LAMINOPATÍAS: NUEVA COMPLEJIDAD ROSA MAYAYO ALVIRA R3 MEDICINA INTERNA LAMINOPATÍAS O ENFERMEDADES DE LA LÁMINA NUCLEAR PROGERIA CHARCOT-MARIE-TOOTH II MIOCARDIOPATÍAS DISTROFIAS MUSCULARES ¿QUÉ ES LA LÁMINA NUCLEAR? - Ms estriado, esquelético y cardiaco - Tejido adiposo - Sistema nervioso - Tejido óseo - Piel - Envejecimiento precoz - Resistencia a la insulina LA LÁMINA NUCLEAR LAS LÁMINAS • Tipo A: – Lámina A – Lámina C Cels somáticas • Tipo B: – B1 – B2 – B3 Todas las cels Espermatozoides LAS LÁMINAS FUNCIÓN DE LAS LÁMINAS • Organización de cromatina • Replicación y reparación DNA • Regulación factores transcripción y transcripción • Infección viral • Regulación ciclo• Tumorogénesis celular • Mitosis • Desarrollo y diferenciación celular • Unión nucleoplasma-citoesqueleto • Apoptosis J.Cell.Mol.Med. 13 (2009) GENES 90% • LMNA: láminas tipo A (A y C), cr 1q21.2 • LMNB1: láminas B1, cr 5q23.3-q31.1 • LMNB2: láminas B2 y B3, cr 19p13.3 GENES Farnesilación MADURACIÓN POR LO TANTO………… ……. Cualquier alteración/mutación en genes que codifican: LAMINOPATÍA 1. proteínas lámina nuclear 2. proteínas asociadas a maduración 3. proteínas de membrana que interaccionan con láminas. 91% SUSTITUCIÓN DELECCIÓN DUPLICACIÓN INSERCIÓN LAMINOPATIAS • Raras = huérfanas < 5/10.000 • LMNA > LMNB • 408 mut LMNA (cambio sentido o marco de lectura) 266 variantes proteicas • La correlación entre genotipo y fenotipo: heterogénea. LAMINOPATÍAS 1 GEN = MUCHAS ENFERMEDADES ≠ MUTACIONES MISMA CLÍNICA = MUTACIONES ≠ FENOTIPOS 13% MUTACIONES SILENTES LAMINOPATIAS: PATOGENIA • 3 teorías: 1. Láminas alteradas en txs con estrés mecánico: trnos musculares. 2. Láminas defectuosas + cromatina anómala: expresión genética aberrante. 3. Láminas disfuncionantes: alts relación núcleo-citoesqueléto. LAMINOPATÍAS • Primarias: gen LMNA (láminas) • Secundarias: proteínas que interaccionan con láminas (emerina, LAP2, LBR, MAN1, nesprina-1, poros de membrana) LAMINOPATÍAS • Sistémicas: envejecimiento prematuro • Localizadas: ms estriado, esquelet, card SNC, SNP tx adiposos, óseo, piel • Mixtas/superposición: envejecimiento, resistencia insulina, afect ósea y muscul LAMINOPATÍAS Mut Lámina B LAMINOPATÍAS DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS • • • • • La más frecuente: 3/1 millón Ms. Estriado esquelético y cardíaco 1a década Supervivencia < 30 años Formas: Ligada X: EMD (emerina). Sólo varones. AR/AD: LMNA (lámina A y C) DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS • Atrofia muscular • Debilidad muscular • Retracciones codos, tobillos y cervical • Miocardiopatía dilatada (2a década) DISTROFIA MUSCULAR DE EMERY-DREIFUSS PROGERIA • • • • • 1/8 millones Mutación LMNA (exón 11). Mutación esporádica Prelámina A mutada: progerina Envejecimiento prematuro Vida media de 13 años. 75% muertes por causa cardiaca: IAM, ICC • Formas: Sd. De Hutchinson- Gilford (HGPS) Sd. De Werner (adultos) HGPS NORMALES AL NACER Complicaciones coronarias o cerebrovasculares en 2a década HGPS LIPODISTROFIA • Redistribución de la grasa • Asociar con RESITENCIA INSULINA-DM HIPERLIPIDEMIA • Alteración LMNA y emerina VIH + (TARGA: IP): inhibe ZMPSTE24 Acúmulo prelámina A LIPODISTROFIA LIPODISTROFIA TRATAMIENTO LAMINOPATIAS ACTUALMENTE EL TRATAMIENTO SOLAMENTE ES SINTOMÁTICO MUCHAS GRACIAS