Fármacos que interfieren con el Sistema Renina Angiotensina

Anuncio
ANGIOTENSINOGENO
1
Fármacos que interfieren con el
Sistema Renina Angiotensina
• Inhibidores del enzima convertidor
de angiotensina (IECAs)
• Antagonistas
A t
it d
dell receptor
t AT1 de
d
angiotensina II (ARAII)
• Inhibidores directos de renina (IDR)
Profa. Mercedes Salaices
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
2
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Renina
ANGIOTENSINA I
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH
Enzima convertidora (ECA)
Asp-aminopeptidasa
ANGIOTENSINA II
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Des-Asp-ANGIOTENSINA I
Asp-aminopeptidasa
ECA
ANGIOTENSINA III
H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH
Aminopeptidasas
16 de Marzo 2012
3
H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Ser-R
Carboxipeptidasas
Endopeptidasas
FRAGMENTOS INACTIVOS
Modulacion de la liberación de renina
ANGIOTENSINOGENO
Renina
ECA-2
ANGIOTENSINA I
Catepsina G
CAGE
Cimasa
ANGIOTENSINA (1-9)
ECA-1
ECA-1
Endopeptidasas
ANGIOTENSINA II
Asp-aminopeptidasa
ANGIOTENSINA (1-7)
ECA-2
ANGIOTENSINA III
R-mas
Aminopeptidasas
Endopeptidasas
Carboxipeptidasas
Disminución Na+ en
la mácula densa
+
Disminución presión
+ Liberación
perfusión en
de
renina
vasos preglomerulares
Activación receptores
-adrenérgicos en células
yustaglomerulares
+
Formación
de Angiotensina II
Activación
de AT1-R
Vasodilatación
Natriuresis
FRAGMENTOS INACTIVOS
Angiotensina II
Receptor AT1
AT1A
AT1B
Receptor AT2
Ei
Eicosanoides
id
H 2N
Gi
Gq, Gi, G12, G13
COOH
1
Angiotensina II
AT1
AT1
AT1
Resistencia
periférica
Estructura
cardiovascular
Función
renal
Los efectos de angiotensina II sobre receptores AT2
son opuestos a los provocados por la activación AT1
Angiotensina II
•Vasoconstricción directa
•Aumento transmisión
noradrenérgica periférica
-Incremento
Incremento liberación NA
-Disminución de la recaptación
-Incremento respuesta vascular
•SNC: Aumento de la
descarga simpática y
liberación de vasopresina
•Liberación de Aldosterona •Expresión aumentada
de protooncogenes
en la corteza suprarrenal
-Incremento reabsorción Na
• Incremento factores
-Mayor eliminación K
de crecimiento
•Hemodinámica
H
di á i renall
alterada:
•Aumento síntesis de
-Vasoconstricción renal directa
proteínas de matriz
-Incremento transmisión
•Incremento de la
noradrenérgica renal
- Aumento del tono simpático
postcarga cardiaca
renal (SNC)
•Liberación de
catecolaminas de la médula
suprarrenal
Respuesta presora
rápida
•Aumento de la tensión
de la pared
AT2
Riñón
Arterias
•Efecto
antiproliferativo
•Vasodilatación
• Aumento flujo
plasmático renal
•Natriuresis
R-mas
ANGIOTENSINA (1-7)
-bloqueantes
-
IDR
Mecanismos compensadores que se
desencadenan durante la insuficiencia
cardíaca congestiva
Renina
ECA
Angiotensina II
ARAII
-
Receptor AT1
Aldosterona
Espironolactona
-
Receptor AT2
Vasoconstricción
Estimulación simpática
Hipertrofia
Efectos renovasculares
Mecanismo de acción
Fármacos inhibidores del
enzima convertidor de
angiotensina (IECAS)
Grupo sulfidrilo:
Captopril (fármaco prototipo)
Grupo carboxilo:
Enalapril
Lisinopril
Benazepril
Cilazapril
Espirapril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
-----------Grupo fosofonilo:
Fosinopril
-
IECAS
Procesos de remodelado vascular y cardíaco
presentes en diversas patologías
cardiovasculares
Mecanismos implicados en la nefropatía y
retinopatía diabética
Angiotensinógeno
Angiotensina I
Regulación de la presión arterial
Patogenia de algunas formas de hipertensión
•Tejidos embrionarios o en
crecimiento
•En adultos: pared vascular,
glándulas suprarrenales
suprarrenales, SNC,
SNC
ovario..
AT2
Respuesta presora Hipertrofia, remodelado
vascular y cardiaco
lenta
Funciones fisiopatológicas del
sistema renina angiotensina
AT2:
Rang y Dale, 6ª Ed
2
Efectos farmacológicos de los
IECAS
Angiotensina 1-7
Péptidos
inactivos
Angiotensina I
ECA
Bradicinina
Angiotensina II
-
-Incremento liberación NA
-Disminución
Disminución recaptación
-Incremento respuesta vascular
IECAS
Vasodilatación
•Vasoconstricción directa
•Aumento transmisión
noradrenérgica periférica
Vasoconstricción
Estimulación simpática
Hipertrofia
Efectos renovasculares
Liberación aldosterona
Efectos farmacológicos
IECAS
•Efecto hipotensor
•Efecto beneficiosos en la IC:
-Vasodilatación arteriovenosa
-Aumenta el gasto cardiaco y la tolerancia al
ejercicio
-Aumenta la diuresis y natriuresis
-Previenen hipertrofia ventricular
izquierda, fibrosis, hipertrofia vascular
•Interfieren con la aterogénesis
•Protegen la función renal el pacientes con
nefropatía diabética o hipertensiva
((pacientes
i t con estenosis
t
i renall
bilateral, insuficiencia cardiaca,
deshidratación. Los ancianos son
muy susceptibles)
•
•
•
•
Hiperpotasemia
Angioedema (0,1-0,2 %)
Glucosuria
Hepatotoxicidad
-Incremento
Incremento reabsorción Na
-Mayor eliminación K
•Aumento de la descarga
•Hemodinámica renal
simpática (SNC)
alterada:
•Liberación de
-Vasoconstricción renal directa
catecolaminas de la médula -Incremento transmisión
noradrenérgica renal
suprarrenal
•Expresión aumentada
de protooncogenes
• Incremento factores
de crecimiento
•Aumento
A
t síntesis
í t i de
d
proteínas de matriz
•Incremento de la
postcarga cardiaca
•Aumento de la tensión
de la pared
- Aumento del tono simpático
renal (SNC)
Respuesta presora
rápida
Respuesta presora Hipertrofia remodelado
lenta
vascular y cardiaco
Farmacocinética
Profármaco
Unión a
proteínas (%)
Eliminación
T ½ (h)
Captopril
No
30
Renal
2
Benazepril
Si
96
Renal/hepática
Enalapril
Si
50
Renal
11
Lisinopril
No
0
Renal
12
Quinapril
Si
35
Renal/hepática
15
Ramipril
Si
56
Renal/hepática
13-17
Fosinopril
Si
95
Renal/hepática
11
Efectos adversos
IECAS
• Hipotensión
• Tos (15-20 %)
• Insuficiencia renal
•Aumento reabsorción Na
en el túbulo proximal
•Liberación de Aldosterona
en la corteza suprarrenal
Indicaciones terapéuticas
IECAS
• Toxicidad fetal
• Neutropenia (<0,02%) (SH)
• Disgeusia (SH)
• Exantema cutáneo (SH)
•
•
•
•
•
Hipertensión
Insuficiencia cardiaca
Infarto de miocardio
Nefropatía diabética
Insuficiencia renal progresiva
3
Fármacos antagonistas de los receptores
AT1 de angiotensina II (ARAII)
Angiotensina II
-
Receptor
ecep o AT1
ARAII
Aldosterona
Receptor AT2
Vasoconstricción
Estimulación simpática
Hipertrofia
Efectos renovasculares
Fármacos antagonistas de los receptores de
angiotensina II (ARAII)
Peptídicos:
Saralasina
p
No Peptídicos:
•Losartán
•Valsartán
•Irbesartán
•Eprosartán
•Candesartán
•Telmisartán
Efectos adversos
ARAII
Efectos farmacológicos
ARAII
Bloquean los efectos de Ang II sobre:
•
•
•
•
•
•
•
•
La contracción del músculo liso vascular
La secreción de aldosterona
La liberación de catecolaminas
El incremento del tono simpático
La respuesta presora rápida
La respuesta presora lenta
La hipertrofia e hiperplasia
Los cambios en la función renal
• Hipotensión
p
• Hipercaliemia
• Insuficiencia renal
• Toxicidad fetal
•Efecto hipotensor
•Efecto beneficioso en la IC
Indicaciones terapéuticas de los
ARAII
• Hipertensión
(eficacia comparable a los IECAs)
Fármacos inhibidores de la renina
-
Aliskiren
• Infarto de miocardio
Renina
Angiotensina I
IECAS -
ECA
• Insuficiencia cardiaca
(eficacia comparable a los IECAs)
Angiotensinógeno
Angiotensina II
ARAII
-
Receptor AT1
(eficacia comparable a los IECAs)
• Nefropatia diabética
(eficacia comparable a los IECAs)
Aldosterona
-
Espironolactona
Receptor AT2
Vasoconstricción
Estimulación simpática
Hipertrofia
Efectos renovasculares
4
Efecto de aliskiren sobre la presión
arterial
Mazon-Ramos et al., Rev Esp Cardiol. 2007 Feb;60(Supl.1):79-91
Jensen et al., Nature Reviews Drug Discovery | AOP, published online 14 May 2008
Diciembre 2011
Tratamiento de la hipertensión con Aliskiren
•Aliskiren
(Japón).
Tekturna /Rasilez /Riprazo aprobado en 2007 (EE.UU y UE), en 2008 (Canada) , 2009
2010 (China)
•Aliskiren + hidroclorotiazida
Tekturna HCT/Rasilez HCT aprobado en 2008 (EE.UU) y 2009 (UE)
•Aliskiren + valsartán
Valturna aprobado en 2009 (EE.UU)
•Aliskiren + Amlodipino
( Tekamlo aprobado en 2010 (EE.UU) y en Febrero 2011 (UE)
•Aliskiren + Amlodipino + hidroclorotiazida
Amturnide aprobado en Diciembre de 2010 (EE.UU)
Interrupción del ensayo clínico ALTITUDE
(Parving et al. Nephrol Dial Transplant 24(5):1663-71 2009)
•Ensayo clínico controlado que incluía pacientes con diabetes tipo 2 y alteración
renal y/o enfermedad cardiovascular. Los pacientes incluidos recibieron aliskireno
o placebo de forma adicional al tratamiento con IECAs o ARAII.
Objetivo: Evaluar la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal de la
combinación en diabéticos tipo 2
Causas:
La adición de aliskiren no proporcionó beneficio clínico a los pacientes, y
se observaron más casos de ictus, complicaciones renales, hiperpotasemia
e hipotensión.
Restricciones de uso de aliskiren:
• Contraindicado en combinación con IECA o ARAII en
pacientes diabéticos y en aquellos con insuficiencia renal
moderada o grave.
• Para los demás pacientes, no se recomienda su uso en
combinación con IECA o ARAII.
Indicaciones terapéuticas
Fármacos que interfieren con el Sistema
Renina Angiotensina
• Hipertensión: IECAS , ARAII, IDR
• Insuficiencia cardiaca: IECAS,
IECAS ARAII
• Infarto de miocardio: IECAS, ARAII
• Nefropatía diabética: IECAS, ARAII
• Insuficiencia renal progresiva: IECAS
5
Descargar