Arritmias Fármacos antiarrítmicos Profa. Mercedes Salaices Sánchez Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid Marzo 2012 Tipos de arritmias • Localización – Supraventricular (Auricular) – Ventricular • Frecuencia – Taquicardia – Bradicardia • Regularidad – Ritmo Regular – Ritmo Irregular • Mecanismo – Reentrada – Excitabilidad aumentada, focos ectópicos… Tratamiento de arritmias Alteraciones de la frecuencia, generación y/o conducción de los impulsos en el corazón • Alteraciones del sistema nerviosos autónomo • Cambios del pH, alteraciones electrolíticas (hipopotasemia) • Isquemia miocárdica • Sobrecarga mecánica del corazón • Fármacos (digitálicos, anestésicos, antiarrítmicos…) Mecanismos de producción de arritmias 1. Alteraciones del automatismo 2. Alteraciones en la conducción 3. Alteraciones en el automatismo y la conducción Fármacos Antiarrítmicos (Clasificación de Vaughan Williams) • • • • Ablación Cardioversión/desfibrilación eléctrica Desfibrilador automático implantable Marcapasos • Fármacos antiarritmicos -Ninguno tiene efectividad completa -Ninguno es curativo -La mayoría tiene efectos adversos cardiacos • Clase I: Bloqueantes de canales de Na – Ia: Quinidina,.. – Ib: Lidocaína,.. – Ic: Propafenona,.. • Clase II: Beta-bloqueantes (Propranolol,..) • Clase III: ↑Duracion del potencial de acción (Amiodarona, dronedarona, sotalol) • Clase IV: Bloqueantes canales Ca (Diltiazem,verapamil) 1 Otros fármacos Antiarrítmicos (no incluidos en la clasificación de Vaughan Williams) -55 -80 Adenosina Digoxina Atropina ---------- -55 -80 -80 -Nodos SA y AV -Células isquémicas despolarizadas Células de respuesta lenta: K+ Ca2+ Célula sinusal Na+ 2 Na+ 0 Ca++ Grupo IV: 0 Antagonistas -45 Ca de Fibra de Purkinje Fibras auriculares y ventriculares Células de respuesta rápida K+ K+ 4 3 PU gK+ PDM gNa+ 4 -50 La ICa regula la frecuencia sinusal y la velocidad de conducción a través del nodo AV Cambios en el canal de Na+ durante el potencial de acción La magnitud de la corriente de Na (INa) determina la amplitud, la velocidad máxima de despolarización y, por tanto, la velocidad de conducción intramiocárdica Cambios en el canal de Na+ durante el potencial de acción (cinética de recuperación intermedia) (cinética de recuperación lenta) Grupo Ia Grupo Ic Grupo Ib (cinética de recuperación rápida) (1 mseg) (25 mseg) 0,3-15 seg (25 mseg) 2 Mecanismos de producción de arritmias 1. Alteraciones del automatismo •Depresión de la actividad del nodo SA (bradicardia sinusal) o bloqueo de los impulsos que parten de él (bloqueo AV) P.R.A. P.R.E. •Fármacos que alargan la repolarización, incrementan la DPA y/o el PRE: quininida (Ia), amiodarona (III), propranolol (II) •Fármacos que disminuyen la DPA y el PRE e incrementan la relación PRE/DPA: lidocaina (IIb) 2. Alteraciones en la conducción Interferencia farmacológica con el automatismo La velocidad de propagación de impulsos en las fibras miocárdicas depende del potencial de membrana y de la pendiente de la fase 0 del potencial de acción (dV/dt) 0 1 2 3 4 PU 2 PU 1 -85 PDM 1 PDM 2 1. 2. 3. 4. Aumento de la frecuencia de disparo •Aumento de un marcapasos subsidiario que excede a la del nodo SA por: -Reduccion de la frecuencia de descarga del nodo SA -Aumento de la pendiente de la fase 4 por factores patológicos (isquemia, hipopotasemia) o fármacos (catecolaminas, digitálicos..) Una de las principales causas de alteraciones de la conducción es la presencia de zonas necrosadas (retardos de la conducción) Potencial de acción normal Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4: quinidina (Ia), propafenona (Ic), lidocaina (Ib), propranolol (II). Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4 y el potencial umbral (PU): quinidina (Ia), propafenona (Ic), propranolol (II), amiodarona (III). Fármacos que disminuyen la pendiente de la fase 4 e incrementan el potencial diastólico máximo (PDM): lidocaina (Ib) 2. Alteraciones en la conducción Mecanismo arritmógeno de re-entrada Antiarrítmicos Ia • Bloqueantes de canales de Na+ quinidina (Ia) propranolol (II) amiodarona (III) – Quinidina – Procainamida – Disopiramida Incrementan el periodo refractario y enlentecen la velocidad de conducción convirtiendo el área de bloqueo unidireccional en bidireccional 3 reposo activo inactivo •Enlentecen la velocidad de despolarización de la fase 0 (dV/dt). Disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción. •Prolongan la fase de repolarización y aumentan la DPA y el PR auricular y ventricular. •Disminuye pendiente la fase 4 y PU (disminuye el automatismo) Quinidina activo inactivo Quinidina K+ 0 reposo K+ 0 Na+ Receptor Muscarínico -adrenérgico •Enlentecen la velocidad de despolarización de la fase 0 (dV/dt). Disminuye la excitabilidad y la velocidad de conducción. •Prolongan la fase de repolarización y aumentan la DPA y el PR auricular y ventricular. •Disminuye pendiente la fase 4 y PU (disminuye el automatismo) •Acción antimuscarínica Taquicarida Aumento de tono simpatico paradójica •Bloqueo alfa (hipotensión) Na+ Convierte el bloqueo unidireccional en bidireccional -85 Convierte el bloqueo unidireccional en bidireccional -85 Indicaciones terapéuticas Quinidina •Taquicardias supraventriculares (paroxísticas, fluter y fibrilación auricular). g Asociada a digoxina •Extrasistoles auriculares y ventriculares •Taquicardia por reentrada •Arritmias ventriculares Reacciones adversas Quinidina Frecuentes: Digestivas: diarrea, anorexia nauseas vómitos Anticolinérgicas: sequedad de boca, estreñimiento...,. A ddosis i altas: l Cardiovasculares: hipotensión y colapso (bloqueo ) bloqueo AV, bradicardia, depresión de la contractilidad taquicardias ventriculares (> administración IV, y en hipopotasemia) Farmacocinética Quinidina •Absorción oral • 80 % unión a proteínas • Hidroxilación en hígado a metabolitos activos (90 %) •Semivida (3-16 h) Antiarrítmicos Ib • Lidocaina • Tocainidina • Mexiletina • Fenitoina Cinconismo: cefaleas, acúfenos, alteraciones visuales, dificultad auditiva, vértigo, alucinaciones, psicosis 4 reposo activo inactivo •No deprime fase 0. No altera excitabilidad y conducción aurícular, nodo AV, o ventrícular (sano) . En ventrículo isquémicos (parcialmente despolarizado) deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción •Acortan la repolarización y disminuyen la DPA y el PR ventricular. •Disminuyen la pendiente de la fase 4 Lidocaina,... •No modifican PA, volumen minuto o contractilidad cardiaca (de elección en insuficiencia cardiaca) • Taquicardia y fibrilación ventricular asociadas a infarto. No se recomienda el uso profilactico de lidocaina porque aumenta la mortalidad en pacientes con IM K+ 0 Indicaciones terapéuticas Antiarrítmicos Ib Na+ • Arritmias en intoxicación digitálica • Arritmias ventriculares tras la cirugia cardiaca -85 reposo •Lidocaina Antiarrítmicos Ic Alto metabolismo hepático. Adminstraccion IV Efectos adversos: Neurológicas (vértigo, euforia, parestesisa, temblor, depresión respiratoria, convulsiones..) Digestivas (nauseas y vómitos). Cardiovasculares (depresión contractilidad, bradicardia, bloqueo AV, hipotensión) Propafenona, Flecainida •Tocainidina y Mexiletina Análogos de lidocaina. Administraccion oral o IV. Efectos adversos : similares a lidocaina Bloqueantes de canales Na 1 TRIN 0 3 3 4 Clase Ia • Son los fármacos que más deprimen la INa y por ello son los que mas reducen la excitabilidad y la conducción intracardiaca. Prolongan el QRS y suprimen los ritmos de reentrada. • Son los fármacos con mayor incidencia de efectos arritmogénicos Fibrilación auricular 2 0 0 - Se asocian y disocian muy lentamente del estado activo del canal de Na que los del Grupo Ia. - Propafenona bloquea también IK (grupo III), Ica (grupo IV) y los receptores grupo Extrasístoles auriculares 1 2 2 inactivo Efecto de los fármacos antiarrímicos del grupo I Antiarrítmicos clase I 1 activo TSVP-WPW 3 4 Clase Ib 4 Clase Ic Moderada depresión fase 0 >duración potencial acción <conductividad >refractariedad Mínimo efecto fase 0 <duración potencial acción <refractariedad Gran depresión fase 0 =duración potencial acción <<conductividad =refractariedad Quinidina, procainamida, disopiramida Lidocaína, mexiletina, fenitoína, tocainida Propafenona, encainida, flecainida, moricizina Depresión nodo AV Extrasístoles ventriculares Taquicardia ventricular Ia ++ ++ + + + + + Ib 0 0 0 0 0 ++ ++ Ic ++ ++ ++ +++ ++ ++ ++ TRIN: Taquicardia por reentrada intranodal; TSVP-WPW: Taquicardia supraventricular por reentrada intranodal asociada a Wolf-Parkinson-White 0: inefectivo; +: efecto leve; +/+++: efecto moderado/intenso 5 •Aumentan la muerte súbita asociada a fibrilación ventricular tras infarto. Sólo se recomienda su uso en taquicardias ventriculares de alto riesgo Superrvivencia % 100 Ensayo de supresión de la arritmia cardiaca (CAST), 1989 95 P= 0.0006 90 Placebo 85 Ecainida o flecainida 80 150 250 Antagonistas beta adrenégicos (propranolol....). Aplanan la inclinación de la fase 4 de células automáticas disminuyendo la frecuencia sinusal y suprimen el automatismo anormal (isquemia, fibrosis). En el miocardio isquemico: Suspensión del estudio por motivos éticos 50 Antiarrítmicos de Clase II 350 450 Dias tras la asignación aleatoria al grupo de tratamiento Los pacientes fueron asignados a los grupos en un estudio ciego aleatorio y el fallecimiento en cada caso estaba relacionado con el corazón 1989 a) prolongan la DPA y PR ventriculares b) Deprimen la excitabilidad y la velocidad de conducción y aumentan el umbral de fibrilación auricular c) Suprimen los PA, Ca2+ dependientes provocados por catecolaminas (que favorecen la reentrada). d) Suprimen la hipopotasemia por catecolaminas en la fase temprana del IM (que potencia la aparición de arritmias). Aplicaciones terapéuticas Antiarrítmicos Clase III Antiarrítmicos de Clase II amiodarona, sotalol Antagonistas beta adrenégicos (propranolol....). •Taquicardia sinusal •Taquicardias asociadas a aumento del tono simpático (estrés, feocromocitoma, anesésicos halogenados, hipertiroidismo) •Taquiarritmicas ventriculares por intoxicación digitálica (tono simpático aumentado) •Arritmias ventriculares asociadas a cardiopatía isquémica (reducen la mortalidad en pacientes con IM previo), miocardiopatía hipertrófica o síndrome QT largo congénito •Taquiarritmias supraventriculares (asociados o no a digoxina Amiodarona -Bloquea canales de K+ Prolongan la DPA (aumento QT) y el PR K+ (efectos arritmogénicos: “torsades de pointes”) -Bloquea también canales de Na+ (grupo I) y de Ca2+ (grupo IV). -A altas dosis bloquea receptores y adrenérgicos (grupo II) Sotalol Bloqueante (grupo II) y de canales de K+ Más seguro que amiodarona pero no tan eficaz o amiodarona) Amiodarona, sotalol Indicaciones terapéuticas •Taquiarritmias supraventriculares (paroxística, fluter y fibrilación auricular) •Taquiarritmias qu s ve ventriculares cu es ggraves ves (refractarias a otros tratamientos) •Parada cardiaca recurrente Amiodarona Farmacocinética -Absorción oral lenta y variable. p a los 4-8 días La acción aparece -Alta unión a proteínas (95%) -Alta biotransformación hepática (~100 %) -Elevado Vd. Se acumula en grasa, pulmón e hígado. -Vida media 25-110 días 6 Amiodarona Amiodarona Interacciones Efectos adversos -Digestivos -Neurológicos (neuropatías, cefaleas, mareos, temblor..) -Alteraciones del sueño -Dérmicas (eritemas, pigmentación gris azulada..) -Microdepósitos Mi d ó it corneales l de d lipofuscina li f i (halos, (h l visión i ió borrosa) b ) -Hipotiroidismo (Inhibe conversión T4 en T3 ) -Fibrosis pulmonar intersticial •Dosis Altas: -Hipotensión, bradicardia, bloqueos AV, taquicardia ventricular (torsades de pointes) -Ataxia y síntomas extrapiramidales -Digoxina, quinidina, fenitoina…:Inhibe el metabolismo -Betabloqueantes, antagonistas de calcio: Aumenta el riesgo de bradicardia, bloqueo AV y de depresión de la función ventricular. -Fármacos que también prolongan el QT (sotalol, antiarritmicos de grupo IA, antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas, ketokonazol). No asociar porque aumenta el riesgo de aparición de torsades de pointes. Antiarrítmicos de Clase IV Antiarrítmicos de Clase IV verapamilo, diltiazem verapamilo, diltiazem Bloquean Canales de Ca sensibles a voltaje (L): •Nodos SA y AV. Aplanan la pendiente de la fase 4, disminuyen la frecuencia sinusal, la conducción AV y el automatismo anormal Nodo SA, AV y células él l isquémicas i é i depolarizadas d l i d 2 0 Ca++ Antagonistas de Ca -50 -60 4 0 K+ 3 • Acortan la fase de meseta y reducen la fuerza de contracción (Fase 2). •No modifican la conducción o excitabilidad en aurículas y ventrículo. Indicaciones: •Taquicardias supraventriculares por p del nodo AV reentrada con implicación •Flúter y Fibrilación auricular •Poco efectivos en arritmias ventriculares Efectos de los fármacos antiarrímicos Antiarrítmicos de Clase IV verapamilo, diltiazem verapamilo, diltiazem Extrasístoles auriculares Interacciones: •Potencian la bradicardia y la disminución de la contractilidad de antiarritmicos de los grupos I y II •Potencia la depresion de la conduccion AV de digoxina y -bloqueantes •Favorecen la toxicidad de digoxina (disminuyen eliminación renal y desplazamiento tisular) Fibrilación auricular TRIN TSVP-WPW Depresión nodo AV Extrasístoles ventriculares Taquicardia ventricular IA ++ ++ + + + + IB 0 0 0 0 0 ++ IC ++ ++ ++ +++ ++ ++ II + + + + + + III ++ ++ + ++ ++ ++ IV 0 +a + + + 0 + ++ ++ + ++ 0 TRIN: Taquicardia por reentrada intranodal; TSVP-WPW: Taquicardia supraventricular por reentrada intranodal asociada a Wolf-Parkinson-White 0: inefectivo; +: efecto leve; +/+++: efecto moderado/intenso a: Sólo para controlar la frecuencia ventricular 7