Diapositiva 1

Curso de normas de Buena Práctica
Clínica (BPC) para investigadores y
colaboradores de ensayos clínicos.
1ª edición
Aspectos prácticos en la realización de los
ensayos clínicos:
Cuaderno de recogida de datos,
Monitorización y Archivo.
17 de mayo de 2011, Hospital Universitari Vall d’Hebron
Silvia García Matas
Gestora de proyectos y monitora
Unitat Central d’Investigació Clínica i Assaigs Clínics (UCICAC)
Vall Hebron Institut de Recerca (VHIR)
sgarcia@ir.vhebron.net
ucicac@ir.vhebron.net
Temas a tratar
1.
Monitorización
1.1. Definición y Objetivos
1.2. El Monitor
1.3. Monitor vs Enfermera del estudio o data manager
1.4. Responsabilidades del monitor
1.5. Tipos de vistas
1.6. Deficiencias encontradas en las visitas de monitorización
2. Archivo
2.1. Definiciones
2.2. Normativa
2.3. Documentación necesaria para un ensayo
2.4. Resumen documentos esenciales del ensayo a archivar
3. CRD
3.1. Definición y responsabilidades
3.2. Requisitos y finalidades
3.3. Anotaciones en el CRD papel
3.4. Ejemplos de CRD electrónicos
1. Monitorización
1.1 Definición y Objetivos
Definición:
Monitorización: Acto de vigilar el progreso de un ensayo clínico y de asegurar
que es realizado, registrado y comunicado de acuerdo con el protocolo,
los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), la buena práctica clínica
(BPC) y los requisitos reguladores aplicables.
Objetivos:
La regulación de la FDA (21 CFR 312.56) y las ICH Guidelines ICH-E6 5.18
identifican tres razones para la realización de la monitorización:
 Velar por la seguridad de los pacientes y que se respeten su derechos éticos.
 Comprobar que los datos recogidos durante el estudio son verificables ( no se
los ha inventado nadie) , exactos (no hay error al transcribirlos al cuaderno de
recogida de datos) y completos.
 Asegurar que el ensayo se lleva a cabo según lo establecido en el Protocolo,
según las Normas de Buena Práctica Clínica y la legislación española (Real
Decreto 223/2004)
1. Monitorización
1.2 El monitor
Monitor / CRA (Clinical Research Associate)
Artículo 36. REAL DECRETO 223/2004 de 6 de febrero de 2004.
Profesional capacitado con la necesaria competencia clínica, elegido por el
promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realización del ensayo.
Sirve de vínculo entre el promotor y el investigador principal, cuando éstos no
concurran en la misma persona.
Requisitos de un monitor
 Ser nombrados por el promotor y actuar como la pral. vía de comunicación entre
el promotor y el investigador para discutir la evolución del estudio.
Estar debidamente formados y tener el conocimiento científico y/o clínico
necesario para monitorizar el ensayo adecuadamente. La cualificación del monitor
estará documentada (licenciado ciencias de la salud, alto nivel inglés,
conocimientos informática, diploma/master en EECC).
 Familiarizados con el medicamento en investigación, el protocolo, la hoja de
información escrita del consentimiento informado y cualquier otra información
escrita que sea facilitada a los sujetos, los PNT del promotor, la BPC y la
legislación vigente.
1. Monitorización
1.2 El monitor
¿Cómo reconocer a un monitor?
1. Monitorización
1.2 El monitor
El promotor de un estudio clínico está obligado por ley a monitorizar los
ensayos en activo.
¿Quién puede ser monitor?
CRO (Organización de investigación por contrato / Contract Research
Organization) , Persona u Organización (comercial /académica u otra)
contratados por el promotor para realizar una o mas funciones o deberes
del promotor en relación con el ensayo
El monitor no debe formar parte del equipo investigador.
1. Monitorización
1.3 Monitor vs Enfermera del estudio o data manager
1. Monitorización
1.4 Responsabilidades del monitor
Responsabilidades del monitor:
Real Decreto 223/2004 Artículo 36. Monitor
Reclutamiento de los pacientes
Asegurar la correcta obtención del CI antes de incluir el paciente en el ensayo .
Verificar que los pacientes incluidos cumplen los criterios de selección del protocolo.
Notificar el ritmo de reclutamiento.
Gestión de actividades (opcional)
• Solicitar autorizaciones al CEIC y AEMPS
• Gestionar contratos
• Garantizar la comunicación entre investigador y promotor
• Garantizar que el investigador recibe documentos actualizados (Manual del investigador, suministros)
• Comprobar que el almacenamiento, distribución, devolución, destrucción y documento de los medicamentos en investigación es seguro y adecuado.
Cumplimiento del protocolo
• Visitar al investigador antes, durante y después del ensayo para verificar que cumple con el protocolo:
• Cerciorarse que los investigadores y centro donde se realizará el ensayo son adecuados.
• Explicar el protocolo a l equipo investigador.
• Verificar los datos originales. • Notificar los Acontecimientos Adversos • Detectar e informar al promotor de las desviaciones.
• Remitir al promotor informes de la visitas de monitorización y elaborar informes de marcha del ensayo.
Gestión de registros
•Determinar si el investigador mantiene los documentos esenciales.
•Verificar la exactitud e integridad de los datos incluidos en el CRD vs documentos fuente.
•Resolver con los investigadores las queries
(incongruencias en los datos recogidos).
1. Monitorización
1.4 Responsabilidades del monitor
¿Qué quiere un monitor?
La cruda realidad…..
1. Monitorización
1.5 Tipos de vistas
Tipos de visitas de monitorización durante un ensayo clínico
1. Visita de selección
2. Visita de inicio
3. Visita de monitorización
4. Visita de cierre
Visitas de monitorización
Visita de
selección
Visita de
inicio
Tras inclusión 1er
paciente
Tras última
visita último
paciente
Queries y
cierre Base de
Datos
Visita de
cierre
Informe final y
publicación
1.5 Monitorización: Tipos de vistas
a) Visita de selección del equipo investigador y centro
Visitas de monitorización
Visita de Visita de selección inicio Tras inclusión 1er paciente Queries y cierre Base de Datos
Tras última Visita de cierre
visita último paciente Informe final y publicación
La selección de investigadores y centros posiblemente es el 50% el éxito de
un ensayo clínico… el otro 50% es el resto (fármaco, protocolo, área
terapéutica, oportunidad, CRO, Monitor).
¿Quién debe seleccionar a investigadores y centros? El promotor o la CRO.
Aspectos a tener en cuenta:
• Tener Experiencia previa del personal siguiendo Buenas Practicas Clínicas
• Tener el equipo y el personal adecuado para el ensayo clínico (experiencia y
cualificación en investigación en el área terapéutica del EC)
• Tener tiempo para realizar las actividades del ensayo
• Cantidad y disponibilidad de pacientes de acuerdo con los criterios de selección
establecidos en el protocolo.
• Capacidad para cumplir plazos
• El interés en participar.
Si el promotor considera idóneo con esta información al investigador y éste quiere
participar. Se envía al investigador un acuerdo de confidencialidad y se le envía el
Protocolo, Manual del Investigador, Memoria económica, etc..
1.5 Monitorización: Tipos de vistas
a) Visita de selección del equipo investigador y centro
1.5 Monitorización: Tipos de vistas
a) Visita de selección del equipo investigador y centro
1. 5 Monitorización: Tipos de vistas
b) Visita de inicio
Visitas de monitorización
Visita de selección
Visita de inicio Tras inclusión 1er paciente Queries y cierre Base de Datos
Tras última Visita de cierre
visita último paciente Informe final y publicación
Después de obtener la autorización del CEIC, AEMPS. Tener la conformidad del
centro y el contrato entre el promotor y centro firmado. Antes de la inclusión del
primer paciente. Normalmente antes de la llegada de la medicación al centro.
Formación de todo el equipo investigador que ejecutará el EC y se visitarán
todos los servicios implicados.
 Propósito y motivo del EC
 Aspectos prácticos de la medicación de estudio
 Buenas Prácticas Clínicas y normativa aplicable
 Protocolo: criterios inclusión/ exclusión,
reclutamiento pacientes, retirada pacientes,
procedimiento y visitas
 Hoja de Información al Paciente y
Consentimiento Informado (CI)
 Cuaderno de Recogida de Datos
 Acontecimientos Adversos comunes
descritos en el manual del investigador
 Notificación de AA
 Mantenimiento archivo de investigador
 Procedimientos laboratorio
 Verificación de datos y acceso a los
documentos fuente
 Visitas de monitorización (frecuencia)
Posibles auditorias
1. 5 Monitorización: Tipos de vistas
c) Visitas de monitorización
Visitas de monitorización
Visita de selección
Visita de inicio
Tras inclusión 1er paciente Queries y cierre Base de Datos
Tras última Visita de cierre
visita último paciente Informe final y publicación
 Confirma que los investigadores, el equipo, las instalaciones y material
sigue siendo adecuado.
 Confirma que el ensayo se realiza según el protocolo, según la
normativa vigente, según BPC y notificando correctamente los
Acontecimientos Adversos en especial los Graves e Inesperados.
 Revisa de los Consentimientos informados firmados
 Verifica la correcta recogida de los datos de los documentos fuente en
el Cuaderno de recogida de datos (CRD).
 Recoge hojas del CRD en papel o validar datos en el eCRD.
 Comprueba el correcto manejo de la documentación de estudio.
 Comprueba que el archivo está actualizado.
1. 5 Monitorización: Tipos de vistas
c) Queries después de las visitas de monitorización
Visitas de monitorización
Visita de selección
Visita de inicio
Tras inclusión 1er paciente Queries y cierre Base de Datos
Tras última Visita de cierre
visita último paciente Informe final y publicación
El monitor revisa los datos del Cuaderno de Recogida de Datos: puede ser
que sea necesaria alguna aclaración o verificación posterior de los datos.
Genera “data query” y se envían al investigador.
El investigador responde, revisa la base de datos y modifica el dato si fuera
necesario.
En todo este proceso es necesario la trazabilidad de los datos.
1. 5 Monitorización: Tipos de vistas
d) Visita de cierre
Visitas de monitorización
Visita de selección
Visita de inicio
Tras inclusión 1er paciente Tras última visita último paciente Queries y cierre Base de Datos
Visita de cierre
Informe final y publicación
Motivos para visita de cierre:
 Fin de estudio.
 No cumplir con el protocolo
 No cumplir con las BPCs
 A petición del investigador
 Bajo reclutamiento
¿Quién? La realiza el coordinador del estudio y/o monitor. Debe estar el
Investigador Principal y colaboradores.
¿Cuándo? Tras última evaluación del último paciente y cuando estén resueltas
todas las queries.
Objetivos:
 Archivar la documentación del ensayo
 Recogida de toda la medicación y material sobrante.
 Archivo del centro revisado y bien almacenado.
 Notificación final del ensayo (CEICs, AEMPS)
1. Monitorización: 1.6 Ejemplos de deficiencias encontradas en las visitas
Ejemplo de deficiencias más comunes durante las visitas
CI incompleto no se
ha completado este
apartado
El nombre del Dr.
no lo ha escrito el
paciente
Falta el segundo
apellido
El Investigador ha
escrito las fechas y
los nombres . Tenía
que haberlos escrito
el paciente
http://www.msc.es/profesionales/farmacia/ceic/documentacionEnsayoCli.htm
1. Monitorización: 1.6 Deficiencias encontradas en las visitas de monitorización
Falta
completar el
CI con la
relación del
representante
Falta segundo
apellido del
representante
legal y del
paciente
El investigador
ha completado
los datos en
lugar del
representante
Falta la firma
y escribir el
según do
apellido del
Investigdor
El investigador
no ha escrito
su segundo
apellido
Falta escribir el
segúndo apellido
del representante
legal
Se ha utilizado
un sello para
fechar el CI
1. Monitorización: 1.6 Ejemplos de deficiencias encontradas en las visitas
El testigo no ha completado el nombre y los dos apellidos del investigador
El investigador ha compeletado y fechado el CI
1. Monitorización: 1.6. Deficiencias encontradas en las visitas de monitorización
Deficiencias más comunes de las visitas de
monitorización
•
Consentimiento Informado (CI) obtenido después de haber
realizado algún procedimiento para el ensayo clínico
•
Reconsentimientos no firmados o firmados muy tarde.
•
CI no completado enteramente por el paciente; fecha no escrita
por el paciente, nombre del paciente escrito por el Investigador…
•
Información insuficiente en la historia sobre la firma del CI; no se
especifica si es el consentimiento general o los opcionales por
subestudios o reconsentimientos.
•
Proceso de obtención del CI inadecuado.
•
Firma de una versión de CI obsoleta.
1. Monitorización: 1.6. Deficiencias encontradas en Documentos fuente y CRD
Deficiencias encontradas en documentos fuente y CRD
• Discrepancias entre los documentos fuente y los CRD.
• AAs y medicaciones concomitantes no registrados o registrados
inadecuadamente (faltan dosis, fechas de inicio y de fin, etc…).
• Ausencia de documentos fuente para algunos datos
(eligibilidad, fechas, cumplimientos, etc…)
• Datos anotados en la historia de forma retrospectiva.
• Tachones y uso de líquido corrector
• Entradas en la historia clínica no identificadas.
• Analíticas y ECG no firmados.
• Retraso en la entrada de datos o entrada incompleta de datos.
• Retraso en la resolución de discrepancias (queries).
1. Monitorización: 1.6. Deficiencias encontradas en la Adherencia al protocolo
Deficiencias en la adherencia al protocolo:
• Pacientes que no cumplen los criterios de inclusión-exclusión
del ensayo.
• Pruebas de selección fuera de fecha según el calendario
de actividades.
• Pruebas de selección no realizadas.
• Aleatorización de un paciente sin conocer el resultado de
una prueba.
• Desviaciones del protocolo.
• Valores de analíticas no realizados.
• Visitas o pruebas hechas fuera del calendario de actividades.
• Cuestionarios de calidad de vida no hechos.
• ECGs, constantes vitales, datos demográficos no hechos.
• Medicación concomitante prohibida tomada por el paciente.
1. Monitorización: 1.6. Deficiencias encontradas en Gestión de acontecimientos adversos
Deficiencias en la Gestión de los acontecimientos
adversos:
• Acontecimientos Adversos (AA) no registrados en el CRD
• Documentación insuficiente sobre los AAs en los
documentos fuente (causalidad, intensidad, fechas inicio/fin, etc.).
• Acontecimientos Adversos Graves (AAGs) notificados tarde, fuera
del periodo exigido (el investigador principal tiene como máximo
24h desde que se conoce el caso para informar al promotor).
Notificaciones de AAGs deficientes (poca información)
• AAGs no notificados.
1. Monitorización: 1.6. Deficiencias encontradas en la Mediación del estudio
Deficiencias encontradas en la medicación del estudio:
• Registros ausentes o incompletos de la medicación
dispensación/prescripciones
• Contabilidad no realizada o medicación no devuelta.
• Errores en la administración del fármaco (pauta incorrecta)
• Valoración del cumplimiento del paciente. ¿Quién lo valora?
• Condiciones de conservación del fármaco inadecuadas (no acceso
limitado, control deficiente de la temperatura, etc.)
• Investigador sin acceso a poder abrir el ciego en un
estudio con un IVRS o con sobres sellados. ¿Qué procedimiento
dispone el centro para localizar al IP para abrir un ciego en caso de
necesidad?
1. Monitorización: 1.6. Deficiencias encontradas en Instalaciones y personal del estudio
Deficiencias en las instalaciones y personal del estudio
• Información contenida en el listado de delegación de
tareas incompleta o inexacta. El Investigador Principal (IP) es el
responsable del listado y de las tareas asignadas.
• Comunicación tardía de la implicación de nuevos Investigadores
colaboradores.
• Insuficiente supervisión por parte del IP tanto del ensayo
como de las tareas delegadas a sus colaboradores.
• No registros de formación específica del equipo investigador en el
protocolo/enmiendas o en BPCs (Minutas sesiones clínicas).
• Falta de comunicación entre los servicios implicados en el Ensayo.
• Falta de certificaciones de calidad de los aparatos/calibraciones.
2. Archivo
2.1. Definiciones
Documentos esenciales: aquellos documentos que de forma
individual y colectivamente permiten la evaluación de la realización del
ensayo clínico y la calidad de los datos obtenidos. Sirven para demostrar
el cumplimiento con los estándares de BPC y de los requisitos
regulatorios del Investigador, Promotor y Monitor.
El archivo es donde se guarda toda la documetación referente a de un
ensayo clínico que nos servirá para demostrar que se ha realizado según
la legislación vigente y el protocolo.
Su correcto mantenimiento (durante el desarrollo del estudio) permite un
buen manejo del mismo por parte de Investigador, Promotor y Monitor.
“Lo no documentado no ha ocurrido”
2. Archivo
2.2. Normativas
Existen normativas que regulan, documentos a conservar y tiempo de retención.
Investigador
Directiva Europea 91/507/EEC:
La identificación de los sujetos
Conservar hasta 15 años tras la
finalización del ensayo clínico
Historias clínicas, datos analíticos etc..
Tanto como sea posible.
Promotor
Documentos esenciales:
Conservar hasta 15 años tras la
finalización del ensayo clínico
2. Archivo
2.3. Documentación necesaria para un ensayo
Según BPC la documentación necesaria para un ensayo clínico es la siguiente:
2. Archivo
2.3. Documentación necesaria para un ensayo
2. Archivo
2.3. Documentación necesaria para un ensayo
Ensayo clínico = Burocracia
2. Archivo
2.4. Resumen documentos esenciales del ensayo a archivar
Visitas de monitorización
Visita de selección
Queries y cierre Base de Datos
Visita de Tras inclusión Tras última Visita inicio 1er paciente visita último de cierre
paciente Antes del inicio del ensayo
 Manual de información
básica del producto
 Protocolo del estudio
 Cuadernos de recogida
de datos
 Muestras del producto y
códigos de randomización
Durante el estudio
 Información no publicada que
pueda interferir con el desarrollo
del estudio
 Actualizaciones del manual de
información del producto
Informe final y publicación
Después de finalizar
el estudio
 Informe final
3. Cuaderno de Recogida de Datos (CRD)
3.1. Definición y responsabilidades
Las normas de BPC obligan a guardar todos los datos de forma que
se pueda reconstruir un estudio.
CRD: Cuaderno de Recogida de Datos = CRF Case Report Form
Definción:
Documento impreso, óptico o electrónico, diseñado para recoger toda
la información requerida por el protocolo para cada paciente incluido
en el ensayo.
Tratamiento del CRD y responsabilidades:
Promotor
diseño , suministro del CRD y validación del
programas de tratamiento de datos
Investigador
cumplimentación correcta
Monitor
revisión y seguimiento del CRD
Data Management
transcripción de los datos a la Base de Datos
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.2. Requisitos y finalidad
Requisitos del CRD
• Simplicidad
• Evitar ambigüedad.
• Exigir lo mínimo imprescindible.
• Reflejar el diseño del Ensayo Clínico.
• Reflejar claramente los objetivos y variables del Protocolo.
• Utilidad práctica.
• Personalizado.
• Facilitar entrada de datos y tratamiento estadístico.
• Seguir las Buenas Prácticas Clínicas de manera que:
Permita la verificación de datos.
Los Datos escritos deben ser exactos y legibles.
Los datos que refleja deben ser coherentes con los
documentos fuente.
Las correcciones deben estar validadas.
Debe aparecer las omisiones, retiradas, los AA,
enfermedades y tratamientos concomitantes.
Finalidad del CRD
El CRD sirve para verificar la calidad y exactitud de los datos obtenidos y la
fiabilidad de los datos originales. Los datos no recogidos en el CRD no
pueden aparecer en el resultado final del estudio.
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.3. Anotaciones en el CRD en papel
Anotaciones en el CRD en papel
• Todas las entradas de datos serán fechadas y firmadas por el
investigador.
• Usar papel de calidad.
• No se puede utilizar ni lapiz ni líquido corrector (TIPP-ex).
• Si el dato primario proviene de un aparato que usa papel térmico,
fotocopiar indicando que es una copia del original : firmar y fechar.
Las modificaciones deben ser:

Tachando con una linea fina el dato anterior que debe poder leerse.

Poner el dato correcto al lado.

Indicar a pie de página la causa de la rectificación firmar y fechar.
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.3. Anotaciones en el CRD en papel
Código del EC no comercial
Código del EC no comercial
Código de EC
Código de EC
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.3. Anotaciones en el CRD en papel
Código del Ensayo clínico no comercial
Código del Ensayo clínico
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.4. Ejemplos CRD electrónicos
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.4. Ejemplos CRD electrónicos
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.4. Ejemplos CRD electrónicos
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.4. Ejemplos CRD electrónicos
3. Cuaderno de Recogida de Datos
3.4. Ejemplos CRD electrónicos
Ideas principales  La monitorización de un ensayo clínico es necesaria y esta definida
legalmente.
 El monitor es el interlocutor entre el investigador y el promotor.
 Función primordial del monitor es velar por la seguridad y derechos éticos de
los pacientes, comprobar que los datos recogidos durante el estudio son
verificables, exactos y completos, asegurando que el ensayo se lleva a cabo
según lo establecido en el Protocolo, según BPC y la legislación española.
 Los documentos esenciales en un ensayo clínicos son autorización del CEIC
y AEMPS, protocolo, Hoja Información al Paciente y Consentimiento Informado,
CRD, Manual del Investigador o ficha técnica, seguro, informes de
monitorización, informes de seguimiento y seguridad del ensayo....
 El monitor corrobora que la información principal de un ensayo está bien
recogida en el CRD.
 Los datos que no están recogidos en el cuaderno de recogida de datos no
pueden formar parte de los resultados del ensayo.
Unitat Central d’Investigació Clínica i Assaigs Clínics (UCICAC):
Las personas
B. Ripoll
I.Fuentes S.Garcia R.Simó
E. López A.Salgado E.Carceller C.Cases P. Fernández M.Anglada
MUCHAS GRACIAS !
Consultas a:
ucicac@ir.vhebron.net
C. Cases
A. Salgado S. Pérez-Hoyos E. López
X. Vidal