Antagonistas de calcio! ! FARMACOS ANTAGONISTAS DE CALCIO! Calcio: regulación celular! Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV)! • Mensajero intracelular ubicuo! • Regulador de múltiples procesos celulares! • [Ca2+]e ~ 1 mM >>> [Ca2+]i ~ 0,1 µM! • Regulación !entrada (y salida) desde el exterior celular! ! !entrada (y salida) desde los depósitos celulares! Ca2+! Ca2+! CDL! 3Na+! Ca2+! Ca2+! • Activación por despolarización! • Apertura durante ms! ! Tipos de canales! ! Ca2+! CDV! +++++! --------! goteo ( leak )! (a partir de -50 mV)! (a partir de -30 a! -20 mV)! Ca2+! Ca2+! -1962. !Hass y Hartfelder: efectos inotrópicos negativos! ! del derivado de papaverina verapamilo! ! -1967. !Fleckenstein y col.: implicación del calcio! ! ! -1972. !Kohlhardt y col.: D600, un derivado de verapamilo,! !bloquea el flujo de calcio a través de canales lentos (L)! ! ! uniportador! ATPasa! ATPasa! R.S.! Ca2+! retículo! sarcoplásmico! 2Na+! Ca2+! mitocondria! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! Antagonistas de calcio! CCDV Tipo L! • Heterómeros: !!1, !2, ", #, $! ! ! Fármacos bloqueantes de los canales de calcio! dependientes de voltaje (CCDV) de tipo L! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! CCDV Tipo L! Antagonistas de calcio: clasificación! ! ! 1,4-dihidropiridinas ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Bencilalquilaminas ! ! !1 y formación del poro! (sitio de unión de calcioantagonistas)! ! Benzotiazepinas ! ! ! ! ! ! !nifedipino! !amlodipino! !nicardipino! !felodipino! !isradipino! !nimodipino! ! !verapamilo! nifedipino! verapamilo! ! !diltiazem www.sigma-aldrich.com! diltiazem! Antagonistas de calcio: mecanismo de acción! • % probabilidad de apertura de CCDV tipo L! & %entrada de Ca2+ (músculo liso y células cardiacas)! ! ! • Dependencia de uso (mayor bloqueo a mayor apertura del canal)! ! ! • Dependencia de voltaje (mayor bloqueo a mayor despolarización)! ! ! !Corazón! ! ! ! ! ! ! !Vasos ! !miocitos ! ! !fibras de Purkinje! !nodo sinoauricular! !y auriculoventricular! !músculo liso ! !! - 90 mV! - 60 mV! ! ! !! Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos! Vasos! ! ! • Vasodilatación! !arterias >> venas! !Lecho coronario ! !Músculo esquelético ! ! ! ! Lecho renal! >! ! Lecho cerebral (nimodipino)! ! Lecho gastrointestinal! Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos! Vasos! Antagonistas de calcio! ! Ca2+! ! CCDV L! ! ! CM-MLCK! ! (inactiva)! Ca2+! ! MLC! ! ! Ca2+-CM-MLCK! Interacción! (activa)! ! MLC-P! actina-miosina! ! ! ! ! CONTRACCION! ! ! & Relajación del músculo liso vascular! Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos! Vasos! ! • Selectividad de los antagonistas de calcio !! !! ! !DHP >>> verapamilo ~ diltiazem! ! ! ! ! ! ! ! !! DHP tienen afinidad! por el canal inactivo! ! ! !& % resistencias periféricas & % disminución de PA! ! !& % postcarga! ! DHP agonistas de ! canales de calcio! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos! Vasos! ! • Taquicardia refleja !! !! ! ! por % brusca de PA! ! ! centros vasomotores! ! & activación simpática! ! ! Vasoconstricción! ' Fuerza y frecuencia! ! periférica! cardiaca! ! ! ! & Especialmente, DHP de acción rápida! ! ! Nifedipino >> nitrendipino, nicardipino,amlodipino! >>>> isradipino,nisoldipino,felodipino ! Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos! Corazón! ! • Selectividad de los antagonistas de calcio !! !! ! !verapamilo > diltiazem >>> DHP! ! Conducción (dosis clínicas):! ! • Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV! ! • Verapamilo, diltiazem: ! % velocidad disparo del marcapasos! % velocidad de conducción AV! ! ! ! ! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! Antagonistas de calcio: efectos farmacológicos! Corazón! • Ciclo cardiaco & controlado por oscilaciones de calcio! ! ! ('sístole, %diástole)! ! ! ! . Miocitos cardiacos! ! (contracción)! !! Acción sobre: . Nodo sinusal! ! (generación de potenciales de acción)! ! ! . Nodo auriculoventricular! ! (regulación de velocidad de conducción)! ! ! ! ! !! inotrópico negativo! . Efecto . Efecto cronotrópico negativo! . Efecto dromotrópico negativo! Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos! Nifedipino! ! !• Absorción rápida por vía oral (sublingual)! !• 96% unión a proteínas! !• Biodisponibilidad ~ 50%! ! & ¡fenómeno de primer paso hepático!! !• Metabolismo (CYP3A4)! !• Eliminación renal (80%) y biliar (20%)! Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos! Nifedipino! ! • Efecto hipotensor !. inicio rápido: 20 mn (5 mn sublingual)! ! ! !. duración: 4-6 h & 3-4 veces/día! ! ! ! ! ! & ¡oscilaciones de Cp!! ! • Sistema de liberación sostenida OROS! (Oral Release Osmotic System)! ! ! ! ! !• t1/2: 3 h! • DHP con > t1/2!! . amlodipino (39 h)! . felodipino (14 h)! Flórez J. Farmacología humana. 4ª ed.! Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinéticos! Verapamilo y diltiazem! ! !• Absorción rápida por vía oral (sublingual)! !• Unión a proteínas: 90% (verapamilo), 78% (diltiazem)! Antagonistas de calcio: efectos adversos! Generalmente, relacionados con el mecanismo de acción! ! ! • Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja, edema periférico,! ! taquicardia refleja! !• Biodisponibilidad ~ 22% (verapamilo), 44% (diltiazem)! !• Bradicardia, bloqueo de conducción (verapamilo, diltiazem) ! ! & ¡fenómeno de primer paso hepático!! !• Insuficiencia cardiaca: ¡precaución! (verapamilo , diltiazem)! !• Metabolismo (CYP3A4)! ! !• Cuadro anginoso (retirada brusca)! ! . verapamilo & norverapamilo (metabolito activo)! ! • Estreñimiento - 30% (verapamilo)! !• Eliminación renal: 75% (verapamilo), 35% (diltiazem) + heces! !• t1/2: 3-7 h (verapamilo), 4-7 h (diltiazem)! !• Formas de liberación sostenida! ! !• Reflujo esofágico (contracción) ! ! ! Antagonistas de calcio: interacciones! Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas! Cardiovasculares ! ! • Hipertensión! (DHP)! • Con inhibidores de CYP! !& zumo de pomelo (bergamotina)! !& Fármacos (cimetidina)! ! (verapamilo y diltiazem inhiben CYP3A4)! • Con inductores CYP (rifampicina, fenobarbital) ! !! • Verapamilo y diltiazem! & potenciación de efecto inotrópico y dromotrópico negativo! & no asociar con beta-bloqueantes! ! • Verapamilo! & inhibe la glucoproteina P, por lo que aumenta las concentraciones de !digoxina! JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003! Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas! Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas! Cardiovasculares ! ! • Hipertensión! (DHP)! JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003! Treatment of arterial hypertension! Treatment of arterial hypertension! Treatment of arterial hypertension! Antagonistas de calcio: indicaciones terapéuticas! Cardiovasculares! ! !• Angina de pecho (prevención a largo plazo)! !• Arritmias cardiacas (clase IV)! ! & efectos sobre la conducción (verapamilo, diltiazem)! !• Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino) ! !• Enfermedad de Raynaud (nifedipino)! !• Profilaxis de migraña! ! No cardiovasculares! ! !• Parto prematuro! !• Espasmo esofágico! !