Endothelial Dysfunction in Hypertension

La disfunción endotelial en la hipertensión.
Una evaluación crítica
P. A. Van Zwieten, Departamentos de Farmacoterapia y Cardiología, Academic
Medical Centre, Universidad de Amsterdam, Amsterdarm, Holanda
En repetidas ocasiones se ha propuesto que la hipertensión esencial, así como la
hipertensión secundaria, está asociada de manera directa causal con la
disfunción endotelial en los vasos resistencia.
Es de esperarse que el daño y
la disfunción endotelial atenúen el mecanismo vasodilatador endógeno del FRDE
(óxido nítrico) y de ahí cause un aumento en la presión arterial.
En la
actualidad, esta atractiva hipótesis, propuesta hace unos cuantos años, es
objeto de un considerable debate.
A continuación, se analizan de manera crítica
los argumentos a favor y en contra de esta hipótesis.
Los siguientes
razonamientos apoyan la asociación causativa entre la disfunción endotelial:
el
efecto hipertensor del bloqueo de la ON sintetasa por la L-NAME y los fármacos
relacionados; el efecto antihipertensor de la arginina L en ratas Dahl con carga
genética de sal; el efecto vasodilatador debilitado en el lecho vascular del
antebrazo de personas hipertensas; la ON sintetasa disminuida en los
hipertensos.
Sin embargo, varios descubrimientos no están de acuerdo con la
asociación entre la enfermedad hipertensiva y la disfunción endotelial.
ejemplo:
Por
no existe una clara demostración de que hubiera una función endotelial
deficiente en los vasos aislados de los pacientes hipertensos y en los animales;
hasta la fecha, no se han reportado estudios sobre el lecho vascular del
antebrazo de personas hipertensas en los que aparezca la función endotelial
totalmente intacta.
Se han hecho intentos por explicar las discrepancias entre
varios descubrimientos pero, hasta ahora, la asociación entre la disfunción
endotelial y la hipertensión parece asociarse y a la vez es incierta.
clave:
Palabras
endotelio, óxido nítrico, pletimosgrafía, vasos de resistencia.
Introducción
Varios investigadores han sugerido que la disfunción endotelial es un mecanismo
fisiopatológico importante en la génesis y en el mantenimiento de la enfermedad
hipertensiva y en sus secuelas nocivas1-4.
ser atractiva.
A primera vista, la hipótesis parece
Se sabe que el endotelio libera un vasodilatador endógeno (FRDE,
probablemente idéntico al óxido nítrico, ON) el cual se supone que disminuye el
tono vascular.
Por el contrario, tal parece que el daño y la disfunción
endotelial atenúan este mecanismo vasodilatador endógeno y, por lo tanto, causan
una elevación en la presión arterial.
La evidencia experimental de una disfunción endotelial asociada con la
enfermedad hipertensiva parece ser, a primera vista, impresionante y la relación
entre ambos fenómenos ha sido entusiastamente defendida por sus apologistas5.7.
Sin embargo, la hipótesis de la disfunción endotelial como un mecanismo
importante y específico en la enfermedad hipertensiva y sus complicaciones está
siendo cuestionada por la información experimental (en animales) y las
deliberaciones metodológicas, en tanto que el debate sobre este asunto ha durado
ya varios años.
La controversia también se refiere a la pregunta de que si la
función endotelial (o disfunción) puede jugar un papel como punto relevante
sustituto en los estudios clínicos sobre hipertensión.
Por lo tanto, parece ser
obligatorio no sólo escuchar a los protagonistas sino también evaluar, de manera
crítica, la información que cuestiona el papel del endotelio en la hipertensión.
Argumentos a favor de que la disfunción endotelial se ocasiona por la
hipertensión
Este tema ha sido analizado en muchas ocaciones5-7.
Desde mi punto de vista, los
siguientes argumentos y descubrimientos serían de ayuda para entender el
importante papel que tiene la disfunción endotelial en la enfermedad
hipertensiva.
(a)
:
El bloqueo de la síntesis del ON por los inhibidores de la ON sintetasa,
tales como el L-NAME y las sustancias relacionadas, causan hipertensión en
varios animales de laboratorio y, en el largo plazo, se presenta una secuela
perjudicial de este desorden (incluyendo el incremento en la aterosclerosis)8,9.
(b)
En las ratas Dahl sensibles a la sal, la acción hipertensora de la
sobrecarga de sal es contrarrestada por el tratamiento con la arginina L, base
natural del camino arginina L-ON10.
(c)
Varios estudios que utilizan la pletismografía del antebrazo humano han
demostrado que el efecto del vasodilatador dependiente del endotelio de la
acetilcolina (AC) se atenúa en los pacientes hipertensos y también en los
descendientes de padres hipertensos no hipertensos1-4.
Además, la respuesta
vasoconstrictora de los antagonistas de la arginina L demostró estar disminuida
en las personas hipertensas, mientras que la misma arginina L mejoró el efecto
de la vasodilatación de la AC.
(d)
Las mediciones de todo el conjunto de la producción del ON demostraron que
en los pacientes con hipertensión esencial, la síntesis del ON disminuyó bajo
condiciones basales11.
La metodología utilizada en esta investigación no
permitió que se tomara una decisión sobre si la síntesis debilitada es primaria
o secundaria a la elevación de la presión arterial.
Argumentos en contra de que la disfunción endotelial sea debida a la
hipertensión
Animales de laboratorio y vasos aislados
Con respecto a los experimentos en los animales de laboratorio y en las
preparaciones de los vasos aislados, J. Angus ha presentado un análisis
importante12.
Dicha investigación crítica indica claramente que los resultados
son controvertidos.
Nuestro grupo estudió la respuesta del vasodilatador
dependiente del endotelio con respecto a la metacolina (MC) en el lecho vascular
mesentérico prefundido aislado de ratas normotensas e hipertensas13.
Se
prefirió la MC sobre la AC, debido a su composición estable, insensible a la
degradación vía esterasas, ya que muestra el mismo perfil de receptor que la AC,
es decir, un agonismo no selectivo hacia los distintos subtipos del receptor
muscarínico (M1, M2, M3, M4).
La respuesta del vasodilatador dependiente del endotelio en el lecho vascular
mesentérico se debilitó por los diferentes tipos de los antaqonistas de los
receptores muscarínicos.
A partir de este análisis, concluimos que el receptor
M3 endotelial es el mediador del efecto vasodilatador de la MC.
Es interesante
hacer notar que la respuesta del dilatador a este receptor muscarínico
(colinérgico) agonista fue exactamente la misma en las preparaciones obtenidas
de ratas normotensas e hipertensas, respectivamente, y que se utilizó el mismo
receptor (M3)13.
Varios estudios han sido realizados en vasos aislados de animales hipertensos.
Tal y como se describió en el análisis de Angus12, los resultados son bastante
polémicos y, en la mayoría de las investigaciones, las arterias de conducción
aisladas (tales como la aorta) han sido utilizadas y éstas no poseen una accion
relevante con respecto a la presión arterial elevada.
Hasta ahora, la información obtenida sobre los vasos de resistencia aislados de
animales hipertensos es inconsistente y no apunta claramente hacia una
disfunción endotelial generalizada asociada con la enfermedad hipertensiva.
Se
ha publicado escasa información sobre los estudios realizados con los vasos
aislados de personas hipertensas.
En un estudio reciente por Thybo y col.14,
las arterias de resistencia subcutáneas tomadas de personas hipertensas fueron
comparadas con las de personas similares entre sí.
Las respuestas dependientes
del endotelio y a la acción del vasodilatador independiente de la acetilcolina y
del endotelio, en relación con la del nitroprusiato sódico, demostraron ser
idénticas en ambos tipos de preparaciones.
Consecuentemente, esta información
no justifica la hipótesis sobre la anormalidad generalizada en la relajación
dependiente o independiente del endotelio en los hipertensos.
Lecho vascular del antebrazo humano “in situ” (pletismografía de la oclusión
venosa)
En la actualidad, se han publicado varios estudios que demuestran que la función
endotelial se conserva en el lecho vascular del antebrazo humano.
Un estudio
reciente por Laurent y col.15 establece que el mecanismo del flujo de la
dilatación de la arteria braquial, dependiente del endotelio, no se deteriora en
personas con hipertensión esencial.
Hallazgos comparables fueron encontrados en
el lugar de la arteria femoral16.
Otro estudio extenso y bien diseñado realizado por Cockroft y col.17 demuestra,
en forma clara, que tanto la vasodilatación dependiente del endotelio
(acetilcolina, carbacol) como independiente de éste (nitroprusiato de Na) se
conservan en personas con hipertensión esencial.
En un estudio reciente, Bruning y col.18 analizaron en detalle, en el lecho
vascular del antebrazo humano, al receptor muscarínico que media la
vasodilatación cuando es estimulado.
Se utilizó la metacolina como un agonista
vasodilatador colinérgico, la cual se prefirió sobre la acetilcolina debido a su
estabilidad in vivo y a su insensibilidad a la esterasa.
Estos experimentos
demostraron claramente que la vasodilatación dependiente del endotelio e
inducida por la metacolina en las arterias de resistencia, está
predominantemente mediada por los receptores muscarínicos del subtipo M3.
Curiosamente, el efecto vasodilatador inducido de la metacolina y por el
nitroprusiato de Na se conservó en los hipertensos.
Además, las características
cuantitativas de las curvas de la respuesta de la dosis de la metacolina en los
hipertensos fue idéntica a las obtenidas en personas normotensas con edades y
sexo similares.
Además, la influencia de los antagonistas del receptor muscarínico (más o menos
selectivos para los subtipos de los receptores muscarínicos particulares) sobre
una vasodilatación mediada por el receptor M3 fue idéntica en las personas
hipertensas y normales.
¿Cómo pueden explicarse las discrepancias?
La deliberación precedente indica que existen serias discrepancias entre los
resultados de los experimentos encaminados a responder la pregunta de que si la
disfunción endotelial ocurre o no en los pacientes hipertensos, en los animales
y en las preparaciones de los vasos aislados.
Varias explicaciones pueden
aclarar estas discrepancias, a saber:
(a)
Con respecto a los animales de laboratorio y a las preparaciones de vasos
aislados, la evidencia de la disfunción endotelial ha sido predominantemente
demostrada en grandes arterias de conducción y difícilmente en las arterias de
resistencia de personas hipertensas o animales.
(b)
En cuanto a los numerosos estudios sobre el lecho vascular del antebrazo
humano, muchas preguntas quedan por responderse.
En primer lugar, no se sabe si
tal lecho vascular es apropiado para estudios sobre hipertensión, en donde los
vasos de resistencia esplácnicos son probablemente los más importantes.
Con
frecuencia, la pletismografía del antebrazo se realiza (también por nuestro
grupo) porque este lecho vascular es fácilmente accesible en las personas, en
contraste con otros muchos circuitos que pueden ser mucho más relevantes.
En
segundo lugar, es costumbre estudiar a la función endotelial por medio de la AC,
la cual es altamente sensible a la biodegradación por las esterasas en el
sistema vascular.
Así, las diferencias en la actividad de la esterasa pueden
jugar un papel importante17.
Además, las diferencias en la longitud del
antebrazo pueden influenciar los resultados experimentales17.
(c)
La hipertensión es una enfermedad heterogénea y es importante que se hagan
saber las discrepancias ya que se han investigado en varios estudios subgrupos
diferentes de pacientes.
A fin de identificar a varios subgrupos de pacientes
hipertensos, probablemente sería útil explicar algunas de las discrepancias.
Desafortunadamente, hasta ahora no sabemos con claridad qué criterios deben
aplicarse para diferenciar e identificar tales subgrupos.
Conclusiones
Varios estudios, en particular en el lecho vascular del antebrazo humano y en
grandes arterias de conducción aisladas de animales, han demostrado la
existencia de una disfunción endotelial durante la hipertensión.
Sin embargo,
es preciso reconocer y confirmar que muchas otras investigaciones no mencionan
que exista un daño funcional del endotelio en pacientes hipertensos y animales.
Es de llamar la atención que la disfunción endotelial en los vasos de
resistencia aislada haya sido leve, los cuales se supone que juegan un papel
decisivo en la hipertensión.
Probablemente un gran número de discrepancias sean
causadas por problemas metodológicos y varios otros factores, en tanto que la
heterogeneidad de la enfermedad hipertensiva también puede jugar un papel
importante.
Además, también debería cuestionarse la especificidad de la disfunción
endotelial en conexión con determinada enfermedad.
Sabemos que el endotelio y
su función de vasodilatación se deterioran con el transcurso del tiempo, y
también con enfermedades como la diabetes mellitus y la hiperlipidemia.
Por lo
tanto, sigue siendo incierto si la disfunción endotelial provocada por la
enfermedad hipertensiva, si en verdad ocurre en todos los casos, es un fenómeno
específico o simplemente una reflexión de un daño vascular no específico.
La incertidumbre con respecto al deterioro morfológico y funcional en los
hipertensos, así como en la falta de selectividad de esta enfermedad, indican
que la disfunción endotelial parece ser un punto relevante (sustituto) en los
estudios sobre hipertensión.
Bibliografía
1.
Linder L, Kiowski W, Bühler FR, Lüscher TF. Indirect evidence for the
release of endothelium-derived relaxing factor in the human forearm circulation
in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation 1990; 81: 17627.
2.
Taddei S, Virdis A, Mattei P, Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in
primary and secondary forms of human hypertension. Hypertension 1993; 21: 92933.
3.
Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Impaired endothelium-dependent
vasodilation in patients with essential hypertension: evidence that the
abnormality is not at the muscarinic receptor level. J Am Coll Cardiol 1994; 23:
1610-16.
4.
Panza JA, Garcia CE, Kilcoyne CM, Quyyumi AA, Cannon RO. Impaired
endothelium-dependent vasodilation in patients with essential hypertension:
evidence that nitric oxide abnormality is not localized to a single transduction
pathway. Circulation 1995; 91: 1732-8.
5.
Vanhoutte PM, Boulanger CM. Endothelium-dependent responses in hypertension.
Hypertens Res 1995; 18: 87-98.
6.
Nava E, Lüscher TF. Endothelium-derived vasoactive factors in hypertension:
nitric oxide and endothelin. J Hypertens 1995; 13 (Suppl 2): S39-48.
7.
Lüscher TF. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator?
J Hypertens 1994; 12 (Suppl 10): S 105- 16.
8.
Ribeiro MO, Antunes E, de Nucci G, Lovisolo SM, Zatz R. Chronic inhibition
of nitric oxide synthesis. A new model of arterial hypertension. Hypertension
1992; 20: 298-303.
9.
Baylis C, Mitruka B, Deng A. Chronic blockade of nitric oxide synthesis in
the rat produces systemic hypertension and glomerular damage. J Clin Invest
1992; 90: 278-81.
10.
Chen PY, Sanders PW. L-arginine abrogates salt-sensitive hypertension in
Dahl/Rapp rats. J Clin Invest 1991; 88: 1559-67.
11.
Forte P, Copland M, Smith LM, Milne E, Sutherland J, Benjamin N. Basal
nitric oxide synthesis in essential hypertension. Lancet 1997; 349: 837-42.
12.
Angus JA, Lew MJ. Interpretation of the acetylcholine test of endothelial
cell dysfunction. J Hypertens 1992; 10 (Suppl 7): S179-86.
13.
Hendriks MGC, Pfaffendorf M, van Zwieten PA. Characterization of the
muscarinic receptors in the mesenteric vascular bed of spontaneously
hypertensive rats. J Hypertens 1993; 11: 1329-35.
14.
Thybo NK, Mulvany MJ, Jastrup B, Nielsen H, Aalkjaer C. Some
pharmacological and elastic characteristics of isolated small arteries from
patients with essential hypertension. J Hypertens 1996; 14: 993-8.
15.
Laurent S, Lacolley P, Brunel P, Laloux B, Safar ME. Flow-dependent
vasodilation of brachial artery in essential hypertension. Am J Physiol 1990;
258: H 1004-11.
16.
Girerd X, Arcaro G, Laurent S, Laloux B, Safar M. Study of flow-dependent
vasodilation of the femoral artery in hypertensive and normotensive subjects (in
French). Arch Mal Coeur Vaiss 1991; 85: 1075-9.
17.
Cockroft JR, Chowienczyck PJ, Ritter JM. Preserved endothelium-dependent
vasodilation in patients with essential hypertension. N Engl J Med 1994; 330:
1036-40.
18.
Bruning TA, Chang PC, Hendriks MGC, Vermeij P, Pfaffendorf M, van Zwieten
PA. In vivo characterization of muscarinic receptor subtypes that mediate
vasodilatation in patients with essential hypertension. Hypertension 1995; 26:
70-7.