147 COMPLICACIONES CRÓNICAS H Disfunción endotelial y nefropatía diabética an pasado alrededor de 25 años desde que ya no se considera al endotelio vascular el recubrimiento pasivo interpuesto entre la sangre y el árbol vascular, sino como el órgano más extenso del organismo humano, con un peso aproximado de 1,800 g y una superficie de alrededor de 1,500 m2 que cumple importantes funciones como: Luis Javier Pale Torres Médico internista certificado. Hospital General de Balbuena, Secretaría de Salud del Distrito Federal. Hospital General Regional núm. 1 Dr. Carlos McGregor, Instituto Mexicano del Seguro Social. lCreación de una superficie no trombogénica que le permite a la sangre circular libremente por el interior de los vasos sanguíneos. lMantenimiento del tono vascular y, por tanto, de la presión arterial mediante la liberación de sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. lMantenimiento y renovación de la arquitectura vascular (angiogénesis). lRegulación del equilibrio entre la coagulación y la fibrinolisis. lRegulación de la composición de la matriz subendotelial. lControl del crecimiento y la migración de la fibra muscular lisa vascular subyacente. lControl de la permeabilidad a sustancias y células durante la respuesta inflamatoria.4,8,9 Figura 1 El endotelio también produce, entre otros tantos elementos, trombomodulina, activador tisular del plasminógeno y glucosaminoglucanos del tipo heparán sulfato, que garantiza una hemorreología normal y, por el contrario, sustancias trombogénicas, como el inhibidor del activador tisular del plasminógeno, factor de necrosis tumoral alfa, interleucina 1 y factor tisular.11 Así, el endotelio se considera hoy un órgano perteneciente al sistema neuroendocrino difuso, cuyas células ejercen funciones vasodilatadores y vasoconstrictoras, anticoagulantes y procoagulantes, antiinflamatorias y proinflamatorias, proliferativas y antiproliferativas, angiogénicas y antiangio- Sx Cardiometabólico Diabetes VOL. 1 Número 4, 2014 148 Vasodilatación Factores antiproliferativos Mecanismos antiaterogénicos Endotelio Sustancias antitrombóticas y antiagregantes Efectos antiinflamatorios Disfunción endotelial Hipertrofia Inflamación vascular VasoTrombosis constricción Ruptura de placa Figura 1. Funciones del endotelio. génicas, inmunes y autoinmunes, y autocrinas, paracrinas y endocrinas; y sintetizan moléculas con funciones vasoactivas y hormonales, neuropéptidos, neurotrasmisores, citocinas (TNF-alfa e IL-1); factores de crecimiento, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (EGF); factores quimioatrayentes, como la proteína 1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1); moléculas de adhesión celular (MAC), como la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), la molécula de adhesión plaquetoendotelial-1 (PCAM-1) y las selectinas E y P; y receptores de membrana, lo que contribuye a convertirlo en el órgano más versátil del organismo humano.4,11,12 El endotelio es una monocapa de células que recubre la pared luminal de los vasos sanguíneos, regula la interacción de las células y las proteínas circulantes con las células residentes en la pared vascular, ejerce un papel central como sensor y trasmisor de señales.11,13 Las células endoteliales, mediante un programa de expresión génica y una síntesis y procesamiento de proteínas altamente regulable, son capaces de detectar los cambios físicos (estrés mecánico hemodinámico) y químicos (liberación de moléculas en su entorno) y transformarlos en respuestas funcionales adaptativas. Esta capacidad de adaptación le confiere un papel decisivo en la regulación de la homeostasis vascular.4,13 Sx Cardiometabólico Diabetes Factores que pueden modificar las funciones del endotelio Disfunción endotelial. La disfunción endotelial es un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial que predispone a la inflamación, vasoconstricción e incremento de la permeabilidad vascular, y que puede facilitar la aterosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis.16,17 En las últimas décadas se ha demostrado que los factores de riesgo coronario bien conocidos (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, tabaquismo, diabetes, hipertensión, etc.) y otros factores emergentes (radicales libres de oxígeno, homocisteína, infecciones, déficit estrogénico, etc.) producen disfunción endotelial.1,5 En otra definición se reconoce a la disfunción endotelial como la pérdida de la capacidad del endotelio de modular las funciones fisiológicas del lecho vascular. Los mecanismos responsables de estas alteraciones pueden originarse por cambios en los receptores o de las señales intracelulares de transducción o, incluso, por modificaciones en la respuesta de las células diana a los factores producidos por las células endoteliales. La disfunción endotelial no es homogénea en sus características ni en su distribución; estos aspectos varían en dependencia de la enfermedad que coexista y del lecho vascular afectado.10,11,13,14 El endotelio de las arterias es una monocapa celular conectada por uniones intercelulares que restringen el tráfico de macro- VOL. 1 Número 4, 2014 149 moléculas entre la sangre y la pared vascular. Este proceso se realiza mediante un complejo sistema microvesicular compuesto por caveolas y un glucocálix. (como la trombina, el lipopolisacárido o las lipoproteínas) producen cambios significativos en la permeabilidad endotelial.1,4,11,13 El glucocálix endotelial es una capa constituida por glucosaminoglicanos, proteoglicanos y glucoproteínas que forma parte del endotelio de todos los vasos sanguíneos, al que cubre en su cara luminal. A pesar de que esta tenue estructura se ha observado apenas desde hace pocas décadas, se conoce su participación en la fisiología vascular, particularmente en la del endotelio. La importancia del glucocálix endotelial en las enfermedades que involucran los vasos sanguíneos se apoya en: a) diversos factores de riesgo de enfermedades vasculares (arteriales, venosas, microvasculares) capaces de dañar el glucocálix; b) el deterioro del glucocálix produce alteraciones comunes a las que ocurren en esas enfermedades vasculares; c) el tratamiento con glucosaminoglicanos específicos restablece el glucocálix y tiene aplicaciones terapéuticas en algunos padecimientos vasculares. Disfunción endotelial y nefropatía diabética. La activación del endotelio implica la expresión-secreción de citocinas, como la interleucina 1 (IL-1), los factores de crecimiento derivados de las plaquetas (PDGF), el fibroblasto básico (bFGF) y los factores quimiotácticos (proteína 1 quimiotáctica para monocitos [MCP-1]), y la exposición a proteínas de superficie que actúan como moléculas de adhesión para receptores específicos de leucocitos circulantes. En la actualidad se conocen diversas moléculas de adhesión, que se agrupan fundamentalmente en dos familias: selectinas, como la E y la P, denominadas así por su similitud estructural con las lectinas, y las proteínas pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, como las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y las moléculas 1, 2 y 3 de adhesión intercelular (ICAM-1, 2 y 3). Las alteraciones del glucocálix endotelial parecerían ser decisivas en la fisiopatología de ciertas enfermedades de las arterias (aterosclerosis), de las venas (enfermedad venosa crónica) y de la microcirculación (complicaciones diabéticas microangiopáticas y de la nefropatía diabética). Ciertos factores de riesgo cardiovascular, como la hipercolesterolemia, hiperglucemia e hipernatremia deterioran y adelgazan el glucocálix endotelial.1 La hiperglucemia causa disfunción endotelial dosis-dependiente, incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno y reduce la respuesta a las fuerzas de tensión. La disminución de la respuesta a estas fuerzas parece deberse a que la hiperglucemia, al dañar el glucocálix, afecta las propiedades mecanotransductoras que trasmiten la información a las células endoteliales. Esta alteración de la respuesta también puede explicar, al menos en parte, la mayor incidencia de enfermedad cardiovascular en los diabéticos.1,13 El incremento de la permeabilidad endotelial parece estar vinculado con un proceso de contracción celular mediado por el calcio y con una desorganización del citoesqueleto celular. Diversos estímulos protrombóticos, inflamatorios o lipídicos Sx Cardiometabólico Diabetes Las moléculas de adhesión actúan como ligandos de las integrinas que se encuentran en las membranas de los leucocitos. El proceso de adhesión comienza con el deslizamiento de los leucocitos sobre la superficie endotelial, la posterior adhesión y finalmente su transmigración. La fase de rodamiento y adhesión resulta de la interacción específica entre los leucocitos y las moléculas de adhesión expresadas por el endotelio. El rodamiento representa la interacción entre los leucocitos y las selectinas, con la consiguiente adhesión en la que participan otras moléculas de adhesión de la familia de las inmunoglobulinas, como ICAM y VCAM.5,6,9 El óxido nítrico es una de las moléculas sintetizadas por el endotelio que regula mayor número de procesos homeostáticos locales. El óxido nítrico puede clasificarse como una molécula ateroprotectora de origen endotelial: vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de la expresión de moléculas de adhesión y de la adhesión de monocitos. Por tanto, mediante la alteración de la producción de óxido nítrico endotelial se perturba profundamente la homeostasis vascular y se potencia el inicio de lesiones ateroscleróticas. La disminución de la dilatación dependiente del óxido nítrico es la manifestación más temprana de la disfunción endotelial. Se observa en pacientes VOL. 1 Número 4, 2014 150 con diversos factores de riesgo, como hipercolesterolemia, diabetes o homocisteinuria.18 temprana de la nefropatía diabética, pero también ocurre en individuos sin diabetes mellitus.10 La alteración de la dilatación dependiente del endotelio por la hipercolesterolemia también puede deberse a la disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico, ésta puede ser el resultado de la acción de las LDL en diferentes ámbitos: a) reducción neta de la actividad de la enzima que regula la producción de óxido nítrico, la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), debida a la inhibición de los valores de ARNm y la proteína de esta enzima, como se ha observado in vitro en respuesta a LDLox, y valores aterogénicos de LDL nativas; b) aumento de la fracción de eNOS unida a caveolina 1 y, por tanto, insensible a la regulación por calcio-calmodulina; c) incremento de la degradación de óxido nitrico y, finalmente, d) aumento de la inhibición competitiva de la formación de óxido nítrico por un inhibidor endógeno (dimetilarginina asimétrica [ADMA]).18,21 Figura 2 La proteinuria es un aspecto característico de la nefropatía diabética, independientemente relacionada con la elevación de marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva y el factor de necrosis tumoral alfa, que son moléculas de adhesión endotelial.19,21 En la diabetes está bien definido el mecanismo que produce la lesión endotelial: la nefropatía diabética confiere un riesgo adicional de enfermedades cardiovasculares. En efecto, la enfermedad renal crónica, definida como una tasa de filtración glomerular de menos de 90 mL/min durante más de tres meses.2,3 Está claro que el aumento de la prevalencia de disfunción endotelial en pacientes con nefropatía diabética está estrictamente relacionado con la disminución de la tasa de filtración glomerular, además de otros mecanismos involucrados.2,10 La microangiopatía es típicamente una consecuencia de la diabetes mellitus y se manifiesta, sobre todo, como nefropatía, retinopatía y neuropatía. La microalbuminuria es una fase Hipertensión Diabetes mellitus 2 La relación existente entre la proteinuria y el daño endotelial es aún desconocida, y quizá no existe, simplemente que la proteinuria es un marcador de daño endotelial. Sin embargo, se han pasado por alto e inadvertidos los péptidos vasoactivos, como la adiponectina urinaria, que está relacionada con el daño endotelial, incluso en pacientes con proteinuria y función renal conservada.10 La microalbuminuria es un importante factor de riesgo cardiovascular en la población general y es el paso inicial a la nefropatía diabética. La excreción de albúmina urinaria, incluso en individuos no diabéticos, guarda una relación con la aterosclerosis en arterias de mediano calibre, se asocia con disfunción endotelial sistémica y puede observarse en diversas condiciones asociadas con daño endotelial.8,9,15,19 En la actualidad se propone que el glucocálix dañado por especies reactivas de oxígeno y por factor de necrosis tumoral alfa (incrementados en la hiperglucemia) es la mejor explicación de la microalbuminuria en ausencia de daño renal observable al microscopio.1,21 Efectivamente, el deterioro del glucocálix, inducido por hiperglucemia, quizá esté mediado por estrés oxidativo porque Dislipidemia Disfunción endotelial ↓Síntesis de ON Inflamación ↑Vasoconstricción ↑Trombosis ↑Producción superóxido ↑Adhesión leucocitos ↑Permeabilidad endotelial ↑Formación de células espumosas ↑Activación de células T Sx Cardiometabólico Diabetes ↑Endotelina ↑Angiotensina Vasoconstricción Movilización de calcio Figura 2. Resultados de la alteración del endotelio. VOL. 1 Número 4, 2014 151 puede impedirse con un poderoso antioxidante, la N-acetilcisteína. La fuente de las especies reactivas de oxígeno podría ser la producción mitocondrial del radical superóxido en la misma célula endotelial, como consecuencia de la hiperglucemia, en forma directa y a través de la activación de varias vías metabólicas, o bien proveniente de los neutrófilos activados, porque la degradación enzimática del glucocálix se acompaña de incremento en la adhesión endotelial y activación de los neutrófilos.1,2,4,18,21 mecanismos complejos, incremento del estrés oxidativo, fenómeno que está íntimamente ligado a la aparición de disfunción endotelial en los individuos que padecen diabetes mellitus. La hiperglucemia crónica se asocia con aumento de la formación de productos avanzados de la glucosilación e hiperactividad del complejo aldosa reductasa-proteína cinasa C que provoca, por Las alteraciones que ocasionan la disfunción endotelial no necesariamente ocurren al mismo tiempo y dependen de las propiedades intrínsecas de las moléculas endoteliales. En el caso específico de la diabetes tipo 1 la hiperglucemia juega un papel fundamental en la aparición de disfunción endotelial, por lo que se ha encontrado una importante asociación de ésta con el mal control metabólico y el tiempo de evolución prolongado en este tipo de diabetes.6,7,11 ConcluConclusiónones El gran problema de salud pública en México es la diabetes mellitus; uno de sus desenlaces fatales es la insuficiencia renal crónica. Este padecimiento, a pesar de deberse al daño ocasionado por la persistencia de hiperglucemias, no es propiamente el que desencadena el daño renal, sino la lesión endotelial. El conocimiento de la fisiopatología de la disfunción endotelial ayuda a conocer hasta qué punto somos responsables de perpetuar esa lesión y en qué forma podemos ayudar a reparar ese daño. Referencias 1. 2. 3. Sx Cardiometabólico Diabetes Alberto CFM. Importancia médica del glucocáliz endotelial: su papel en enfermedades vasculares y complicaciones de la diabetes mellitus. Arch Cardiol Mex. 2014;84:110-16. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guideline and CKQ: 2012 update. Am J Kidney Dis 2012;60:850-86. Silvia RR, Pedro AL, Juan CF, Dolores ME, Cristina J, Pilar H, Domingo HM. High doses of irbesartan offer long-term kidney protection in cases of established diabetic nephropathy. Nefrología 2012;32(2). VOL. 1 4. 5. 6. Jeddú, Cruz HI. Manuel ELP, Pilar HG, Marelys YQ, Alena SD. Disfunción endotelial y diabetes mellitus. Revista Cubana de Endocrinología 2012;23:166-85. Tatsch E, Bochi GV, Piva SJ. Association between DNA strand breakage and oxidative, inflammatory and endothelial biomarkers in type 2 diabetes. Mutat Res 2012;732:16-20. Zhang Q, Zeng C, Fu Y, Cheng Z, Zhang J, Liu Z. Biomarkers of endothelial dysfunction in patients with primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrology 2012;11:1440-97. Número 4, 2014 152 7. Bryland A, Wieslander A, Carlsson O, Hellmark T, Godaly G. Citrate treatment reduces endothelial death and inflammation under hyperglycaemic conditions. Diab Vasc Dis Res 2012;9:42-51. 8. Taslipinar A, Yaman H. The relationship between inflammation, endothelial dysfunction and proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 2011;71:606-12. 9. Sahakyan K, Klein BE, Lee KE, Tsai MY, Klein R. Inflammatory and endothelial dysfunction markers and proteinuria in persons with type 1 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol 2010;162:1101-5. 10. Mahmut IY, Mutlu S, Abdul RQ, Juan JC, et al. Endothelial dysfunction in type-2 diabetics with early diabetic nephropathy is associated with low circulating adiponectin. Nephrol Dial Transplant 2008;23:1621-27. 11. Ramírez R, Carracedo J, Merino A, Nogueras S, Álvarez-Lara MA, Ro- Sx Cardiometabólico Diabetes 12. 13. 14. 15. 16. dríguez M, Martín-Malo A, Tetta C, Aljama P. Microinflammation induces endothelial damage in hemodialysis patients: the role of convective transport. Kidney Int 2007;72:108-113. Badimon L, Martínez-González J. Disfunción endotelial. Rev Esp Cardiol 2006;6(Supl A):21-30. Lina B, José MG. Disfunción endotelial. Rev Esp Cardiol 2006;6(Supl A):21-30. Coen DA, Stehouwer F. Endothelial dysfunction in diabetic nephropathy: state of the art and potential significance for non-diabetic renal disease Nephrol Dial Transplant 2004;19:778-81. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE, Mohamed-Ali V, Lowe GD, Shore AC. Endothelial dysfunction and inflammation in asymptomatic proteinuria. Kidney Int 2003;63:624-33. Naidoo DP. The link between microalbuminuria, endothelial dysfunction and cardiovascular disease in diabetes. Cardiovasc JS Afr 2002;13:194-9. VOL. 1 17. Raptis AE, Viberti G. Pathogenesis of diabetic nephropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109(Suppl 2):S424-S437. 18. Michael SG, Jun Chen, Sergey B. Endothelial Cell Dysfunction Leading to Diabetic Nephropathy Focus on Nitric Oxide. Hypertension 2001;37:744-748. 19. Joles JA, Stroes ES, Rabelink TJ. Endothelial function in proteinuric renal disease. Kidney Int Suppl 1999;71:S57-61. 20. Stroes ES, Joles JA, Chang PC, Koomans HA, Rabelink TJ. Impaired endothelial function in patients with nephrotic range proteinuria. Kidney Int 1995;48:54450. 21. Yaqoob M, Patrick AW, McClelland P, Stevenson A, Mason H, White MC, Bell GM. Relationship between markers of endothelial dysfunction, oxidant injury and tubular damage in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Sci (Lond) 1993;85:55762. Número 4, 2014