k OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 19 k 2 139 624 kInt. Cl. : A61K 31/495 11 Número de publicación: 6 51 ESPAÑA k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA 12 kNúmero de solicitud europea: 93301505.9 kFecha de presentación : 26.02.1993 kNúmero de publicación de la solicitud: 0 564 093 kFecha de publicación de la solicitud: 06.10.1993 T3 86 86 87 87 k 54 Tı́tulo: Metabolitos hidroxilados y derivados de doxazosin como agentes anti-ateroesclerosis. k 73 Titular/es: PFIZER INC. k 72 Inventor/es: Wong, Samuel Siu-Ming y k 74 Agente: Carpintero López, Francisco 30 Prioridad: 01.04.1992 US 861714 235 East 42nd Street New York, N.Y. 10017, US 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 16.02.2000 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: ES 2 139 624 T3 16.02.2000 Aviso: k k Swindell, Archie Calhoun k En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid ES 2 139 624 T3 DESCRIPCION Metabolitos hidroxilados y derivados de doxazosin como agentes anti-ateroesclerosis. 5 10 15 20 25 30 Esta invención se refiere al uso de ciertos metabolitos hidroxilados y derivados de doxazosin (4amino -2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonil)piperazin-1-il]-6,7 -dimetoxiquinazolina) y a sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para retardar la evolución de la enfermedad arterial en mamı́feros y, más especı́ficamente, para suprimir el depósito de lı́pidos y la fibrosis en el desarrollo de placas ateroscleróticas y ası́ reducir las complicaciones causadas por la placa aterosclerótica en mamı́feros. La aterosclerosis, enfermedad de las arterias, es reconocida como la principal causa de muerte en Estados Unidos de América y en Europa Occidental. La secuencia patológica oclusiva ha sido descrita con detalle por Ross y Glomset en New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976). La fase más temprana de esta secuencia es la formación de “bandas grasas” (placas) en las arterias carótida, coronaria y cerebral y en la aorta. Estas, a su vez, dan lugar al desarrollo de la “placa fibrosa”, que está constituida por células acumuladas del músculo liso de la ı́ntima cargadas de lı́pidos y rodeadas por lı́pidos, colágeno, elastina y proteoglicanos extracelulares. Las células más la matriz forman un capuchón fibroso que cubre un depósito más profundo de residuos celulares y más lı́pido extracelular. El lı́pido es fundamentalmente colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente y es probable que con el tiempo se convierta en calcificado y necrótica, progresando hacia la “lesión complicada” que es la responsable de la oclusión arterial y de la tendencia a la trombosis mural y al espasmo muscular arterial que caracterizan a la aterosclerosis avanzada. La evidencia estadı́stica sugiere que la hiperlipidemia y la hipertensión son los principales factores de riesgo para la aparición de la aterosclerosis. Por lo tanto, el tratamiento de la aterosclerosis se aborda intentando controlar la hipertensión y la hiperlipidemia por medios dietéticos o farmacológicos. Se ha conseguido hasta cierto punto reducir la incidencia y la gravedad de la aterosclerosis mediante el cumplimiento estricto de una dieta prudente, reduciendo los lı́pidos plasmáticos con fármacos o mediante cirugı́a de by-pass y reduciendo la presión sanguı́nea sistémica mediante dieta o fármacos. Sin embargo, la enfermedad cardiaca coronaria continúa siendo una amenaza, incluso para individuos que luchan por controlar sus factores de riesgo. Se ha especulado que todos los individuos de Estados Unidos presentan cierto grado de aterosclerosis. Este hecho, junto con la elevada mortalidad asociada y la inadecuación de los actuales procedimientos de tratamiento, establece la necesidad de agentes anti-ateroscleróticos. 35 El doxazosin, sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y el uso del doxazosin y dichas sales como reguladores del sistema cardiovascular, particularmente en el tratamiento de la hipertensión, están mencionados en US-A-4.188.390. El uso de doxazosin como agente anti-aterosclerótico es mencionado en US-A-4.758.569. 40 Elliot et al., Am. J. Cardio. 59, págs. 78G-81G (1987), se refieren a dos metabolitos hidroxilados de doxazosin, en particular a los metabolitos 5’-hidroxilados y 6’-hidroxilados. S.F. Campbell, en la Solicitud de Patente Británica 8605551, publicada como GB 2171.997A, se refiere a los derivados 5’-. 6’-, 7’- y 8’-hidroxilados del doxazosin y a su uso en el tratamiento de la hipertensión y de la insuficiencia cardiaca congestiva. 45 50 55 El doxazosin, un inhibidor de los receptores adrenérigicos á, es eficaz en el tratamiento de la hipertensión para reducir los niveles séricos de lı́pidos en los mamı́feros. Los presentes inventores han hallado que el doxazosin inhibe la infiltración aórtica de lı́pidos y la fibrosis en conejos alimentados con colesterol y que este efecto es independiente de la reducción de la presión sanguı́nea o de los niveles séricos de lı́pidos. Esta inhibición independiente de la infiltración aórtica de lı́pidos y de la fibrosis por el doxazosin se cree que es causada por las propiedades antioxidantes de ciertos metabolitos hidroxilados del doxazosin y, en particular, por la capacidad de estos metabolitos de inhibir la incorporación oxidativa de lipoproteı́nas de baja densidad (LDL) por los macrofagos. Esta invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o a una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para la supresión del depósito de lı́pidos o de la fibrosis en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas o de reducción de las lesiones ateroscleróticas o para la reducción de las lesiones ateroscleróticas en un mamı́fero que padezca aterosclerosis. 60 2 ES 2 139 624 T3 5 10 15 Las expresiones “metabolito 5’-hidroxilado de doxazosin”, “metabolito 6’-hidroxilado de doxazosin”, “metabolito 7’-hidroxilado de doxazosin” y “metabolito 8’-hidroxilado de doxazosin”, en el sentido utilizado aquı́, se refieren a compuestos de fórmula I donde el grupo hidroxi está unido, respectivamente, al átomo de carbono de la posición 5’, 6’, 7’ u 8’. 20 Una realización preferida de esta invención es el procedimiento descrito antes donde se administra el metabolismo 7’-hidroxilado de doxazosin. 25 Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica en una forma adaptada para administración transdérmica para suprimir el depósito de lı́pidos o la fibrosis en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas o reducir las lesiones ateroscleróticas en un mamı́fero que padece aterosclerosis, que contiene una cantidad efectiva reductora de la lesión aterosclerótica o supresora de la fibrosis o supresora del depósito de lı́pidos, de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un diluyente o vehı́culo transdérmicamente aceptable. 30 35 40 45 Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados como se describe en GB-A-2.171.977 , mencionada antes, o mediante variaciones de los procedimientos descritos allı́ que resulten evidentes a los expertos en este campo. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son el hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, gluconato, metanosulfato, etanosulfato, bencenosulfato y p-toluenosulfonato de dichos compuestos. Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden administrarse transdérmicamente. Para administración transdérmica, la composición del compuesto particular puede estar en forma, a tı́tulo de ejemplo, de soluciones, lociones, ungüentos, cremas, geles, supositorios, formulados de liberación sostenida con limitación de la velocidad y dispositivos para ello. Estas composiciones contienen el compuesto particular y pueden contener también etanol, agua, penetrantes y vehı́culos inertes tales como materiales formadores de gel, aceite mineral, emulgentes, alcohol bencı́lico y similares. En US-A-5.196.410, se mencionan composiciones especı́ficas que favorecen el flujo transdérmico. 50 55 60 3 ES 2 139 624 T3 REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de fórmula (I): 5 10 15 20 o de una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para suprimir el depósito de lı́pidos o la fibrosis en el desarrollo de las lesiones ateroscleróticas o para reducir las lesiones ateroscleróticas en un mamı́fero que padece aterosclerosis. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo hidróxido en el compuesto (I) está en la posición 7’. 25 30 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo hidróxido está en la posición 6’. 4. Una composición farmacúetica en una forma adaptada para administración transdérmica, que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1 en un vehı́culo o diluyente transdérmicamente efectivo. 5. Una composición como se reivindica en la reivindicación 4 en forma de una solución, loción, ungüento, crema, gel o supositorio. 35 6. Una composición como se reivindica en las reivindicaciones 4 ó 5 que comprende etanol, penetrantes, materiales formadores de gel, aceite mineral, emulgentes o alcohol bencı́lico. 40 45 50 55 60 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada reserva. 4