Estudio del eje hipotálamo hipofisario

Estudio del eje hipotálamo
hipofisario
Ana Fuentes Rozalén
Residente 4º Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario de Albacete
Objetivos
y Repaso anatómico y funcional del eje
hipotálamo hipofisario.
y Pruebas para el estudio del eje
hipotálamo hipofisario.
y Aplicación clínica.
Introducción
y Ciclo menstrual y proceso reproductivo:
CONSECUENCIA DEL FUNCIONAMIENTO COORDINADO
DE ELEMENTOS QUE SE COMUNICAN ENTRE SÍ
MEDIANTE SEÑALES DE TIPO ENDOCRINO Y NERVIOSO
Hipotálamo
y Situado en base del cerebro en
torno al tercer ventrículo (por
debajo del tálamo y encima de la
hipófisis).
y Varios núcleos neuronales (n.
arcuato).
y Conectado con: corteza cerebral,
hipófisis, tálamo, tronco
encefálico y médula espinal.
y Funciones sobre sistema
endocrino, sistema nervioso
autónomo y sistema límbico.
GnRH (liberador de gonadotropinas), CRH (liberador corticotropina), GHRH
(liberador de hormona del crecimiento), TRH (liberadora de tirotropina).
Hipófisis
y Localizada en la base del cráneo
en el hueso esfenoides (“Silla
turca”). Unida al hipotálamo por
el tallo hipofisario.
y Hipófisis anterior
(Adenohipófisis):
y No tiene conexiones neurales
con el hipotálamo (riego a
través del plexo venoso portal).
y GH y prolactina (células
eosinófilas); LF y FSH
(basófilas) y TSH
(cromófobas).
Hipófisis posterior (neurohipófisis): se considera una extensión física del hipotálamo y
libera oxitocina (n. Supraóptico) y vasopresina (n. Paraventricular).
Hormonas.
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISIS
ÓRGANO DIANA
GnRH
LH y FSH
Gónada:Estrógeno
s, progesterona,
inhibina, activina.
CRH
ACTH
Corteza
suprarrenal:
esteroides.
TRH
TSH
Tiroides: T4 y T3.
GHRH
(somatostatina)
GH
Crecimiento tisular
Factor inhibidor
prolactina
(Dopamina)
PRL
Gl. Mamarias
GnRH
y Decapéptido .núcleo arcuato.
y Vida media corta (2-4 minutos).
y Regula la secreción de LH y FSH.
y Regulación:gonadotropinas y esteroides gonadales.
y Sustancias liberadas en otros lugares pueden modificar su
secreción: dopamina , noradrenalina, endorfinas (opiáceos
endógenos), serotonina, melatonina, leptina: Cambios en el
ciclo menstrual y reproductivo en: estrés, ejercicio físico,
dieta, anorexia nerviosa.
GnRH
y PULSATILIDAD: liberación constante mediante pulsos
cada 60-120 minutos.
y Transmite pulsatilidad a LH y FSH (<a FSH) , y a los
esteroides sexuales.
y Pulsatilidad variable en frecuencia y amplitud a lo largo del
ciclo menstrual.
y Desensibilización.
Gonadotropinas
y LH, FSH, hCG.
y Dos subunidades: β (específica) y α (común a las tres y a
TSH).
y Secreción pulsátil por la adenohipófisis (hCG por el
sincitiotrofoblasto).
y Regulación:
y GnRH: liberación y autosensibilización de la hipófisis a la GnRH
con respuestas crecientes a los sucesivos pulsos.
y Esteroides gonadales.
y Péptidos gonadales (inhibinas, activinas y folistatinas).
Gonadotropinas
y Función:
y FSH:
y Estimulación del crecimiento de las células de la granulosa ovárica.
y Control de la función de la aromatasa: transforma los andrógenos en
estrógenos.
y LH:
y Estimulación de las células de la Teca para la producción de
andrógenos.
y Contribución a la formación del cuerpo lúteo.
y hCG: Mantenimiento del cuerpo lúteo en el embarazo.
Esteroides Gonadales
Estrógenos:
y Estradiol :
y C. Granulosa y aromatización.
y Efecto anabolizante.
y Caracteres sexuales femeninos.
y Estrona:
y Menopausia.
y Aromatización periférica de androstendiona (suprarrenal).
y Estriol:
y Embarazo.
y Influye en el flujo sanguíneo uteroplacentario.
y Procede de esteroides fetales.
Esteroides Gonadales
Gestágenos:
y Progesterona:
y sintetizado por el cuerpo lúteo (preparación del endometrio para la
gestación).
y Embarazo:
y sintetizado por el c. Lúteo hasta las 10 semanas. Después por la
placenta.
y Deriva del colesterol materno.
y 17-OH progesterona: paso intermedio en el metabolismo
aldosterona y cortisol en la glándula suprarrenal y de la
androstendiona en el ovario.
Esteroides Gonadales
Andrógenos:
y Androstendiona :
y Andrógeno ovárico más abundante.
y Testosterona:
y Principal esteroide masculino (células de Leydig).
y Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S):
y Corteza suprarrenal.
y Componente en la formación de testosterona y andrógenos.
y Funciones:
y Alerta, respuesta al estrés, metabolismo hidratos de carbono, metabolismo óseo,
líbido.
Prolactina
y Células lactotropas adenohipófisis. Pulsátil.
y Ritmo circadiano (máximo durante el sueño).
y Regulación:
y Inhibición: Dopamina, noradrenalina, acetilcolina y GABA.
y Estimulación: TRH, VIP, serotonina, melatonina, estradiol.
y Inhibe su propia producción y la de GnRH.
y Secreción:embarazo (causa fisiológica más importante de elevación),
ingesta, estrés, fármacos.
y Acción: Inicio de la lactogénesis y su mantenimiento.
Ciclo reproductivo
y Infancia: Secreción pulsátil pero niveles de gonadotropinas
bajos e indetectables de estradiol.
y Pubertad: Incremento en la frecuencia y amplitud de los
pulsos (mas por la noche) con elevación de GN y estradiol.
y Menopausia:
y Disminución de estradiol (reserva folicular agotada).
y Aumento de GN: Mas elevada FSH.
y Declinación gradual de Gonadotropinas a partir de los tres años
tras la menopausia.
Ciclo Menstrual.
Valoración del eje hipotálamo hipofisario
y Pruebas analíticas:
y Estáticas o dinámicas (estimulación o frenado).
y Técnicas sensibles capaces de detectar pequeños cambios en
sus concentraciones.
y A tener en cuenta:
y Anotar la hora de extracción en hormonas con secreción pulsátil o con
ritmo circadiano.
y Momento del ciclo menstrual.
y En ayunas.
y Valores de referencia de cada laboratorio.
y Otras pruebas: Ecografía, RMN, TC, …
Determinaciones Analíticas Estáticas
y Radioinmunoanálisis (RIA) y ensayoinmunoanálisis (EIA):
detección inmunológica de hormonas mediante anticuerpos.
y Alta sensibilidad.
y Pruebas de mayor utilidad clínica.
Determinaciones Analíticas Estáticas
17-β-Estradiol.
yValores Normales:
y Fase folicular inicial: 25-75 pg/ml.
y 7-8 días antes del pico de LH: 90-330 pg/ml.
y 6 día postovulación: 65-189 pg/ml.
yUtilidad:
y Estudio inicial de esterilidad: 3 día de ciclo: niveles superiores a 70-80 pg/ml
predicen baja respuesta a la estimulación ovárica (Refleja el desarrollo folicular
avanzado típico de pacientes con reserva ovárica baja).
y Seguimiento en la inducción de la ovulación. Aprox. 200 pg/ml por cada folículo
mayor de 14 mm. Valores por encima de 3000 pg/ml elevan el riesgo de
hiperestimulación ovárica. Niveles por debajo de 500 pg/ml justifican un régimen
de estimulación mas intensivo o alternativo.
Determinaciones Analíticas Estáticas
Progesterona.
yExtracción durante la fase lútea.
yValor normal en día 21 de ciclo: > 14 ng/ ml.
yUtilidad:
y
Su realización entre los días 21-23 de ciclo es un PREDICTOR DE OVULACIÓN.
y
Ciclos regulares: Cifras >10 ng/ml indica la presencia de ovulación.
y
Ciclos irregulares: Dos determinaciones los días 21º y 26º: Incrementos de 6,5 ng/ml con un
intervalo de 5 días indican ovulación.
y
Estudio de la paciente estéril , amenorrea.
Determinaciones Analíticas Estáticas
Gonadotropinas
yExtracción por la mañana en primera fase de ciclo.
yValores normales:
y LH: 5-20 mUI/ml. 40 mUI/ml en el pico de LH.
y FSH: 3-20 mUI/ml.
yValores alterados:
y
y
y
y
FSH >10 mUI/ml: Reserva folicular disminuida. >20: agotada.
Relación LH/FSH aumentada. Valores de LH superiores a 25 mUI/ml: SOP.
FSH < 1 mUI/ml: Hipogonadismo hipogonadotropo.
Elevaciones como en el adulto en la pubertad precoz central.
yUtilidad:
y Amenorrea , anovulación, estudio de la paciente estéril, Pubertad Precoz.
Determinaciones Analíticas Estáticas
hCG.
yMétodo ELISA (determina la subunidad beta).
y9-11 días tras el pico de LH en caso de embarazo.
yFalsos positivos (<150 mUI/ml sin variaciones ).
y Interferencia en el análisis de otras sustancias (LH).
y Tumores no trofoblásticos.
yUtilidad:
y Primera analítica a realizar en el estudio de amenorrea.
y Determinaciones seriadas para diferenciar embarazos normales de patológicos (y
seguimiento del tratamiento):
y Se duplica cada 48 h. Hasta cifras de 1000-1500 mUI/ml.
y Con valores de 1000 mUI/ml se visualiza gestación mediante ecografía transvaginal.
y Marcador de cromosomopatías.
Determinaciones Analíticas Estáticas
Prolactina.
yExtracción en ayunas, a primera hora de la mañana.
yValores normales: 2-29 ng/ml.
yFalsos positivos:
y Macroprolactinemias: Elevación de prolactina biológicamente inactiva (big y
big-big). Hiperprolactinemias asintomáticas.
y Elevación de prolactina por estrés, estimulación del pezón, intervenciones
quirúrgicas recientes, ejercicio o relaciones sexuales
yUtilidad:
y Estudio de amenorrea y anovulación (elevada en el 30% de las pacientes con
amenorrea); estudio de la paciente estéril en casos seleccionados .
y >100 ng/ml: sugiere prolactinoma.
Determinaciones Analíticas Estáticas
Andrógenos.
yValores normales:
y Testosterona: 3-86 ng/dl.
y DHEA-S: hasta 350 mcg/dl.
yValores alterados:
y Testosterona >200 ng/dl: Neoplasia ovárica.
y DHEA-S >700 mcg/dl: Tumor suprarrenal.
yUtilidad:
y Estudio de hirsutismo e hiperandrogenismos.
Determinaciones Analíticas Estáticas
17- OH progesterona.
yFase folicular inicial.
yValores normales: < 200 ng/dl.
yValores alterados:
y > 800 ng/dl: HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA.
y 200-800 ng/ dl: Test de ACTH (diferencia entre SOP e Hiperplasia
suprarrenal congénita).
yUtilidad:
y Estudio de hirsutismo e hiperandrogenismos.
Determinaciones Analíticas Estáticas
TSH.
y Vida media larga, por lo que determinaciones aisladas son adecuadas.
y Valores normales: 0,4-4 mUI/ml.
y Utilidad: Amenorrea y en las que se sospecha anovulación. (efecto liberador de
prolactina).
Inhibina.
y Concentración inversamente proporcional a la FSH.
y Disminuida en el fallo ovárico precoz.
y < 45 pg/ml: mala respuesta a la estimulación (baja precisión).
Hormona antimulleriana.
y Producida en las células de la granulosa.
y 0,7-075 ng/ml: puede predecir baja respuesta. EXPECTATIVAS DE MEJOR
PREDICTOR.
Métodos Indirectos de dosificación
hormonal.
Test de Gestágenos
yAdministración de 10 mg de medroxiprogesterona 5-10 días.
yMedida indirecta del nivel de estrogenización.
ySignificado:
y +: Hemorragia por deprivación (en las 2 semanas siguientes).
y FUNCIÓN OVÁRICA SUFICIENTE Y TRACTO GENITAL ÍNTEGRO.
y ANOVULACIÓN DE ORIGEN PERIFÉRICO (COMO SOP).
y - : No hay hemorragia por deprivación.
Métodos Indirectos de dosificación
hormonal.
Test de Gestágenos
yUtilidad:
y Diagnóstico diferencial de la amenorrea.
yLimitaciones:
y FALSOS NEGATIVOS: 20% de mujeres con amenorrea y estrógenos
presentes, no se produce hemorragia por deprivación.
y FALSOS POSITIVOS: 40% en pacientes con estrés, pérdida de peso,
ejercicio o hiperprolactinemia: la producción estrogénica está reducida.
Métodos Indirectos de dosificación
hormonal.
Test de Estroprogestágenos.
y21 días.
ySignificado:
y +: Hemorragia por deprivación en las dos semanas siguientes.
ESTADO HIPOESTROGÉNICO GONADAL (causa ovárica o central).
INTEGRIDAD DEL TRACTO GENITAL.
y -: No se produce hemorragia.
ALTERACIÓN UTEROVAGINAL
Pruebas analíticas dinámicas.
Test del Citrato de Clomifeno o Navot.
yAntiestrógeno: bloqueo de receptores estrogénicos hipotalámicos (aumento de
GnRH).
yAdministración de 100 mg clomifeno 5 días. Determinación de FSH 3º y 10º día.
yRespuesta normal: Elevación de LH en mayor medida que FSH.
ySignificado:
y Si la suma de las dos mediciones >25 mUI/ml: predicción de baja respuesta a la
estimulación ovarica en TRA.
y Ausencia de incremento de LH tras 5-10 días: Alteración hipotalámica.
yUtilidad:.
y Marcador pronóstico TRA. Controversia como marcador de reserva ovárica.
Pruebas analíticas dinámicas.
Test de estimulación de GnRH (Luforán).
yAdministración de un bolo IV (100 mcg) de GnRH sintético.
yDeterminación de LH y FSH basal a los 30 y 60 min.
ySignificado:
y +: Niveles de gonadotropinas se doblan tras el estimulo.
yUtilidad:
y Diagnóstico diferencial de hipogonadismos hipogonadotropos:
y Positivo: origen hipotalámico.
Negativo: origen hipofisario.
y Pubertad precoz:
y Si aumenta LH: pubertad precoz central.
y Si no aumenta: periférica.
yUtilidad limitada: FALSOS NEGATIVOS.
Pruebas analíticas dinámicas.
Test de ACTH.
yIndependiente del ciclo menstrual.
yAdministración de ACTH sintético.
yEstimula el metabolismo de las hormonas suprarrenales.
yDeterminación de 17-OH progesterona (metabolismo intermedio).
ySignificado:
y Cifras superiores a 6 ng/ml indican HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA.
yUtilidad:.
y Estudio de hiperandrogenismos
Pruebas analíticas dinámicas.
Test de supresión nocturna con dexametasona.
yTest corto: 1 o 2 mg de dxm a las 23 h. Medición de cortisol, testosterona y
DHEA-S a las 8h.
yTest largo: 2mg/día 7 días y medición de 17-OH progesterona.
ySignificado:
y Disminución de testosterona y DHEA-S a la mitad: ORIGEN SUPRARRENAL.
y Descenso de DHEA-S y cortisol, testosterona sin cambios. ORIGEN OVÁRICO.
y No descenso: síndrome de Cushing o Tumor.
yUtilidad: Estudio de hiperandrogenismos.
y<1% de falsos negativos para el diagnóstico de S. Cushing. 13% falsos positivos
en pacientes obesas.
Otros métodos diagnósticos.
y Ecografía ginecológica.
y TC/RMN.
y Histeroscopia.
y Rx de mano.
Utilidad clínica en el estudio del eje hpt-hpf.
y Evaluación de la pubertad femenina.
y Alteraciones del ciclo menstrual, principalmente
amenorrea (incluyendo menopausia precoz, SOP).
y Hirsutismo. Hiperandrogenismos.
y Causas de Esterilidad.
y Seguimiento de las técnicas de reproducción asistida.
Estudio de la amenorrea.
y Estudio básico inicial: FSH, LH, estradiol, prolactina y
TSH basales.
y GIER (2011): Los test analíticos no se recomiendan de
manera sistemática.
y Pruebas complementarias: Ecografía, histeroscopia,
RMN pélvica (valorar el tracto genital, patología
organica del sistema nervioso central).
Estudio de la amenorrea.
Algoritmo diagnóstico. GIER 2010.
Estudio del hirsutismo.
y Aislado o acompañado de pubertad precoz o
alteraciones del ciclo menstrual (ciclos anovulatorios y
amenorrea).
y Estudio básico:
y LH Y FSH: Orienta al diagnóstico de SOP.
y Testosterona: síndromes de virilización (disfunción ovárica o hiperplasia suprarrenal
congénita).
y 17-OH progesterona , test ACTH (si no concluyente): hiperplasia suprarrenal
congénita.
y DHEA-S.
y Test de supresión con dexametasona: S. Cushing (oligomenorrea, o amenorrea por
hiperandrogenismo).
Estudio de la pubertad precoz.
y Estudios hormonales basales: criterio diagnóstico más importante.
y Hipergonadotropa o central (80%):
y Maduración precoz del eje hipotálamo hipofisario.
y Elevación de FSH, LH y estradiol.
y Madurez ósea superior a la edad.
y Periférica o hipogonadotropa:
y Tumores productores de hormonas sexuales (t. Granulosa-teca).
y Producción aumentada de andrógenos de origen suprarrenal u ovárico (FSH, LH y estradiol
normales).
y Hirsutismo: 17-OH progesterona, DHEA-S, testosterona, cortisol, test de supresión con
dexametasona.
y Otras pruebas: ETV (descartar masa ovárica), TC craneal y suprarrenal, radiografía ósea de
la mano (pubertad precoz central).
Estudio de la paciente estéril.
y Estudio inicial:
- Determinación de progesterona a mitad de la fase lútea: Mayor
coste- eficacia (nivel de evidencia Iib, grado de recomendación B).
Para confirmar ovulación.
- FSH, LH, estradiol en fase folicular precoz.
- Prolactina solo en caso de sospecha de anovulación o presencia de
galactorrea.
- TSH: carece de valor diagnóstico en pacientes con ciclos regulares.
y Reserva ovárica:
- Test dinámicos: citrato de clomifeno . Utilidad controvertida.
- Mejor predictor: FSH, Expectativas de la hormona antimulleriana.
- Realización de un primer ciclo de FIV: TEST MAS INFORMATIVO
CONCLUSIONES
y El conocimiento del eje hpt-hpf es imprescindible para el
clínico en la resolución de problemas de endocrinología
ginecológica.
y Repercusión en:
y
y
y
y
Ciclo menstrual.
Pubertad.
Menopausia.
Funciones reproductivas.
y Interpretación de las pruebas diagnósticas.
y Conocimiento de los agentes neurofarmacológicos que
actúan en cada nivel.
GRACIAS