Receptores y segundos mensajeros

Receptores celulares
y
vías de señalización
Dra. María Victoria Aguirre
Prof. Titular
Química Biológica II
FaCENA- UNNE
Objetivos
• Definir y clasificar a los receptores
• Caracterizar a los receptores
intracelulares
• Clasificar receptores de membrana
• Definir el concepto de segundo mensajero
y describir los diferentes mecanismos de
señalización
• Comprender el fenómeno de “cross talk”
de señalizaciones
Características de la unión ligandoreceptor
•
•
•
•
•
Adaptación inducida
Saturabilidad
Reversibilidad
Afinidad
Mecanismos reguladores
Clasificación de receptores
Hormona
H
R
R
H
H
H
H
H
R
Receptores nucleares
Tipos de ligandos con receptores nucleares
• Hormonas ( esteroides, tiroideas)
• Vitaminas A y D
• Metabolitos intermedios (PPAR, receptores
activados para la proliferación de peroxisomas)
• (?) Ligandos desconocidos de receptores
huérfanos
Receptores de membrana
Medio
extracelular
1 - Recepción
citoplasma
2 - Transducción
Amplificación
3 - Respuesta
EFECTOS
O
RESPUESTAS
CELULARES
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
Ligando
(Hormona)
Membrana
plasmática
Receptores de
membrana celular
• Canales iónicos asociados al
ligando (ej. Receptor de acetilcolina).
• Receptores acoplados a Proteínas G.
• Receptores con capacidad intrínseca tirosin kinasa.
• Receptores acoplados a tirosin kinasas extrínsecas.
• Receptores con actividad serin-treonin kinasas.
Receptores de tipo 1MT
Receptores de Tipo 7MT
Asociados a proteínas G
Ej: R de LH, FSH, TSH, a y b adrenérgicos , rodopsina, dopamina, etc
Receptores de membrana
Dominios
característicos
Extracelular de unión a
la hormona
Transmembrana
de anclaje
Intracelular responsable
de la señalización
Familia de las proteínas G
Afinidad por nucleótido de guanina
Nexo molecular entre el 1ºM y el 2ºM
Estructura trimérica : a, b y g
Ubicadas en la cara interna de la membrana
plasmática
Se clasifican según la naturaleza de la
subunidad a ( existen más de 20 isoformas,
40-45 kDa)
CICLO DE LA PROTEÍNA G
Segundos mensajeros
• Nucleótidos cíclicos
AMPc (adenilciclasa)
GMPc (guanilatociclasa)
• Derivados del Fosfatidilinositol 4,5 diP
(PLC b y PLCg)
IP3
DAG
• Calcio
• Lípidos
Fosfatidilcolina (PLD)
Ceramida (esfingomielinasa)
Fosfatidil inositol 3,4,5 triP (PI3K)
VÍAS DE SEÑALIZACIÒN y AMPLIFICACION
POST-RECEPTOR
• Sistema Proteína-Quinasa A
• Sistema Proteína-Quinasa G
• Sistema Proteína-Quinasa C
• Sistema Ras Quinasa y MAP Quinasa
• Sistema JAK- STAT
AMPc (3’,5’ AMP)
• Activador de la
PKA
(Señalización por
Ser-Treo K
citoplásmatica)
• Descripto por
Sutherland en 1958
• Inactivado por
acción de la
fosfodiesterasa
3’ 5’AMP + H2O  5’
AMP
AMPc y la amplificación de la señal extracelular
AMPc y PKA en el metabolismo del glucógeno
Algunas particularidades del AMPc.....
GMPc como segundo mensajero: la
guanilatociclasa
Presente en dos
isoformas:
• Unida al dominio
extracelular del
receptor (ej: PNA)
• Enzima citoplasmática
unida a HEM
(ej: NO- acetilcolinacalcio)
GMPc como segundo mensajero
GMPc : su rol en la visión
GTP
GMPc
Proteína G =
Transducina
5’ GMP
Derivados del fosfatidilinositol 4,5 diP
•
Acetilcolina, ADH, GH-RH, TRH se asocian a Gq y provocan la
activación de la PLC
El Calcio como segundo mensajero
Ej ligandos Ca /CM dependientes:
• Angiotensina II
• Antidiurética o vasopresina
• TRHR, PDGF, CKK, gastrina, Gn RH
• Agentes alfa 1- adrenérgicos
• Acetilcolina (R muscarínico)
Receptores con actividad tirosin quinasa (TK)
 La unión H-R
conduce a
autofosforilación del
RTK y activación de
la unión de proteínas
Proteinas adaptadoras
(SH2)
Grb (growth factor R
binding protein)
Anclaje de Sos
 Activación de
proteínas Ras e inicio
de cascada de PK
 Ej : insulina, EGF,
NGF
SISTEMA RAS-QUINASA Y MAP-QUINASA
Receptores sin actividad TK: Cascada JAK-STAT
• Señalizacion utilizada por GH,
citoquinas, Epo, etc.
• La interacción H-R activa
tirosinquinasas citoplasmáticas
(ej: JAK1)
• Las TK fosforilan a proteínas
que acoplan otras a través de
dominios SH2 (unión a
fosfotirosinas)
• STAT se une al receptor
fosforilado, se autofosforila,
dimeriza y se trasloca al
núcleo
• Efecto final: regulación
transcripcional
[A]
GH
GH GH
GH GHGH
GH
GH
P
P
P
[B]
Unión de GH 
dimerizacion; [C]
activación
JAK2/ TYK2
Fosforilación
JAK2
[D]
P
Fosforilación de
TYK2 y del R por
JAK2
Leyenda:
= R monomérico
JAK =Janus-associated kinase
= TYK2
= JAK
[B]
[A]
GH
P
P
STAT
STAT
P
STAT
GH
GH
GH
P
P
STAT
P
STAT
STAT
Leyendas:
= R monomérico
= TYK2
= JAK
= STAT
STAT = Signal transducer
& activator of
transcription
P
STAT
P
P
STAT
P
P
P
P
STAT
P
P
P
P
P STAT
PP
STAT
P
STAT
PP
STAT P
STAT
[C] Dimerización
STAT
STAT P STAT P
P Dímero STAT STAT
P
NUCLEO
[D]
Translocación
[E] Bioefectos
P
P
IGF-1 (hígado)
lipólisis (adipocito)
Captación de AA
(músculo)
ESTRUCTURA DEL RECEPTOR SERINA/TREONINA-QUINASA
(ej R TGF b)
Receptores con actividad tirosin fosfatasa
(CD45)
Efectos convergentes
• Una misma
respuesta celular
puede ser inducida
por múltiples
señalizaciones
• Muchos RTKs and
GCPRs activan
múltiples vías de
señalización y a
veces diferentes
segundos
mensajeros median
la misma respuesta
celular
“Crosstalk” de señalizaciones
Bibliografía recomendada
 Murray R., Granner D., Mayes P., Rodwell V. (2002)
Bioquímica de Harper. Ed. El Manual Moderno 17° Ed
 Voet, Voet y Pratt (2007) Bioquímica. Ed. Médica
Interamericana
 Blanco A. (2000). Química Biológica. El Ateneo.
 Rawn J. (1989).Bioquímica. Tomo II .Interamericana
Mc Graw- Hill
 Receptores y Segundos mensajeros. Apuntes de
Bioquimica