estructura y función del epitelio tubular renal

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Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(3)
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL
EPITELIO TUBULAR RENAL
Dr. Horacio Repetto*
INTRODUCCIÓN
TOPOGRAFÍA
Desde un punto de vista fisiológico, la característica más típica de las células del epitelio
tubular renal es su capacidad para conducir el
transporte de solutos y fluídos en forma vectorial
y contra gradientes de concentración y eléctricos. Esto es posible porque las membranas
apical y basolateral están polarizadas estructural y funcionalmente.
Estos dominios están separados por uniones estrechas (“tight junctions”) que cumplen
dos funciones principales: 1) regulan la permeabilidad paracelular; y, 2) previenen la mezcla de los constituyentes proteicos y lipídicos
entre ellos.
Las proteínas de transporte –bombas,
transportadores y canales– son derivadas
desde su sitio de síntesis intracelular (IC) hacia
una u otra membrana luego de pasar por el
complejo de Golgi (“trans Golgi network”). El
mecanismo que gobierna esta orientación no
se conoce.
El capítulo estará primero orientado en un
sentido vertical que comienza en el programa
genético, la formación de la proteína, su ubicación y función. En sentido transversal describiremos la función de los segmentos tubulares
topográficamente. Finalmente, intentaremos seguir el tránsito de las moléculas de agua y
solutos a lo largo del nefrón. Al mismo tiempo,
iremos describiendo las enfermedades genéticas
que alteran la función de los transportadores y
las drogas que actúan sobre las mismas.
Túbulo proximal (TP)
Lo característico de este epitelio es que permite la reabsorción de grandes cantidades de
solutos y agua y dificulta la generación de
gradientes de concentración y eléctricos.
En el trayecto desde el glomérulo hasta la
“pars recta” se reabsorben aproximadamente las
2/3 partes del Na+ y del agua filtrados, manteniéndose isosmótico el líquido intraluminal. El Cl–
acompaña la reabsorción del Na + siguiendo el
gradiente eléctrico (Cl–= 75% del Na+). El resto del
Na+ reabsorbido es intercambiado por H+ (lo que
resulta en CO3H– ingresado al organismo por la
reacción IC: CO2 + H2O ⇒ CO3H2 ⇒ CO3H– + H+)
o acompañado por glucosa, fosfato, urato a
aminoácidos.
En el TP se secretan ácidos orgánicos, drogas
(por ejemplo: furosemida, y bumetanida) y
amonio: NH3 ⇔ NH4+.
El transporte del TCP continúa con características similares en la “pars recta”.
* Profesor titular de Pediatría UBA.
Hospital Alejandro Posadas
Asa descendente de Henle
No se conoce que exista transporte activo.
El movimiento de agua y solutos se hace por
gradientes de concentración y diferente difusibilidad para cada soluto. Al final de ella los
solutos se han concentrado por salida de agua
e ingreso de Na+ y urea siguiendo su gradiente
de concentración.
Asa ascendente fina
Es casi impermeable al agua pero muy
permeable al ClNa y algo a la urea, lo que lleva a
su salida desde la luz tubular al intersticio comenzando a diluir la orina desde la papila.
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Asa gruesa ascendente
(TAL por “Thick Ascending Limb”)
Este segmento tiene muy baja permeabilidad
al agua con alta conductancia iónica, selectiva
para cationes. Esta disociación lo convierte en el
principal responsable de la concentración y dilución de la orina.
Se reabsorbe 1/4 del Na+ filtrado acompañado de K + y Cl a través de un cotransportador
apical electroneutro, y por el espacio intercelular favorecido por un gradiente eléctrico positivo
en la luz tubular. Este gradiente es mantenido por
el 90% del K+ que entra a la célula y recircula a la
orina por canales de K+ apicales. La recirculación
aporta además el K+ necesario para el funcionamiento del cotransportador Na+/K+/2Cl–. El NH4+
puede ocupar el sitio del K+.
La reabsorción selectiva de ClNa aporta gran
parte de los solutos que generan la alta osmolaridad
del intersticio medular.
El Na+ es transportado fuera de la célula por
la ATPasa Na+/K + de la membrana basolateral,
acompañado por Cl– que sale por canales selectivos siguiendo un gradiente electroquímico y K+
que sale por canales a favor de su gradiente de
concentración, 5 a 10% del Na+ se reabsorbe acompañado por CO3H– por el mismo mecanismo
del TP.
El transporte de cationes a favor de su gradiente
eléctrico por vía paracelular favorece la reabsorción de cantidades importantes de Ca++ y Mg++.
Túbulo contorneado distal (TCD)
Responsable de la reabsorción de aproximadamente el 7% del Na+ filtrado por un cotransportador Cl–/Na+ electroneutro de la membrana
apical. Al igual que en el resto del túbulo, la
energía necesaria para favorecer un gradiente de
concentración de Na+ es provista por la ATPasa
Na +/K + de la membrana basolateral.
La pared tubular tiene muy baja permeabilidad al agua independientemente de la hormona
antidiurética (HAD), por lo que la reabsorción
de solutos permite continuar la dilución de la
orina aún cuando el intersticio cortical sea
isosmótico con el LEC.
Túbulo y conducto colector (TC)
Funcionalmente se puede dividir en TC
cortical (TCC) y medular (TCM).
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Reclaman aproximadamente el 3% del Na+
filtrado en condiciones de equilibrio hidrosalino, pero funcionan como el regulador final del
balance de Na+. Además, al responder a la HAD
cambiando su permeabilidad, regulan el balance de agua y la tonicidad del LEC. En sus células
se produce la mayor parte de la secreción de K+
que regula su balance.
La secreción activa de H+ contra gradiente
termina de titular el 15% del CO3H– y la mayoría
de los amortiguadores no CO 3H –, permitiendo
regenerar el CO 3 H – consumido en el líquido
extracelular por la titulación de los ácidos producto del metabolismo de las proteínas y grasas
de la dieta. En el TCC la acidificación urinaria
está asociada a la reabsorción de Na+ que genera
un gradiente luminal negativo, favoreciendo la
salida de protones; en tanto que en el TCM la
secreción de H + se hace contra gradiente. La
masa de H+ secretada en este segmento es mayor que la del TCC.
Para realizar una actividad tan selectiva que
permite regular el balance final de agua, Na+, K+
y del equilibrio ácido-base el TC tiene 2 tipos de
células:
a) Principales; e,
b) Intercaladas.
Todas expresan la ATPasa Na + /K + en su
membrana basolateral. Las principales regulan la reabsorción de agua [acuaporina 2: Aq2]
y Na+ [canal epitelial de Na+: ENAC] y la secreción de K+ [canales de K+] por medio de transportadores de la membrana apical. Las intercaladas son responsables de la secreción de H+ o
CO3H – de acuerdo al estado de equilibrio ácido-básico.
Las intercaladas tipo A ó α secretan H+ a la
orina por una ATPasa H + electrogénica y una
ATPasa H+/K+ electroneutra. El CO3H– generado
en el interior de la célula por la disociación del
CO 3H 2 ingresa al LEC por un intercambiador
CO 3 H – /Cl – electroneutro de la membrana
basolateral. Son activadas en acidosis.
Las tipo B ó β se comportan como un espejo
de las tipo A. Es decir, secretan el H + en la
membrana basolateral y excretan el CO 3 H –
hacia la orina intercambiándolo por Cl –. Son
activadas en alcalosis.
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Manejo tubular de los componentes
principales de la solución que
constituye el medio interno y su
regulación renal
Agua (H 2O)
Es el solvente que filtra por los glomérulos a
un volumen aproximado de 180 litros por día en
un hombre de 1.73 m2 de superficie corporal. Los
túbulos reabsorben el 99% por distintos mecanismos de acuerdo al segmento.
En el TP se reabsorbe el 70% del filtrado en
forma isosmótica, a través de un epitelio altamente permeable debido fundamentalmente a la abundancia de la Aq1 (constitutiva), y movilizada por
el desequilibrio osmolar generado por la reabsorción del Na+.
En el asa descendente de Henle el H2O sigue
siendo reabsorbida a favor de su gradiente osmolar,
ya que el epitelio presenta abundancia de Aq1 y
que la osmolaridad intersticial aumenta a medida
que el túbulo se dirige hacia la médula profunda.
Al final de la misma se ha reabsorbido el 90 % del
filtrado.
El asa fina y gruesa ascendente son casi impermeables al H2O y a lo largo de ellas la orina va
siendo diluida por reabsorción de solutos. Al
llegar al TCD, la orina es hipotónica, y el epitelio
mantiene la baja permeabilidad para el H2O. No se
ha podido demostrar la presencia de acuaporinas
en ninguno de estos segmentos.
A lo largo del colector superficial el líquido
tubular equilibra su osmolaridad con el intersticio cortical por reabsorción de H2O. La permeabilidad de los TC es baja pero aumenta más de diez
veces en presencia de HAD. Este cambio se expresa solamente en la membrana apical, confirmando que es la limitante para la velocidad de
reabsorción de H2O libre.
La explicación molecular de este fenómeno
es que la membrana basolateral tiene 2 Aqs
constitutivas, la Aq3 y la Aq4, que le dan una
permeabilidad fija y mayor que la de la membrana
apical en ausencia de HAD. Esta última aumenta
su permeabilidad por la inserción de la Aq2 generada por el estímulo del receptor V2 de la HAD. La
obstrucción ureteral y el litio alteran la síntesis y
el tráfico, mientras que la concentración de Ca++
en la orina puede activar un receptor que estimula la endocitosis de la Aq2. Estas situaciones se
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acompañan de incapacidad de concentración de
la orina. Posteriormente se tratará el mecanismo
de mensaje intracelular.
En el transcurso desde la superficie hasta la
papila, la osmolaridad urinaria puede aumentar
hasta cuatro ó cinco veces, regulando el balance
de H2O. La incapacidad de realizar esto lleva a un
aumento de la concentración de los solutos corporales y finalmente a una contracción del volumen. Dos enfermedades genéticas –Diabetes Insípida Nefrogénica– se expresan en el TC: a) la
alteración del receptor basolateral de la HAD,
ligada al X; y , b) la alteración de la Aq2, autosómica
recesiva.
Sodio (Na)
Filtra a través de los capilares glomerulares a
una concentración de 140 mEq/l. En el TP comienza su reabsorción con un gradiente favorable generado por la extrusión en la membrana
basolateral por la ATPasa Na+/K + que requiere
energía del ATP. La actividad de esta enzima es
regulada a su vez por la entrada de Na en la
membrana apical, que resulta el paso limitante
final para el transporte vectorial del Na. La reabsorción en el TP es isotónica y el ingreso a la
célula se produce por intercambio con H+ (NHE3)
–inhibido por amiloride–, o acompañado por
glucosa, fosfato o aminoácidos. Por la basolateral reingresa al organismo en un cotransportador electrogénico que mueve 1 mEq de Na+ con
3 de CO3H–.
La pérdida de los elementos asociados a la
reabsorción proximal de Na +: CO 3H –, fosfato,
glucosa y aminoácidos, se denomina Síndrome
de Fanconi. Puede asociarse a errores genéticos
del metabolismo, alteraciones lisosomales
genéticas o enfermedades mitocondriales. Aún
se desconoce la causa de la forma idiopática.
En el asa descendente de Henle no se conocen transportadores de Na+, y su permeabilidad
por difusión varía según la especie estudiada, por
lo que es difícil especular con su movimiento en
el humano. En el asa ascendente fina se produce
un transporte por gradiente de concentración de
la luz al intersticio, probablemente por vía
paracelular. Este segmento tiene una alta permeabilidad al ClNa.
En el TAL se reabsorbe 25% del Na filtrado. La
reabsorción se produce a través de la apical por
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un cotransportador Na + ,K + /2Cl (NKCC2)
–inhibido por furosemida– que se activa por el
gradiente de concentración que mantiene la
ATPasa Na+/K+ basolateral. Al ser este segmento
impermeable al H 2O, la reabsorción activa de
electrolitos genera un aumento de la osmolaridad
intersticial que resulta el primer generador del
mecanismo de contracorriente para concentrar
la orina. Este segmento posee también un intercambiador Na +/H + apical y un cotransportador
Na +/3CO3H – basolateral. Una porción menor
del Na+ es reabsorbido por vía paracelular, favorecido por un gradiente eléctrico lumen +.
La alteración de la reabsorción del Na+, que se
acopla a la del K+, Cl– y otros cationes debida a
mutaciones de los genes que codifican el NKCC2,
un canal luminal de K+ y uno basolateral de Cl,
dan lugar a las distintas formas clínicas del Síndrome de Bartter.
En el TCD alrededor del 7% del Na+ filtrado es
reabsorbido por el cotransportador Na+/Cl– (NCC)
–inhibido por los tiazídicos– de la membrana
apical. Como en el resto del túbulo, la energía
para su funcionamiento es aportada por el gradiente de concentración que genera la ATPasa
Na +/K + basolateral. La alteración genética de
este cotransportador produce el Síndrome de
Gitelman y su hiperactivación por la mutación
de una kinasa el Síndrome de Gordon.
En el TC se reabsorbe el 3% del Na+ filtrado.
Si bien la proporción es pequeña, la masa es
suficiente como para que se regule a ese nivel el
balance de Na en condiciones fisiológicas. El
ingreso a la célula se produce por un canal
específico para Na +, el canal epitelial de Na +
(ENaC) –inhibido por amiloride–. El gradiente
de concentración para su transporte lo genera
nuevamente la ATPasa Na +/K +. La aldosterona
estimula su apertura y los péptidos natriuréticos
su cierre.
Mutaciones del gen que codifica el ENAC dan
lugar a pérdida (Pseudohipoaldosteronismo), o
ganancia de función: Pseudohiperaldosteronismo
(Síndrome de Liddle). Las mismas alteraciones
pueden producirse por mutaciones de los genes
que codifican el receptor (disminución o aumento de la respuesta) de mineralocorticoides.
Potasio (K)
La concentración de K en el TP es muy baja y
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el gradiente eléctrico es desfavorable para su
reabsorción. La célula tiene canales de K en las
ambas membranas y un transportador electroneutro Cl–/K+ en la basolateral. La dirección del
flujo es en todos los casos hacia el exterior de las
células. Este movimiento cumple funciones de
regulación de volumen celular y no incide en el
balance del K.
El manejo tubular del K+ comienza a ser significativo en el TAL. Allí es reabsorbido acompañado de NA+ y Cl por el cotransportador NKCC2.
Del lado basolateral la ATPasa Na+/K+ lo introduce
activamente en la célula. La concentración IC es
mucho más alta que la de la orina, lo que facilita
su salida por canales de distinta conductividad.
Existen tres canales conocidos en la membrana
apical y uno en la basolateral. Hay, además, un
cotransportador Cl–/K+ en la basolateral. La salida hacia la luz tubular genera una diferencia de
potencial electropositiva y aporta el K+ para el
NKCC2. La diferencia de potencial favorece la
reabsorción paracelular de cationes (Na+, K+, Ca++,
Mg++). La disfunción del NKCC2 que vimos en el
Síndrome de Bartter lleva a la disminución de la
reabsorción de K+ y Na+, pero también de Ca++ y
Mg ++ , al interferir con la generación de este
gradiente.
La regulación final de la eliminación renal
de K+ se realiza en el TCC. En las células principales existen dos canales de K+ que facilitan la
salida de la célula a la orina, favorecida por la
diferencia de concentración y eléctrica, ya que
a ese nivel la luz es negativa.
La expresión del canal de baja conductancia
(ROMK), que también se encuentra en el TAL,
es estimulada por la aldosterona. La multiplicación de este efecto se produce por la acción de
ésta sobre la ATPasa Na+/K+ y el ENAC. Prácticamente todo el K+ excretado (2-4 mEq/Kg/d) por
el riñón proviene del secretado en este sector.
Esto explica porqué, si se pudiera medir la
concentración por micropuntura al final del
TCC en relación con la concentración
plasmática, se tendría una estimación de la
respuesta tubular al balance de K+. La solución
en la clínica es corregir la UK +/PK + para la
reabsorción de H2O que se hace en el resto del
colector, dividiendo por el Uosm/ Posm.
Gradiente transtubular de K+ (GTTK) =
UK +/PK + ÷ Uosm/Posm
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En el TC papilar se ha demostrado la capacidad de reabsorción y secreción neta de K +.
Ésta última depende de la disponibilidad de Na+
en la luz. La expresión del ROMK en ese segmento es mínima, en tanto que existe un canal
apical de K + constitutivo, pero que puede ser
inducido por corticosteroides. Su expresión
aumenta en estados de sobrecarga y disminuye
en estados de conservación del K +.
Calcio (Ca)
La reabsorción proximal se realiza acompañando al Na+ por vía paracelular, favorecida por
gradiente electroquímico, por lo que aumenta
o disminuye de acuerdo a la ingesta de sal y al
volumen del LEC.
Entre la reabsorción proximal y la del TAL
se reabsorbe del 80 a 90% del Ca++ filtrado. En
este segmento la reabsorción es paracelular y
se acompaña de otros cationes favorecida por
la electropositividad luminal. Entre las células
hay una proteína que tiene alguna selectividad
iónica: la paracelina. No funciona regulando
directamente el pasaje pero la alteración genética de su estructura da lugar a una enfermedad
en la que se pierden Ca++ y Mg++, apareciendo
nefrocalcinosis y nefritis intersticial crónica. El
mecanismo de reabsorción en el TAL explica
porqué la interferencia de la función del NKCC2
por diuréticos de ansa, al impedir el reciclaje de
K y por lo tanto la generación del gradiente
eléctrico, produce aumento de la excreción de
Ca++ (este efecto es utilizado en el tratamiento
de la hipercalcemia). También se entiende la
fisiopatología de la aparición de nefrocalcinosis
en las tubulopatías que comprometen la función de este cotransportador.
Sin embargo, la regulación de la excreción
es hecha por la reabsorción transcelular a partir
del TCD. Este es el único mecanismo capaz de
regular la reabsorción de Ca ++ independientemente del balance de Na+.
La reabsorción comprende 3 pasos: 1) entrada a la célula por el canal apical de Ca++ (ECaC1);
2) unión en el citosol a la proteína de unión
(calbindin-D) y difusión a la membrana basolateral; 3) transporte al espacio extracelular por
un intercambiador Na+/Ca++ (NCX1) y una ATPasa
Ca++ (PMCA1). Este mecanismo continúa en el
túbulo conector (1ª parte del TCC). El calcitriol
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regula este proceso estimulando la expresión
del ECaC1 y de la calbindin-D.
Esta actividad es equilibrada por la electronegatividad de la luz que se mantiene por la
reabsorción isoeléctrica de ClNa por el NCC y
la salida basolateral del Cl– por sus canales. La
menor entrada de Na+ y la salida continua de Cl–
por los canales basolaterales llevan a hiperpolarización de la célula, lo que facilita la entrada de Ca ++ por el ECaC1. Por otro lado, la
disminución de la [ ] de Na + IC favorece el
ingreso de Na + y la salida de Ca ++ por el
intercambiador Na + /Ca ++ basolateral. Se entiende, entonces, que la inhibición del NCC
por alteración genética (S. de Gitelman) o por
los diuréticos tiazídicos, estimule indirectamente la reabsorción disminuyendo la calciuria.
Es interesante la observación de que en ratones
genéticamente manipuleados que carecen del
NCC se produce un aumento compensador de
la expresión del NKCC2 en el TAL, lo que
estimularía la reabsorción paracelular de Ca ++
contribuyendo a la hipocalciuria.
El estudio del ECAC1 demostró que es inhibido por el descenso del pH. Esto explicaría en
parte la hipercalciuria de la acidosis metabólica, más allá de la movilización del Ca++ óseo.
Magnesio (Mg)
Alrededor de 70% del Mg ++ plasmático es
filtrado en los glomérulos; 20 a 30% es reabsorbido en el TP. Éste tiene menor permeabilidad
para el Mg++ que para el Na+ y el Ca++. El 60% del
filtrado es reabsorbido en el TAL. La reabsorción en ese segmento es fundamentalmente
paracelular, y toda alteración del gradiente eléctrico positivo luminal la disminuye (S. de Bartter,
diuréticos de ansa, hipercalcemia). También la
alteración genética de la paracelina impide su
pasaje intercelular. El nefrón distal reabsorbe
menos del 5% del Mg filtrado y sus mecanismos
no son aún bien conocidos.
La regulación renal ante la depleción –
excreción fraccional < de 0,5%– parece hacerse
en el asa de Henle. En la sobrecarga el riñón es
capaz de aumentar su excreción fraccional hasta casi 100%. Al disminuir la masa nefronal este
aumento permite mantener concentraciones
normales hasta niveles avanzados de insuficiencia renal.
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Cloro (Cl –)
Alrededor del 60% del Cl– filtrado es reabsorbido en el TP. El 15% lo hace en el primer
segmento del TCP. A este nivel la luz comienza a
hacerse electronegativa, generada por la reabsorción de Na + por cotransportadores con solutos
orgánicos neutros (glucosa, aminoácidos), favoreciendo el transporte de Cl– por gradiente.
El otro 45% es reabsorbido en el resto del TP
incluyendo la “pars recta”. La mitad es pasiva y
paracelular.
Existen evidencias de reabsorción sin gradiente electroquímico favorable que postulan
transporte transcelular activo. Sin embargo, en
condiciones de equilibrio del medio interno parece tener poca importancia cuantitativa. En la
membrana apical existiría un cotransportador
Cl–/Na+ y un intercambiador Cl–/anión–, y en la
basolateral un intercambiador Cl –/CO 3H –(acoplado a Na+) y un cotransportador Cl–/K+.
En el brazo fino de Henle el Cl– sale al intersticio por un canal (ClC-K1) a medida que aumenta
su concentración en la luz por reabsorción de
H2O. Este movimiento contribuye a la creación
de la hiperosmolaridad medular. Ratones sin este
canal tienen incapacidad de concentrar la orina.
El TAL es un segmento extremadamente
permeable al Cl–. Este es reabsorbido desde la luz
por el cotransportador NKCC2, secundariamente activado por el descenso de la concentración
de Na+ generada por la ATPasa basolateral. En
ésta, su salida de la célula se hace por un canal de
Cl – (ClC-K2 ó Kb), cuyas mutaciones pueden
generar el S. de Bartter clásico al impedir el
funcionamiento efectivo del NKCC2 por aumentar la concentración IC de Cl–. En esa membrana
funciona también un cotransportador electroneutro Cl–/K+.
En el TCD el Cl– es reabsorbido por el NCC de
la membrana apical, cotransportado con el Na+
que tiene un gradiente de concentración muy
favorable. La alteración genética de este cotransportador (S. de Gitelman) o su inhibición por las
tiazidas lleva a pérdida importante de Cl–. Su
salida de la célula se produce por un canal de Cl–
en la membrana basolateral.
En los TC el movimiento del Cl– está fundamentalmente asociado con el balance del CO3H–
. Las células intercaladas tienen un intercambiador electroneutro Cl–/CO3H– (AE3) y un canal de
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Cl– en membranas opuestas. Las tipo A ó α tienen
el intercambiador en la membrana basolateral y
el canal en la apical, realizando el transporte
vectorial hacia la orina, en tanto que las tipo B ó
β tienen los transportadores opuestos y el transporte se hace hacia el medio interno. En el colector cortical también se produce reabsorción de
Cl – por vía paracelular, favorecido por la
electronegatividad de la luz en ese nivel.
Bicarbonato (CO 3H –)
Más del 80% del CO3H– filtrado se reabsorbe
en el TCP. La primera parte reabsorbe la mitad de
esa cantidad. La reabsorción es indirecta, ya que
el CO3H– filtrado es titulado por el H+ secretado
por el intercambiador Na +/H + (65%) o por la
ATPasa-H+ vacuolar (35%). El CO3H2 generado es
deshidratado por la anhidrasa carbónica (AC)
tipo IV –abundante en el ribete en cepillo– a CO2
y H2O. El proceso en el interior de la célula se
produjo como una imagen en espejo, ya que el
CO3H2 generado por la hidratación del CO2 por la
AC IC se disocia aportando el H+ que sale por la
membrana apical (ver TP). El CO3H– pasa al MI
por un cotransportador Na+/3CO3H–. La alteración en la función de la AC tipo II citosólica
(osteopetrosis, calcificaciones cerebrales) o del
Na+/3CO3H– disminuyen la reabsorción proximal
de CO 3H –, generando acidosis tubulares autosómica recesivas. El amiloride inhibe el
cotransportador Na+/H+ y la acetazolamida inhibe
la AC y la actividad del cotransportador Na +/
3CO3H–.
La reabsorción preferente de CO3H– lleva a la
disminución de su concentración en el fluido que
ingresa en la “pars recta”. Sin embargo, en el asa
descendente de Henle la reabsorción de agua
eleva su concentración. En la “pars recta se
reabsorbe alrededor de un 5% del filtrado y en el
TAL un 10% más. Esta se produce contra gradiente
de concentración y eléctrico, por lo que resulta
de un transporte activo. El mecanismo es similar
al del TP y el resto del nefrón.
En este segmento, al igual que en el TP, la
secreción de H+ es mediada por el intercambiador
Na+/H+ amiloride sensible. La salida de la célula
por la membrana basolateral es mediada por el
cotransportador electrogénico Na+/3CO3H–. Los
diuréticos de asa estimulan la reabsorción disminuyendo la concentración de Na+ IC al inhibir el
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CKCC2, y consecuentemente aumentar la actividad del intercambiador Na+/H+. Por este mecanismo contribuyen a mantener la alcalosis metabólica.
En el comienzo del TCD la concentración
CO3H– es 6-8 mm. No se producen variaciones
importantes a lo largo del mismo.
El TC presenta diferencias funcionales con
respecto al manejo del CO 3H – de acuerdo al
segmento. El TCC puede reabsorber o secretar
CO3H– dependiendo de la condición de EAB del
organismo. Sólo las células intercaladas (1/3 del
total) participan en el transporte transepitelial de
CO3H–. Las A ó α secretan el H+ por la ATPasa H+
de la membrana apical, y reabsorben el CO3H–
intercambiándolo por Cl– por el CO3H–/Cl– de la
basolateral. Las B ó β lo hacen inversamente.
Aparentemente ambos tipos pertenecen a la misma progenie. La polaridad adoptada depende de
una diferenciación terminal mediada por una
proteína denominada Hensin (en japonés “cambio de cuerpo”) que aparece cuando se cambia la
densidad de la siembra de células intercaladas en
las placas. En presencia de requerimiento de
secreción de H hacia la luz tubular se activan las
células A o α y ante la necesidad de secretar
bicarbonato las Β o β.
En el colector medular superficial se encuentran sólo las tipo A y por lo menos en el conejo se
registra reabsorción de CO3H– (secreción de H+)
solamente. En la primera porción del colector
medular profundo también se ha documentado el
mismo mecanismo. En cambio, las características
estructurales celulares del medular terminal muestran células diferentes que no expresan la ATPasa
H+ apical. Sin embargo, estudios funcionales han
demostrado que este segmento es capaz de
excretar ácido en condiciones de equilibrio y de
aumentar hasta cinco veces su actividad en condiciones de acidosis.
Todas las células intercaladas secretan también H+ por una ATPasa H+/K+ apical.
Mutaciones de genes que codifican subunidades de la ATPasa H+ pueden causar acidosis
tubular distal (autosómica recesiva) asociada o
no a sordera neurosensorial; en tanto que en una
forma dominante de ATR distal se han encontrado mutaciones del gen que codifica el AE1
(CO 3H –/Cl –) de la membrana basolateral.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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