercen sus acciones en
receptores localizados en el nervio vago, neuronas aferentes
espinales primarias, neuronas entéricas y células endocrinas
de intestino y páncreas. Por lo tanto, las orexinas se pueden
comportar como hormonas endocrinas, paracrinas o incluso
autocrinas (41-44). Las orexinas estimulan el hambre y la
secreción de glucagón pancreático y disminuyen la secreción de insulina dependiente de glucosa. La secreción de
orexinas se aumenta tanto con el ayuno como en presencia
197
I N V E S T I G A C I Ó N
E N
S A L U D
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
198
tico. Hay más leptina circulante conforme exista más grasa
almacenada y viceversa (51).
La leptina penetra en el SNC atravesando la barrera
hematoencefálica mediante un mecanismo de transporte
saturable. Se une a sus receptores presentes en las células
endoteliales de los capilares cerebrales, llegando a alcanzar
concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) similares a sus valores plasmáticos. Los efectos principales de la
leptina son inhibición de la ingesta alimenticia e incremento
del gasto energético, estos efectos están mediados por la
reducción en la expresión de neuropéptidos orexigénicos
como el NPY y el incremento de la expresión de los péptidos
anorexigénicos, tales como la αMSH, la CRH y el transcrito
regulado por cocaína y anfetaminas (CART) (figura 3).
Se considera que la leptina tiene un papel más importante que la insulina en la regulación de la homeostasis
energética, puesto que la deficiencia de leptina (mutación
ob/ob en ratones) y mutaciones en sus receptores (mutación
fa/fa y db/db en ratas) causan obesidad severa con hiperfagia que persiste aún con elevados niveles de insulina. Por el
contrario, la deficiencia de insulina no induce obesidad. Se
ha descrito un estado de resistencia a la leptina en pacientes
obesos, quienes presentan hiperleptinemia, probablemente
originada por deficiencia de la proteína transportadora en
la barrera hematoencefálica o por defecto en la señalización
intracelular de la leptina (49,50,52,53).
Insulina. Es una hormona peptídica de 51 aa secretada
por las células beta del páncreas, tiene un papel fundamental
en la regulación del metabolismo. Al igual que leptina, los
niveles circulantes de insulina están en relación directa con
la cantidad de tejido adiposo, por esta razón, leptina e insulina se consideran señales de adiposidad (49). La insulina
penetra en el SNC atravesando la barrera hematoencefálica
por medio de un mecanismo de transporte saturable, alcanzando concentraciones en LCR proporcionales a sus valores
plasmáticos.
La insulina ayuda a la formación de tejido graso y
aumenta la producción de leptina, tiene efecto anorexígeno
al disminuir la expresión de NPY en el NAr; efecto similar
al de leptina. La insulina activa la termogénesis al estimular
la actividad del SNS. Así mismo, estimula la actividad de
señales de saciedad con efectos catabólicos, como son la
CCK y la CRH, por lo que constituye una conexión entre
la regulación del apetito y del metabolismo energético a
largo plazo (54).
Péptido PYY3-36. Es el péptido de la saciedad que se
libera en el tracto gastrointestinal en cantidad proporcional
al contenido calórico de los alimentos, actúa como señal
periférica de la vía de señalización intestino-hipotálamo, sus
efectos fisiológicos en el humano son suprimir el apetito,
inhibir la ingesta alimenticia y reducir la ganancia de peso
(55,56). El mecanismo por el cual PYY3-36 produce su efecto
anorexígeno implica varios componentes: es agonista del
receptor 2 del NPY (Y2R), el cual es un receptor presináptico inhibitorio sobre neuronas secretoras de NPY; inhibe la
actividad eléctrica de las terminales sinápticas de neuronas
productoras de NPY y finalmente activa las neuronas productoras de proopiomelanocortina (POMC), las cuales son
anorexigénicas (55).
b) Neuropéptidos anorexígenos (tabla 3)
Sistema de melanocortinas. La POMC se expresa en la
hipófisis, piel, sistema inmune y cerebro. En el cerebro se
localiza principalmente en el NAr hipotálamico y en el NTS.
La POMC se modifica postraduccionalmente dando origen a
otros péptidos biológicamente activos que incluyen: ACTH,
β-endorfinas y MSH α, β y γ. Estos péptidos ejercen sus
efectos a través de los receptores para melanocortina (MCR),
de los cuales se han descrito cinco.
Los receptores MC3R y MC4R son los que participan
en la regulación del hambre y la saciedad, su estimulación
produce efecto anorexígeno central. Además, son mediadores de la termogénesis en el SNS, por lo cual inducen
la pérdida de peso. MC4R se expresa exclusivamente en
el sistema neuroendocrino y es activo en las regiones que
regulan la ingesta alimenticia como el NPV, hipotálamo
dorsomedial y el área hipotalámica lateral (57).
La α-MSH es agonista del MC3R y MC4R, por lo tanto es una señal anorexigénica muy importante. La expresión
de α-MSH se incrementa por la presencia de leptina en las
neuronas de POMC del NAr, al mismo tiempo que inhibe
a las neuronas de AgRP (58).
Trascrito regulado por cocaína y anfetaminas (CART).
El CART fue descrito originalmente como un factor que
aumentaba hasta siete veces su concentración con la administración de cocaína y anfetaminas. El ARNm para CART
se encuentra en neuronas del NAr, NPV y del núcleo dorsomedial, la traducción del CART da origen a un péptido
de 129 aa con una secuencia señal de 27 aa. El péptido sufre
modificaciones postraduccionales antes de su secreción celular, lo cual da origen a dos variantes del CART el 1-52 y
el 55-102, siendo fisiológicamente más potente el péptido
55-102 cuya conformación consiste en una estructura secundaria con 3 puentes disulfuro, fundamentales para sus
efectos biológicos (59,60).
El péptido CART ejerce acciones catabólicas, la administración en los ventrículos cerebrales de las ratas, disminuye la ingesta alimenticia al inhibir la respuesta orexigénica
inducida por el NPY (61,62).
Hormona estimuladora de la corticotropina (CRH) y
Urocortina. Ambas hormonas tienen efectos anorexígenos
y termogénicos. Cuando se administra en los ventrículos
cerebrales, la CRH reduce la expresión de NPY y la ingesta de
alimentos ocasionada por éste. La leptina reduce la expresión
de CRH en el NPV (63,64).
Péptido liberador de prolactina (PrRP). Fue identificado
en 1999 y está constituido por 31 aa. El PrRP se localiza
principalmente en el bulbo raquídeo y en el hipotálamo.
Se observa una mayor expresión del ARNm de PrRP en los
núcleos: dorsomedial del hipotálamo, el núcleo comisural
del tracto solitario y el núcleo reticular ventrolateral del
tallo cerebral. La expresión del receptor para PrRP (PrRPR) es mayor en los núcleos hipotalámicos dorsomedial y
paraventricular.
El PrRP tiene múltiples efectos entre los que destacan
el aumento de la secreción de prolactina, gonadotropinas,
ACTH y oxitocina. La inyección de PrRP en los ventrículos
cerebrales disminuye la ingesta alimenticia al activar varios
péptidos anorexígenos como α-MSH y neurotensina. Por
otro lado, PrRP inhibe la liberación de CART (65).
Citocinas. La IL-6 y el TNFα inhiben el apetito y
modifican la sensibilidad de los tejidos a la insulina y/o la
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
leptina. Estas dos citosinas se consideran señales de saciedad. Los efectos biológicos del TNFα incluyen anorexia y
una severa acción catabólica en el tejido adiposo, lo que
disminuye la adiposidad y conduce a la pérdida de peso
corporal (66,67).
CONCLUSIONES
E N
S A L U D
1. Woods SC, Schwartz MW, Baskin DG, Seeley RJ. Food Intake and
the Regulation of Body Weight. Annual Reviews of Psychology, 2000;
51:255-277.
2. Schwartz MW, Woods SC, Porte DJ, Seeley RJ, Baskin DG. “Central
nervous system control of food intake”. Nature, 2000; 404(6778):661671.
3. De Araujo IE, Gutierrez R, Oliveira-Maia AJ, Pereira AJr, Nicolelis
MA, Simon SA. “Neural ensemble coding of satiety states”. Neuron
2006; 51(4): 483-494.
4. Blundell JE, Stubbs RJ. Diet composition and the control of food intake
in humans. En: Bray GA, Bouchard C, James WPT, eds. Handbook
of obesity. New York: Marce Dekker, 1998.
5. Mayer J. “Regulation of energy intake and the body weight: the glucostatic and lipostatic hypothesis”. Ann NY Acad Sci,1955;63: 14-42
6. Kennedy GC. “The role of depot fat in the hypothalamic control of food
intake in rat”. Proc R Soc Lond Biol Sci,1953; 140:578-592.
7. Fisler JS, Egawa M, Bray GA. “Peripheral 3-hydroxybutyrate and food
intake in a model of dietary fat-induced obesity: effect of vagotomy”.
Physiol Behav, 1995; 58:1-7.
8. Rolls ET. “Brain mechanisms underlaying flavour and apetite”. Philos
Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006; 361(1471):1123-1136.
9. Lebowitz SE. “Neurochemical-neuroendocrine system in the brain
controlling macronutrient intake and metabolism”. Trends Neurosci
1992; 15:491-497.
10. Hill AJ, Blundell JE. “Macronutrients and satiety: the effects of a highcarbohydrate meal on subjective motivation to eat and food preference”.
Nutr Behav, 1986; 3:133-144.
11. Schwarts MW, Porte D. “Diabetes, obesity and the brain”. Science
2005; 307:375-379.
12. Lam TKT, Schwarts GJ, Rossetti L. “Hypothalamic sensing of fatty
acids”. Nat Neurosci 2005; 8:579-584.
13. Strack AM, Sebastian RJ, Schwartz MW, Dallman MF. “Glucocorticoids and insulin: reciprocal signals for energy balance”. Am J Physiol,
1995; 268:R142-R149.
14. Tempel DL, McEwen BS, Leibowitz SF. “Effects of adrenal steroid
agonists on food intake and macronutrient selection”. Physiol Behav,
1992; 52:1161-1166.
15. Tataranni PA, Larson DE, Snitker S, Young JB, Flatt JP, Ravussin E.
“Effects of glucocorticoids on energy metabolism and food intake in
humans”. Am J Physiol, 1996; 271:E317-E325.
16. Smith GP, Gibbs J. “Satiating effect of cholecystokinin”. Ann N Y Acad
Sci, 1994; 713: 236-241.
17. Brunetti L, Michelotto B, Orlando G, Vacca M. “Leptin inhibits
norepinephrine and dopamine release from rat hypothalamic neuronal
endings”. Eur J Pharmacol,1999; 372:237-240.
18. De Fonseca RF, Navarro M, Gomez R, Escudero L, Nava F, Fu J,et
all. “An anorexic lipid mediator regulated by feeding”. Nature, 2001;
414 (6860):209-212.
19. Cota D & Woods CS. “The role of the endocannabinoid system in
the regulation of energy homeostasis”. Curr Opin Endocrinol Diabetes,
2005; 12: 338-351.
20. Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz D & Pasquali R. “The emerging
role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy
balance”. Endocrine Reviews 2006; 27:73-100.
21. Gibbs J, Young RC, Smith GP. “Cholecystokinin decreases food intake
in rats”. J Comp Physiol Psychol, 1973;84:488-495.
22. Liddle RA, Morita ET, Conrad CK, Williams JA. “Regulation of
gastric emptying in humans by cholecystokinin”. J Clin Invest, 1986;
77:992-996.
23. Hayes MR, Chory FM, Gallagher CA, Covasa M. “Serotonin type-3
receptor mediate cholecystokinin-induced satiation through gastric distention”. Am J Physiol Integr Comp Physiol 2006; 291(1):R115-123.
24. West DB, Fey D, Woods SC. “Cholecystokinin persistently suppresses meal size but not food intake in free-feeding rats”. Am J Physiol,
1984;246: R776-R787.
25. Murahainen N, Kissileff HR, Derogatis AJ, Pi-Sunyer FX. “Effects
of cholecystokinin-octapeptide (CCK-8) on food intake and gastric
emptying in man”. Physiol Beba, 1988; 44:645-649.
26. Liu M, Shen L, Tso P. “The role of enterostatin and apolipoprotein AIV
on the control of food intake”. Neuropeptides, 1999; 33:425-433.
27. Erlanson-Albertsson C, York D. “Enterostatin: a peptide regulating fat
intake”. Obes Res, 1997; 5:360-372.
28. Drucker DJ. “Glucagon-like peptides”. Diabetes,1998;47:159-169.
29. Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. “Glucagon-like peptide 1 pro-
I N V E S T I G A C I Ó N
Desde hace muchos años ya se tenía conocimiento de que los
organismos superiores regulan la ingestión de sus alimentos
con la participación del hipotálamo. Las teorías propuestas
para explicar la regulación de las sensaciones de hambre
y saciedad, basaron sus postulados en los efectos de una
sola molécula a la que consideraron con un papel central,
como es el caso de la glucosa o de la insulina. Así mismo,
cambios inducidos por un proceso metabólico crucial en la
producción o utilización de energía en el organismo, como
la liberación de calor, también se señalaron como factores
importantes.
En la última década, los postulados teóricos sobre la
regulación de hambre y saciedad se ampliaron y modificaron.
Hallazgos tales como la identificación de la estructura del gen
de la leptina y la función de la proteína como una señal de
adiposidad, fueron relevantes, ya que atrajeron la atención
de prestigiados grupos de investigadores a nivel mundial,
quienes interesados en conocer las bases moleculares de la
obesidad, generaron importantes conocimientos sobre la
existencia de nuevas moléculas señal, mismas que han sido
descritas en la presente revisión.
Aunque los resultados acerca de los mecanismos que regulan hambre y saciedad se han obtenido en gran medida con
estudios en modelos animales, que no siempre pueden ser
extrapolados a los seres humanos; la evidencia experimental
generada soporta la existencia de un sistema neuroendocrino
complejo, compuesto de múltiples factores y señales redundantes. Este sistema es capaz de de mantener la homeostasis
energética en los organismos superiores, mediante la regulación de las sensaciones de hambre y saciedad.
El conocimiento del sistema de regulación de la alimentación nos permite vislumbrar la complejidad de su
naturaleza y a considerar que el origen de las patologías
asociadas a las alteraciones de la alimentación, como obesidad
y anorexia, sea más bien por desequilibrios neurológicos, que
por desarreglos metabólicos.
Actualmente estas patologías son un problema de salud
pública en muchos países. En México, la obesidad es una
condición que afecta a un amplio sector de la población y
es el factor de riesgo de otras patologías crónicas.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
199
I N V E S T I G A C I Ó N
E N
S A L U D
Vol. VIII • Número 3 • Diciembre 2006
200
motes satiety and suppresses energy intake in humans”. J Clin Invest,
1998; 101:515-520.
30. Valverde I, Cancelas J, y Villanueba-Penacarrillo ML. “El GLP-1:
Acción biológica y posibles efectos terapéuticos”. Endocrinol Nutr
2006; 53(4):256-262
31. Naslund E, King N, Mansten S, Adner N, Holst JJ, Gutniak M, et
al. “Prandial subcutaneous injection of glucagons-like peptide-1 cause
weight loss in obese human subjects”. Br J Nutr 2004; 91: 439-446.
32. Turton MD,O’Shea D, Gunn I, Beak SA, Edwards CMB, Meeran K, et
al. “A role for glucagon-like peptide 1 in central regulation of feeding”.
Nature 1996; 379:69-72.
33. Kreymann B, Ghatei MA, Burnet P, Williams G, Kanse S, Diani AR
y cols. “Characterization of glucagon-like peptide-1-(7-36) amide in
the hypothalamus”. Brain Res, 1989; 502:325-331.
34. Tang-Christensen M, Larsen PJ, Goke R, Fink-Jensen A, Jessop DS,
Moller M, Sheikh SP. “Central administration of GLP-1-(7-36) amide inhibits food and water intake in rats”. Am J Physiol , 1996;271:
R848-R856.
35. Egan JM, Meneilly GS, Habener JF, Elahi D. “Glucagon-like peptide1 augments insulin-mediate glucose uptake in the obese state”. J Clin
Endocrinol Metab 2002; 87:3768-3773.
36. Gutzwiller JP, Drewe J, Hildebrand P, Rossi L, Lauper JZ, Beglinger C.
“Effect of intravenous human gastrin-releasing peptide on food intake
in humans”. Gastroenterology, 1994; 106:1168-1173.
37. Penicaud L,Leloup C, Fioramonti X, Lorsignol A, y Benani A. “Brain
glucose sensing: a subtle mechanism”. Curr Opin Clin Nutr Metab Care
2006; 9:458-462.
38. Bray GA & Greenway FL. “Current and potencial drugs for treatment
of obesity”. Endocrine Reviews, 1999; 20(6):805-875.
39. Van den Top M, Spanswick D. “Integration of metabolic stimuli in the
hypothalamic arcuate nucleus”. Prog Brain Res 2006; 153:141-154.
40. Leibowitz SF, Hoebel BG. Behavioral neuroscience of obesity. En: Bray
GA, Bouchard C, James WPT eds. Handbook of obesity neuroscience of
obesity. New York: Marce Dekker, 1998.
41. Kirchgessner AL. “Orexins in the brain-gut axis”. Endocrine Rev, 2002;
23:1-15.
42. Malacara H. JM. “Mecanismos regulatorios de la ingestion de alimentos al fin untratamiento a la vista?”. Rev.de Endocrinologia y Nutricion,
2004; 12(4):188-198.
43. Gibson EL, Wainwright CJ, Booth DA. “Disguised protein in lunch
after low-protein breakfast conditions food-flavor preferences dependent
on recent lack of protein intake”. Physiol Behav, 1995; 58:363-371.
44. Sergeyev V, Broberger C, Gorbatyuk O, Hokfelt T. “Effect of 2-mercaptoacetate and 2-deoxy-D-glucose administration on the expression
of NPY, AGRP, POMC, MCH and hypocretin/orexin in the rat
hypothalamus”. Neuroreport, 2000; 11:117-121.
45. Van Der Lely AJ, Tschop M, Heiman ML & Ghigo E. “Biological,
physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of
ghrelin”. Endocrine Reviews, 2004; 25:426-457.
46. Valera Mora ME Scarfone A,Valenza V,Calvini M, Greco AV, Gasbarini
G, y Mingrone G. “Ghrelin does not influence gastric emptying in obese
subjects”. Obes Res 2005; 13(4):739-744.
47. Milke Garcia MdelP. “Ghrelin: beyond hunger regulation”. Rev Gastroenterol Mex 2005; 70(4):465-474.
48. Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman Ml. “Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity”.
Diabetes 2001:50:707-709.
49. Kieffern TJ & Habener JF. “The adipoinsular axis: effects of leptin on
pancreatic �–cell”. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2000; 278:E1-E14.
50. Blundell JE, Goodson S & JCG Halford. “Regulation of appetite: Role
of leptin in signaling system for drive and satiety”. Int J Ob 2001; 25
Suppl 1:S29-S30.
51. Sahu A. “Minireview:A hypothalamic role in energy balance with special
emphasis on leptin”. Endocrinology 2004; 145:2613-2620.
52. Moschos SJ, y Mantzoros CS. “The emerging clinical significance of
leptin in humans with absolute or relative leptin deficiency”. Curr Opin
Endocrinol Diabetes 2005; 12:332-337.
53. Akio I & Meguid MM. “Cachexia and obesity: two sides of one coin”.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2003; 6:395-399.
54. Pliquett RU, Fuhrer D, Falks S, Zysset S, Von Cramon DY, Stumvoll
M. “The effects of insulin on the central nervous system focus on apetite
regulation”. Horm Metab Res 2006; 38(7):442-446.
55. Guo YMa l,Enriori PJ, Franks PW, Brookhire T, Cowley MA, Salbe AD,
Delparigi A, Tataranni PA. “Physiological evidence for the involvement
of peptide YY in the regulation of energy homeostasis in humans”.
Obesity 2006; 14(9):1562-1570
56. Batterham RL, Cowley MA, Small CJ, Herzog H, Cohen MA, Dakin
CL, Wren AM, Brynes AE, Low MJ, Ghatei MA, Cone RD, Bloom
SR. “Gut hormone PYY 3-36 physiologically inhibits food intake”.
Nature, 2002; 418(6898):650-654.
57. Korner J & Aronne J L. “The emerging science of body weight regulation and its impact on obesity treatment”. J Clin Invest, 2003;
111:565-570.
58. Pritchard LE, Turnbull AV & White A. “Pro-opiomelanocortin processing in the hypothalamus: impact on melanocortin signaling and
obesity”. J Endocrinol, 2002; 172:411-421.
59. Kristensen P, Martin EJ, Thim L, Ribel U, et al. “Hypotalamic
CART is a new anorectic peptide regulated by leptin”. Nature, 1998;
393:72-76.
60. Thim L, Nielsen P, et al. “Purification and characterization of a new
hypothalamic satiety peptide, cocaine and amphetamine regulated transcript (CART), produced in yeast”. FEBS Letters, 1998; 428:263-268.
61. Challis BG, Yeo GSH, Farooqi S, et al. “The CART Gene and Human
Obesity”. Diabetes, 2000; 49(5):872-875.
62. Okumura, Toshikatu; Yamada, Hiroto; Motomura,Wataru; Khogo,
Yutaka. “Cocaine-Amphetamine-Regulated Transcript (CART) acts
in the central nervous system to inhibit gastric acid secretion via brain
corticotrpin-releasing factor system”. Endocrinology, 2000; 14(8):28542860.
63. Uhehara Y, Shimizu H, Ohtani K, Sato N, Mori M. “Hypothalamic
corticotropin-releasing hormone is a mediator of the anorexigenic effect
of leptin”. Diabetes, 1998; 47:890-893.
64. Lawrence BC, Turnbull AV, Rothwell NJ. “Hypothalamic control of
feeding”. Cur Opinion in neurobiology, 1999; 9:778-783.
65. Seal LJ, Small CJ, Dhillo WS, Stanley SA, Abbot C, Ghatei MA,
Bloom SR. “PRL-releasing peptide inhibits food intake in male rats
via the dorsomedial hypothalamic nucleus and not the paraventricular
hypothalamic nucleus”. Endocrinology, 2001; 142:4236-4243.
66. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FJ & Burell MA. “The
adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation”. Am J Physiol Endocrinol Metab,
2001; 280:E827-E847.
67. Meguid MM, Pichard C. “Cytokines: the mother of catabolic mediators”. Curr Opin Clinic Nutr Metab Care 2003; 6:383-386.
MERCEDES ELVIRA GONZÁLEZ HITA
Doctorado en Bioquímica Nutricional. Profesor Investigador Titular “B” Laboratorio de Bioquímica, Departamento
de Biología Molecular y Genómica del Centro Universitario
de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara.
mhita@hotmail.com
KAREN GABRIELA AMBROSIO MACÍAS
Licenciado en Nutrición, Centro Universitario de Ciencias
de la Salud, Universidad de Guadalajara.
karenga@hotmail.com
SERGIO SÁNCHEZ ENRÍQUEZ
Maestría en Farmacología. Profesor Docente Titular “B”
Laboratorio de Bioquímica, Departamento de Biología
Molecular y Genómica del Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara.
Correspondencia a: Dr. Sergio Sánchez Enríquez
Laboratorio de Bioquímica, Dpto. de Biología Molecular
y Genómica CUCS, U de G. Sierra Mojada No. 950, col.
Independencia
Guadalajara, Jalisco, México 44340. Teléfono/Fax
10585287 y 10585200 ext. 3644
serlucis@hotmail.com
serlucis@yahoo.com