Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Med Clin (Barc). 2014;142(10):457–462 www.elsevier.es/medicinaclinica Revisión Despolarización cortical extendida: un nuevo mecanismo fisiopatológico en las enfermedades neurológicas Renán Sánchez-Porras a, Adriana Robles-Cabrera b y Edgar Santos a,* a b Department of Neurosurgery, Heidelberg University Hospital, Heidelberg, Alemania Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (BUAP), Puebla, México I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı´culo: Recibido el 28 de enero de 2013 Aceptado el 16 de mayo de 2013 On-line el 5 de agosto de 2013 La despolarización cortical extendida (cortical spreading depolarization en inglés) es una onda de despolarización casi completa de las células neuronales y de la glı́a acoplada a una respuesta de vasoconstricción y dilatación vascular que ocurre en la migraña con aura, la hemorragia subaracnoidea, la hemorragia intracerebral, el traumatismo craneoencefálico y el ictus isquémico. Estas ondas de despolarización se caracterizan por un cambio de potencial negativo con una amplitud de entre -10 a -30 mV, una duración de 1 min y cambios en la homeostasis iónica cerebral intracelular y extracelular. Bajo situaciones patológicas de hipoperfusión estas ondas despolarizantes pueden conducir a estrés oxidativo, agravamiento de estados hipóxicos y muerte neuronal debido a vasoconstricción arterial intensa causada por una repuesta hemodinámica inversa, fenómeno denominado isquemia extendida (spreading ischemia). En los últimos años se ha podido confirmar electrofisiológicamente la presencia de estas ondas despolarizantes propagándose en el cerebro humano y se ha visto una asociación entre su incidencia y el deterioro neurológico. Actualmente se está recogiendo evidencia clı́nica que apoya no solo su coexistencia con el daño neuronal, sino su causalidad. Existen medidas terapéuticas probadas en laboratorio que podrı́an reducir los efectos de este elemento fisiopatológico en el daño cerebral. ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Cerebro Depresión cortical extendida Infarto cerebral Daño cerebral Hemorragia subaracnoidea Migraña Cortical spreading depolarization: A new pathophysiological mechanism in neurological diseases A B S T R A C T Keywords: Brain Cortical spreading depolarization Stroke Head injury Subarachnoid hemorrhage Migraine Cortical spreading depolarization is a wave of almost complete depolarization of the neuronal and glial cells that occurs in different neurological diseases such as migraine with aura, subarachnoid hemorrhage, intracerebral hemorrhage, head trauma and stroke. These depolarization waves are characterized by a change in the negative potential with an amplitude between -10 and -30 mV, duration of 1 min and changes in the ion homeostasis between the intra- and extracellular space. This results in neuronal edema and dendritic distortion. Under pathologic states of hypoperfusion, cortical spreading depolarization can produce oxidative stress, worsen hypoxia and induce neuronal death. This is due to intense arterial vasoconstriction produced by an inverse response called spreading ischemia. Only in the last years there has been an electrophysiological confirmation of cortical spreading depolarization in human brains. Occurrence of cortical spreading depolarization has been associated with worse outcome in patients. Currently, increased knowledge regarding the pathophysiologic mechanisms supports the hypothetical correlation of cortical spreading depolarization with brain damage in humans. There are diverse therapeutic alternatives that promise inhibition of cortical spreading depolarization and subsequent better outcomes. ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción * Autor para correspondencia. Correo electrónico: edgar.santos@med.uni-heidelberg.de (E. Santos). La despolarización cortical extendida (DCE) (cortical spreading depolarization en inglés) fue descubierta por el fisiólogo brasileño 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.029 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 458 R. Sánchez-Porras et al / Med Clin (Barc). 2014;142(10):457–462 Arı́stides Leão en 1944. Describió este fenómeno como una onda de supresión de la actividad eléctrica cerebral que se extiende a través de la corteza1. Esta onda se caracteriza por una despolarización rápida y casi completa de las células neuronales, ası́ como de la glı́a2,3. Durante varias décadas se creyó que este fenómeno solo podı́a ser inducido bajo condiciones de laboratorio, sin que existiera correlación alguna con la enfermedad humana. El primer proceso del que se sospechó una posible asociación fue la migraña con aura (MA), ya que, en 1958, Milner notó la similitud entre las ondas de despolarización de Leão y los escotomas de migraña4. Sin embargo, en los años siguientes se le prestó poca importancia a esta hipótesis. No fue sino entre los años 1980 y 1990 cuando con ayuda de las técnicas de imagen se pudieron encontrar ondas con las caracterı́sticas de las DCE en el desarrollo de la MA5. Actualmente existe suficiente evidencia que respalda la importancia que tiene la DCE en diversos padecimientos neurológicos, tales como la MA, la hemorragia subaracnoidea (HSA), la hemorragia intracerebral (HIC), el traumatismo craneoencefálico (TCE) y el ictus isquémico6, en los que se presentan despolarizaciones espontáneas registradas a través del electrocorticograma (ECoG), y las cuales se asocian con el empeoramiento del daño cerebral. La incidencia de la DCE en HSA se reporta en más del 70% y se relaciona con el desarrollo de isquemia cerebral retardada, que hace referencia a infartos cerebrales identificados en la tomografı́a computarizada (TC) o en la resonancia magnética (RM) después de la exclusión de un infarto inicial producido por la hemorragia, o por algún procedimiento terapéutico y/o diagnóstico en pacientes con HSA, infartos que anteriormente eran atribuidos solamente a la presencia de vasoespasmo7. En los pacientes con TCE, la DCE se observa en más de la mitad de los casos (50-60%) y suele incrementarse en función de la disminución de la presión arterial media y de la presión de perfusión cerebral8. En el ictus isquémico, un 86% de los pacientes desarrollan DCE y, al parecer, estas ondas son responsables del daño neurológico secundario, del aumento del área de infarto y de la zona de necrosis9. Toda esta evidencia demuestra que este fenómeno tiene un papel relevante en la clı́nica y que, por lo tanto, merece mayor atención por parte de la comunidad médica. Aspectos fisiológicos relevantes de la despolarización cortical extendida Las DCE son exclusivas del sistema nervioso central, donde participan tanto neuronas como células de la glı́a. Estas despolarizaciones pueden ser inducidas mediante estı́mulos mecánicos, eléctricos o quı́micos en el córtex de modelos animales10. Posteriormente a su inducción estas ondas se expanden a una velocidad de entre 2 a 5 mm/min por un perı́odo de tiempo de entre 5 y 15 min2,6. Esta despolarización se caracteriza por un cambio de potencial negativo con una amplitud de entre -10 a 30 mV y una duración de 1 min10,11. La DCE representa cambios en la homeostasis iónica cerebral entre los espacios intracelulares y extracelulares. Estos cambios corresponden a incrementos en la concentración de K+ acompañados por disminuciones drásticas de ¯ Na+, Ca2+ y Cl 6, lo que resulta en edematización neuronal y distorsión de las dendritas12. Simultáneamente durante la misma, el pH extracelular se torna ácido (6,9)2 debido a una pronunciada utilización de glucosa y a un alto consumo de O2 con una producción excesiva de CO2 y ácido láctico11. Estas ondas despolarizantes también inducen la liberación al espacio extracelular de diversos neurotransmisores como el glutamato13, el cual puede generar excitotoxicidad conduciendo a muerte celular14. Las DCE pueden registrarse en cerebros humanos a través de electrodos subdurales mediante el empleo de ECoG, donde se visualiza una disminución o depresión de la actividad eléctrica cerebral, ası́ como su tránsito a través de los canales adyacentes. La depresión de la actividad eléctrica en la corteza cerebral es solamente un signo secundario de la despolarización de grupos de neuronas y se observa como una supresión de los potenciales rápidos (fig. 1). Hasta el momento se desconoce el mecanismo fisiopatológico exacto de la propagación de la DCE. La hipótesis más aceptada señala la posible liberación y difusión de mediadores quı́micos, principalmente K+ y glutamato, al espacio intersticial. Sin embargo, también se ha propuesto que las ondas de incrementos transitorios de Ca2+, inducidas por el glutamato, ayudan a la propagación de la DCE a través de las células de la neuroglı́a10,12. La DCE genera cambios importantes en la perfusión cerebral (fig. 2). Se observan incrementos de más del 100% del flujo sanguı́neo en su respuesta por perı́odos de 2 min, denominado hiperemia expandida (spreading hyperemia)2, seguidos por una reducción del flujo sanguı́neo de 30% por cerca de 2 h llamada oligemia extendida (spreading oligemia). Al parecer, esta serie de cambios en cerebros sanos busca el restablecimiento y repolarización de las neuronas, sin representar agresión alguna a las mismas ni a su entorno. Sin embargo, bajo situaciones patológicas o estados de hipoperfusión estas ondas despolarizantes pueden resultar perjudiciales, conduciendo a estrés oxidativo y agravamiento de estados hipóxicos debido a una vasoconstricción arterial intensa causada por una respuesta hemodinámica inversa, Figura 1. Se muestra la medición de despolarizaciones corticales extendidas (DCE) en un paciente con hemorragia subaracnoidea utilizando una configuración bipolar. A. Ejemplo de DCE usando un filtro de paso bajo donde se observa el cambio de polaridad (negativa y positiva) de la corriente directa y el movimiento de un canal a otro. B. Las mismas DCE filtradas con paso alto donde se ve la depresión de la actividad eléctrica de las neuronas. C. Localización de los electrodos subdurales en una radiografı́a. D. Se muestran los electrodos subdurales durante la colocación intraoperatoria en un paciente; se aprecia, además, al lado, una sonda de microdiálisis. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. R. Sánchez-Porras et al / Med Clin (Barc). 2014;142(10):457–462 459 Figura 2. Se muestra en la fotografı́a la vista superior de un hemisferio porcino, donde se han colocado electrodos subdurales. Se realiza la medición eléctrica (electrocorticografı́a) de las ondas de despolarización utilizando un filtro de paso bajo, y adyacente a los electrodos se mide el cambio de volumen sanguı́neo utilizando imagen óptica de señales intrı́nsecas a través de un filtro selectivo para la hemoglobina. Se aprecia un perı́odo donde hay una disminución de volumen sanguı́neo (A), seguido por un incremento de volumen sanguı́neo (B). Modificada de Santos et al., 201341. fenómeno denominado isquemia extendida (spreading ischemia)3. En consecuencia, las DCE pueden ocurrir de manera espontánea posteriormente a varias situaciones nocivas tales como lesiones mecánicas, altas concentraciones de K+ o de glutamato, hipoxia, isquemia, hipoglucemia, entre otras12, surgiendo de los bordes de las zonas isquémicas y propagándose en la zona de penumbra11. Este tipo de DCE se caracteriza por una recuperación retardada de la función de la corteza cerebral o por falta de esta, y puede no estar acompañado por depresión de la actividad eléctrica cerebral2. Despolarización cortical extendida en la hemorragia subaracnoidea La HSA causada por la rotura de un aneurisma intracraneal representa entre el 5 y el 8% de los ictus y cuenta con una mortalidad del 51%. Una de las complicaciones más importantes de esta entidad es la isquemia cerebral retardada, la cual acontece en el 20 al 40% de los sobrevivientes15. Los mecanismos implicados en el desarrollo de la isquemia cerebral retardada son complejos y no están del todo dilucidados. Durante mucho tiempo se pensó que el factor principal en el desarrollo de esta complicación era el espasmo cerebral de grandes vasos, observado en el 70% de los pacientes mediante angiografı́a16. No obstante, diversos estudios han mostrado inconsistencias importantes y han fallado en confirmar la correlación entre ambos fenómenos17. En consecuencia, se han propuesto nuevas hipótesis tratando de explicar la presencia de isquemia cerebral retardada, entre las que destaca la DCE7. Al respecto, en modelos animales se ha demostrado que los procesos patológicos que acontecen posteriormente a la HSA, tales como hipoxia, altas concentraciones de K+, depleción de óxido nı́trico, concentraciones bajas de glucosa, microtromboembolia y la presencia de productos derivados de la hemolisis, son capaces de generar DCE. Más aún, se ha demostrado que los productos hemolı́ticos pueden generar DCE y necrosis localizada18, lo que conlleva una mayor predisposición para el desarrollo de despolarizaciones y, a su vez, una mayor vasoconstricción, resultando en una disminución importante del flujo sanguı́neo cerebral y el desarrollo de nuevas zonas de infarto apreciables en la isquemia cerebral retardada19. El primer estudio que demostró la presencia de DCE en HSA fue publicado por Dreier et al.20 y el grupo COSBID en 2006. En este estudio 18 pacientes con HSA fueron monitorizados por 10 dı́as; las despolarizaciones fueron visualizadas por medio del ECoG y los infartos tardı́os se verificaron por estudios de TC y RM. Las DCE se detectaron en el 72% de los pacientes, con un total de 298 despolarizaciones. Siete pacientes que presentaron DCE desarrollaron isquemia cerebral retardada 7,8 dı́as después. Los infartos tardı́os coincidieron con la presencia de despolarizaciones en grupos. Posteriormente, en un segundo estudio del mismo grupo, se investigó la interrelación entre la isquemia extendida y el daño isquémico en 13 pacientes con HSA. En este estudio se encontraron DCE en el 92% de los pacientes y estas despolarizaciones se asociaron a cambios significativos del flujo sanguı́neo cerebral. Las despolarizaciones en grupos fueron registradas en 5 pacientes y, de estos, 4 pacientes desarrollaron imágenes de infartos tardı́os asociados a isquemia extendida y a disminuciones drásticas de la presión tisular de O221. Woitzik et al.22, estudiando 13 pacientes con HSA tratados con clip microquirúrgico y colocación de implantes de nicardipina de liberación prolongada, con el fin de reducir el desarrollo de vasoespasmo cerebral, demostraron que las DCE pueden ocurrir en ausencia del mismo. En este estudio, un 77% de los pacientes desarrollaron 534 despolarizaciones, las cuales se vincularon con respuestas anormales de la presión tisular de O2. Seis pacientes desarrollaron isquemia cerebral retardada; en 5 pacientes esta se asoció con DCE en grupos, y en 4 de estos pacientes la presencia de vasoespasmo fue excluida como causa del daño isquémico. Recientemente nuestro grupo estudió la dinámica de las concentraciones tisulares cerebrales de glucosa, lactato, piruvato y glutamato mediante microdiálisis, en el parénquima cerebral, durante el desarrollo de DCE. Un total de 17 pacientes con HSA fueron monitorizados, los cuales mostraron 336 despolarizaciones. Siete (41%) de los pacientes desarrollaron déficits neurológicos agudos con diferencias significativas en las concentraciones de glucosa y lactato. Un total de 10 (58%) pacientes desarrollaron isquemia cerebral retardada, y 7 de estos presentaron decremento en las concentraciones de glucosa y aumento de lactato23. Despolarización cortical extendida en el traumatismo craneoencefálico El TCE representa un problema de salud pública importante debido a su alta tasa de discapacidad y mortalidad. El primer estudio en comprobar la presencia de despolarizaciones en el córtex humano fue publicado en 1996 por Mayevsky et al.24. En este estudio 15 pacientes con TCE grave fueron monitorizados multiparamétricamente. Únicamente en un paciente se registraron despolarizaciones espontáneas y repetitivas. Posteriormente Strong et al.25, en 2002, verificaron la presencia y propagación de despolarizaciones en TCE gracias al registro de cambios en la corriente continua de la corteza cerebral mediante el empleo del ECoG subdural. Estudios subsiguientes confirmaron el mismo hecho26 y se establecieron igualmente criterios para la identificación de los diversos sucesos observados en el ECoG. La DCE fue definida como el establecimiento secuencial en 3 o 4 canales de registro de una reducción rápida en la amplitud 50% desarrollada Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 460 R. Sánchez-Porras et al / Med Clin (Barc). 2014;142(10):457–462 de forma gradual entre 30 y 60 s, mientras que los cambios lentos de potencial propios de la DCE se definieron como cambios bifásicos o trifásicos con una duración de 2 a 5 min y con una amplitud de 0,1 a 4 mV24,25, como los mostrados en la figura 1. Hartings et al.27, en 2009, investigaron la incidencia de DCE posteriores al TCE y su relación con valores fisiológicos. En este estudio se colocaron, en la corteza de 32 pacientes con TCE, bandas de electrodos. Un total de 280 DCE fueron registradas en el 53% de los pacientes. La mayor incidencia de las despolarizaciones se observó entre el primer y segundo dı́a y entre el sexto y séptimo dı́a. La probabilidad de presencia de DCE aumentó en función de la disminución de la presión arterial media y de la presión de perfusión cerebral, ası́ como con el aumento de la temperatura corporal. La presión intracraneal fue más alta en aquellos pacientes que presentaron despolarizaciones. El estudio concluye que la DCE es un fenómeno común en el TCE y que los cambios fisiológicos observados demuestran que el balance entre la demanda y el suministro de energı́a son determinantes para el desarrollo de las mismas. En un estudio posterior, Hartings et al.28 estudiaron la presencia y efecto de las DCE desarrolladas en el área de penumbra en 53 pacientes con TCE. En el 57% de los pacientes se observaron despolarizaciones. El desarrollo de DCE durante perı́odos de depresión de la actividad eléctrica de la ECoG, conocidas como DCE isoeléctricas, se asoció con un mal pronóstico a los 6 meses. Recientemente, en un estudio prospectivo, observacional y multicéntrico, se investigó la asociación independiente entre las despolarizaciones y un mal resultado clı́nico en 109 pacientes con trauma. En 58 (56%) de los pacientes se registró un total de 1.328 despolarizaciones. Tanto DCE como DCE isoeléctricas se relacionaron con un mal pronóstico (odds ratio [OR] 1,56, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 0,72-3,37 y OR 7,58, IC 95% 2,64-21,8, respectivamente), demostrando que estas despolarizaciones repercuten de manera independiente en el estado de los pacientes, por lo que el estudio evidencia que el control de las despolarizaciones podrı́a ser usado para guiar decisiones terapéuticas8. Despolarización cortical extendida en la migraña con aura La MA se caracteriza por la presencia de sı́ntomas neurológicos desarrollados de forma gradual y cuya duración no supera los 60 min29, con la aparición de sı́ntomas visuales, auditivos, motores, somatosensitivos e incluso gastrointestinales. La tı́pica aura visual comienza como un escotoma centelleante en la zona central del campo visual, el cual se expande radialmente, indicando la excitación del área visual de la corteza occipital30. Empleando diversas técnicas de imagen, xenón-133 intracarotı́deo, TC por emisión de fotones individuales, tomografı́a por emisión de positrones y RM funcional con señal dependiente del nivel de oxigenación sanguı́nea, se ha mostrado la relación entre las alteraciones del flujo sanguı́neo cerebral, la aparición del perı́odo de aura y las DCE5. Estos estudios describen la existencia de un perı́odo de disminución del flujo sanguı́neo cerebral presente en el momento de la aparición del aura y del comienzo de la cefalea. Este es caracterı́stico de la fase oligémica de las DCE y es seguido por un perı́odo de hiperperfusión que supera el tiempo de migraña5,31. Mediante magnetoencefalografı́a se obtuvo una evidencia más contundente que establece que las DCE son responsables del aura visual, observándose cambios en el campo magnético cortical en pacientes con MA similares a los observados en el potencial de corriente continua producidos por la despolarización de las neuronas durante la DCE. Ello confirma la presencia de episodios neuroeléctricos tipo DCE en la corteza visual occipital en los pacientes con MA32. De igual manera, el mecanismo que explica la aparición de la cefalea en la MA no está del todo dilucidado. Sin embargo, recientemente se demostró que los nocirreceptores menı́ngeos pueden ser activados por DCE recorriendo el área visual de ratas, siendo capaces de activar neuronas trigeminovasculares periféricas y centrales responsables de la cefalea33. Se ha descrito una relación entre la MA y el ictus isquémico, la cual no está del todo esclarecida. Sobre esta se han propuesto diversas hipótesis, dentro de la cuales está incluida la DCE. El infarto migrañoso y los sı́ndromes migrañosos relacionados con un episodio cerebrovascular isquémico son un claro ejemplo de este posible vı́nculo34. En el primer caso se tratarı́a de una DCE capaz de generar isquemia extendida con una vasoconstricción intensa suficiente para provocar un daño isquémico significativo3. Por otra parte, se ha demostrado en pacientes con estados hipóxicoisquémicos la presencia de ataques migrañosos con aura visual, idénticos a los observados en MA. Recientemente nuestro grupo describió el caso de una paciente de 42 años que presentó diversos ataques migrañosos antecedidos por escotomas, náuseas y fotofobia, un mes antes de sufrir un ictus isquémico por oclusión de la arteria cerebral media derecha. El control con ECoG reveló la presencia de 20 despolarizaciones, de las cuales 12 coincidieron con aumentos de las concentraciones de glutamato y de la relación lactato/piruvato. Con ello se demuestra que la sintomatologı́a de MA puede ser inducida por DCE generadas en estados de hipoperfusión35. Despolarización cortical extendida en el ictus isquémico La presencia de DCE ha sido descrita en modelos animales de ictus isquémico desde 19772. Tanto en modelos lisencefálicos como girencefálicos de oclusión de la arteria cerebral media9 se observan ondas de despolarización espontáneas tanto generadas en la zona de penumbra como en el tejido adyacente a la zona de infarto, de ahı́ que se las haya denominado despolarizaciones periinfárticas (peri-infarct depolarizations)11. Estas despolarizaciones periinfárticas comparten caracterı́sticas similares a las DCE tanto en su velocidad de propagación, como en amplitud y en las alteraciones de la homeostasis iónica. Sin embargo, se distinguen por ser dañinas, debido a que intensifican el desequilibrio metabólico y hemodinámico, lo que favorece el crecimiento de la zona de infarto, afectando principalmente al área de penumbra2,6,9. Igualmente, la presencia de despolarizaciones periinfárticas genera excitotoxicidad por aumentos excesivos de glutamato y Ca2+ intracelular, vasoconstricción intensa, ası́ como alteraciones en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica debido a la activación de metaloproteinasas que facilitan la formación de edema6. Las despolarizaciones periinfárticas promueven también la secreción de citocinas y la depleción rápida de las reservas de ATP2,6. La detección de este tipo de despolarizaciones ha sido posible gracias al uso de técnicas como el ECoG, la flujometrı́a con láser Speckle y el uso de imagen óptica de señales intrı́nsecas36, donde se observa la propagación de despolarizaciones periinfárticas de forma circular en el borde del foco isquémico dirigiéndose a la zona de penumbra37. La presencia de despolarizaciones en pacientes con ictus isquémico es muy frecuente y las mismas están involucradas en la fisiopatologı́a de esta afección, lo que las convierte en un blanco terapéutico9. Despolarización cortical extendida en la hemorragia intracerebral La HIC espontánea representa aproximadamente el 15 al 20% de todos los ictus en Europa, América y Australia, y su mortalidad ronda en torno al 40%. Las HIC tı́picas son producidas por la rotura de arterias y/o arteriolas en pacientes con hipertensión o daños angiopáticos, y representan cerca del 90% de los casos. Las hemorragias atı́picas o secundarias se producen por el sangrado de un tumor, malformación arteriovenosa, aneurismas, isquemia, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 18/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. R. Sánchez-Porras et al / Med Clin (Barc). 2014;142(10):457–462 problemas de coagulación y abuso de drogas38. Hasta el momento, se han podido integrar pocos pacientes con HIC en el estudio de las DCE. Esto es debido a que solamente un grupo selecto de este tipo de pacientes tiene la indicación clara de evacuación quirúrgica. Sin embargo, la fisiopatologı́a de este padecimiento es un escenario óptimo para el desarrollo de DCE. Durante la HIC se presenta una disrupción del tejido cerebral que por sı́ misma conlleva muerte neuronal. Además, por efecto de volumen y compresión del tejido existe una disminución de la perfusión que puede desencadenar cambios metabólicos importantes por reducción del O2 tisular. Sin embargo, solamente se han podido documentar cambios significativos en los valores de O2 y glutamato en HIC con sangrados > 50-60 ml, en las cuales existe un área de penumbra observable. Igualmente, se presenta un edema dependiente de trombina y el rompimiento de la barrera hematoencefálica, con la sucesiva lisis de eritrocitos y producción de productos de degradación, los cuales desencadenan reacciones inflamatorias38. Es en este perı́odo donde podrı́an coexistir despolarizaciones, siendo inducidas por los productos de la degradación de los eritrocitos. En nuestro laboratorio encontramos frecuentes DCE en un modelo de HIC porcino. Aún se desconoce si el número de despolarizaciones tiene una relación directa con el grado de edema cerebral y el daño final. Para este estudio 8 animales fueron hemicraniectomizados para la implantación de electrodos y monitorización de la presión intracraneal, la cual se mantuvo estable. En 6 animales se presenciaron DCE principalmente después de 5 h de la hemorragia39. Por otra parte, en estudios clı́nicos, en más del 60% de los pacientes estudiados por el grupo de COSBID se han detectado despolarizaciones6. No obstante, existen hasta el momento muy pocos pacientes incluidos en tales estudios de HIC para que se pueda aseverar la correlación entre la ocurrencia de DCE y el pronóstico clı́nico de estos pacientes. Tratamiento de la despolarización cortical extendida Con la evidencia actual, no se puede decir que las DCE en tejido no hipóxico sean benignas o incluso protectoras. En el caso de despolarizaciones en tejido hipóxico, la evidencia señala una lı́nea clara hacia un daño neuronal. Diferentes factores en el tratamiento intensivo pueden modular o evitar la incidencia de DCE. En la primera lı́nea estarı́an los bloqueadores de receptores NMDA, como la ketamina, la cual ha demostrado retrospectivamente una reducción significativa de las DCE en pacientes con daño cerebral40. Una glucemia mayor de 135 mg/dl, evitar el incremento de temperatura y quizá el tratamiento mediante enfriamiento parecen ser beneficiosos. Existen otros tratamientos posibles ensayados en animales, como el bloqueo de receptores s1R, magnesio, cinc extracelular, quelantes de cinc intracelular, y medicamentos antimigrañosos como los triptanos, que podrı́an de ser utilidad en el bloqueo de despolarizaciones en humanos. Conclusiones La DCE es un viejo fenómeno que ha tomado mucha importancia en los últimos 10 años a raı́z de su descubrimiento en humanos. Actualmente se está documentando su papel central en la fisiopatologı́a del daño celular en diferentes escenarios neurológicos. Una inhibición de las DCE promete mejorar el pronóstico clı́nico de estos pacientes, tal como se ha documentado en modelos animales. A pesar de que hay focos terapéuticos para inhibir las DCE, aún no se sabe qué régimen será el adecuado, ni el impacto real en el pronóstico de los diferentes tipos de enfermedades neurológicas. Los primeros ensayos clı́nicos se verán en los próximos años. 461 Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografı́a 1. Leão AAP. Spreading depression of activity in cerebral cortex. J Neurophysiol. 1944;7:359–90. 2. Lauritzen M, Dreier JP, Fabricius M, Hartings JA, Graf R, Strong AJ. Clinical relevance of cortical spreading depression in neurological disorders: Migraine, malignant stroke, subarachnoid and intracranial haemorrhage, and traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31:17–35. 3. Dreier JP. The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease. Nat Med. 2011;17:439–47. 4. Milner PM. Note on a possible correspondence between the scotomas of migraine and spreading depression of Leão. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1958;10:705. 5. Tfelt-Hansen PC. History of migraine with aura and cortical spreading depression from 1941 and onwards. 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