+ descargado Models Documento de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. POG-620; No of Pages 3 Prog Obstet Ginecol. 2015;xx(xx):xxx—xxx PROGRESOS de OBSTETRICIA Y GINECOLOG ÍA w w w. e l s e v i e r. e s / p o g CASO CLÍNICO Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle» Luis Carlos Moya Jiménez *, Adrián Carlos Troncoso Saleh, Vı́ctor Hugo Villalobos Paz, José Carlos Cerrillos Morales, José Quesada Villar y Antonio Castaño-Serrano Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Virgen del Castillo, Yecla, Murcia, España Recibido el 17 de agosto de 2014; aceptado el 15 de mayo de 2015 PALABRAS CLAVE Sı́ndrome De la Chapelle; Alteración del gen; Alteración cariotı́pica Resumen Objetivo: Diagnóstico de las alteraciones morfológicas e histológicas y sus consecuencias posnatales que conlleva el diagnóstico intraútero del sı́ndrome de De la Chapelle. Sujeto y método: Seguimiento gestacional de un caso de sı́ndrome de De la Chapelle diagnosticado intraútero en ecografı́a morfológica. Resultados: Se diagnostica de traslación génica en cariotipo mostrando las alteraciones evidentes al sı́ndrome. Conclusiones: El diagnóstico intraútero precoz del sı́ndrome de De la Chapelle constituye un hallazgo de gran valı́a en el tratamiento posterior de sus complicaciones. ß 2014 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. KEYWORDS Antenatal diagnosis of ‘‘De la Chapelle’’ syndrome De la Chapelle syndrome; Gene translation; Karyotypic alterations Abstract Objective: To describe the morphological and histological alterations and postnatal consequences involved in an intrauterine diagnosis of De la Chapelle syndrome. Subject and method: Follow-up of a case of gestational De la Chapelle syndrome diagnosed on the basis of morphological ultrasound images. Results: We diagnosed genetic translational alterations in the karyotype, revealing the syndrome. Conclusions: Early intrauterine diagnosis of De la Chapelle syndrome is extremely useful in the subsequent treatment of its complications. ß 2014 SEGO. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved. * Autor para correspondencia. Correo electrónico: luiscarlosmoya@hotmail.com (L.C. Moya Jiménez). http://dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004 0304-5013/ß 2014 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados. Cómo citar este artı́culo: Moya Jiménez LC, et al. Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle». Prog Obstet Ginecol. 2015. http:// dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004 + Models de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Documento descargado POG-620; No of Pages 3 2 L.C. Moya Jiménez et al Introducción La disgenesia gonadal corresponde a un trastorno donde el sexo cromosómico no corresponde con el sexo fenotı́pico, dando una gónada alterada. Dicha disgenesia puede darse de manera completa o pura y parcial o mixta. Por orden de frecuencia aparecen las disgenesias gonadales 46XX, con fenotipo femenino y alteración de la pareja de cromosomas femeninos. La disgenesia gonadal 46XY, con fenotipo femenino de variable grado de penetración y cromosómicamente masculino con alteraciones a nivel genético o en cascada enzimática androginia. Seguidas de las disgenesias gonadales mixtas, en las que se comparten gónadas de ambos sexos por patrón cromosómico sexual mixto. Por último, hermafroditismos verdaderos y seudohermafroditismos masculinos componen principalmente las anomalı́as de la diferenciación sexual. El caso que mostramos corresponde a una disgenesia gonadal 46XX ya descrito por De la Chapelle con falta de correlación entre el fenotipo sexual masculino y el genotipo femenino 46XX. Sujeto y método En nuestra consulta de obstetricia hospitalaria, dirigimos el control gestacional de una paciente de 35 años con AF de madre con accidente cerebrovascular y tı́a paterna con DMNID. Como AP de interés se reseña que la paciente es exfumadora a partir de una neoplasia vesical intervenida con éxito 8 años previos a la gestación, mediante RTU TV pT1G1 con respuesta exitosa a quimioterapia con mitomicina y bacilo de Calmette-Guérin, controles cistoscópicos normales y citologı́as normales hasta fecha de hoy, y una cirugı́a previa correctora de pie cavo. La paciente es primigesta y datada mediante FUR, realizándose un total de 12 visitas de control, tanto por matrona como por obstetra. Se realiza primera visita a las 8 + 6 semanas de EG realizándose control de constantes normales, la paciente refiere estar asintomática y se pauta la prevención farmacológica con yodo, vitamina B12 y ferroterapia de manera habitual. En su segunda visita con 10 + 4 semanas de EG aporta analı́tica de 1T normal, y en ecografı́a se objetiva gestación acorde a fecha de amenorrea viable. En tercera visita citada para screening de aneuploidı́as de 1Ten la semana 12 + 3, se aprecia TN de 1 mm, ductus venoso normal y hueso nasal presente, con resultado de screening para sı́ndrome de Down 1/100.000 y 1/1.000.000; se realiza amniocentesis por ansiedad materna a las 16 + 6 semanas. Es vista de nuevo con los resultados de la amniocentesis que nos informa el análisis cromosómico de 20 metafases con bandas GTC revelándose un cariotipo femenino normal. En la misma consulta se realiza la ecografı́a morfológica siendo esta misma informada de feto normal, sin evidencia de alteraciones morfológicas visibles, y con genitales externos masculinos que impresiona normal. Ante la discrepancia clı́nico-genética evidente se propone a la paciente la realización de una segunda amniocentesis con técnica de FISH que nos informan desde el centro de referencia como: anomalı́a estructural desequilibrada derivado traslocación cromosoma Y y cromosoma X. Cariotipo 46XX. ish der(X)t(Xp;Yp)(SRY+, KALL+). El análisis de la muestra mediante QF-PCR confirma el diagnóstico citogenético inicial y pone de manifiesto la presencia de un marcador cromosómico en SRY, gen determinante del desarrollo sexual masculino, confirmándose la presencia de dicho gen, traslocado al extremo del brazo corto de un cromosoma X, y comprobándose mediante otra sonda especı́fica que conserva la región distal de Kallman. Prosiguen visitas de control de la gestación hasta la semana 38 + 5 de EG en que ingresa por trabajo de parto, finalizando mediante parto eutócico y naciendo RN con Apgar 9/10 y con genitales masculinos aparentemente normales. La paciente realiza en planta puerperio normal con el RN siendo ambos dados de alta. Discusión El sı́ndrome de sexo reverso engloba un conjunto de alteraciones genéticas que versa sobre la alteración de género caracterizado por discordancia entre el sexo gonadal y el sexo cromosómico. Dicho sı́ndrome engloba variantes de genotipos 46XY femeninos o 46XX masculinos. La diferenciación en la gónada, la determina la región determinante de los testı́culos, en el cromosoma Y, concretamente el gen determinante del sexo Y (SRY) sito en Yp11.32. Es por ello que puede existir traslocaciones de dicho gen hacia el cromosoma Y, detectables mediante PCR y técnica de FISH1. Fenotı́picamente estos pacientes se clasificaban en 2 grupos, los que presentaban un desarrollo normal de la gónada masculina sin presencia de tejido ovárico, mientras que en el segundo grupo existe tanto tejido ovárico como testicular de manera conjunta por lo que muestran genitales ambiguos dependiendo de la cantidad de tejido ovárico presente en la gónada. Estos individuos 46XX se pueden dividir en SRY positivos y SRY negativos. En pacientes SRY+ el desarrollo de la gónada masculina no muestra anormalidad aparente y el desarrollo del pene y la sexualidad del paciente es acorde al sexo gonadal, no suele haber alteraciones genitales excepto casos de criptorquidia. La mayorı́a de los individuos tienen los genitales externos indemnes y un 10% presenta cuadro de hipospadias2. En condiciones normales es difı́cil la identificación en estos varones y, generalmente, se diagnostican dichos hallazgos en una consulta de esterilidad o debido al pobre desarrollo testicular. Los 46XX SRY son sencillamente diagnosticables debido a la anormalidad en el desarrollo de los genitales al nacimiento, fácilmente tendentes a la ambigüedad. Dicho gen SRY es portado en un cromosoma X en estas condiciones y en condiciones normales, dicho gen se halla en la porción distal del brazo corto del cromosoma Y en una región que se aparea con dicha región homónima del cromosoma X durante la meiosis de células germinales masculinas. En condiciones patológicas dicho gen puede migrar mediante traslocación hacia el cromosoma X, por lo que la célula germinal masculina portadora de cromosoma X con la región SRY (23X-SRY) hará diferenciar la gónada a partir de la sexta semana de gestación, haciendo que dicha gónada genere AMH, con lo que se diferenciará hacia genitales externos masculinos. Cómo citar este artı́culo: Moya Jiménez LC, et al. Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle». Prog Obstet Ginecol. 2015. http:// dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004 + descargado Models Documento de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. POG-620; No of Pages 3 Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle» La existencia de casos de genitales masculinos con cariotipo 46XX SRY , hace que se impliquen en la diferenciación hacia sexo gonadal masculino, genes autosómicos y otros ligados al cromosoma X, como la duplicación del brazo largo del cromosoma 22 o la presencia del gen SOX9. En el caso de mutaciones heterocigotas de un gen ligado a X. En el estudio de Domenice et al., se muestra la alta prevalencia de dichas alteraciones menores donde se encontró que el 90% de los 46XX masculinos portaban material del cromosoma Y, además de la región determinante del sexo (SRY), los cuales indican que fragmentos del cromosoma Yque contienen el gen SRY traslocado son un porcentaje importante para la aparición de pacientes masculinos con cariotipo 46XX SRY+. Con técnica de fluorescencia por hibridación in situ y PCR se puede asegurar y detectar con seguridad la presencia de dicho gen y sus consecuencias clı́nicas. En pacientes SRY+ y genitales externos masculinos3. 3 Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artı́culo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artı́culo no aparecen datos de pacientes. Conflicto de intereses Conclusión Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. El sı́ndrome de De la Chapelle es una disgenesia gonadal que afecta a 1/20.000 varones4 y representa el 2% de los casos de esterilidad masculina. El fenotipo más común es de un varón normal con testes pequeños, pero también se pueden ver formas con genitales ambiguos. De manera constante presenta atrofia testicular y azoospermia. El 80-90% de los casos descritos son SRY positivos, pero en 10-20% carecen de dicho gen que son los que presentan las alteraciones más severas a nivel genital. El hallazgo de dicho sı́ndrome en un estadio fetal del desarrollo supone un hallazgo, motivo por el que no se diagnostique de manera precoz y sea la discordancia genético-ecográfica la que nos muestre la primera pista para pensar en dicho sı́ndrome. Bibliografı́a 1. Wang T, Liu JH, Yang J, Chen J, Ye ZQ. 46, XX male sex reversal syndrome: A case report and review of the genetic basis. Int J Androl. 2009;41:59—62. 2. de la Chapelle A. Nature and origin of males with XX sex chromosomes. Am J Hum Genet. 1972;24:71—105. 3. Domenice S, Corrêa RV, Costa EM, Nishi MY, Vilain E, Arnhold IJ, et al. Mutations in the SRY, DAX1, SF1 and WNT4 genes in Brazilian sex-reversed patients. Braz J Med Biol Res. 2004;37: 145—50. 4. Sanchez Fuentes S, Amaya Garcı́a MJ, Enciso Izquierdo FJ, Moyano Calvente SL. Sı́ndrome del varón 46XX. Endocrinol Nutr. 2012;59:276—8. Cómo citar este artı́culo: Moya Jiménez LC, et al. Diagnóstico prenatal de sı́ndrome de «De la Chapelle». Prog Obstet Ginecol. 2015. http:// dx.doi.org/10.1016/j.pog.2015.05.004