Farmacocinética III

Farmacocinética III
Dr. Vives (V21 feb)
Vida Media
Algunas de las variables farmacocinéticas sencillas:
Vd: Volumen de Distribución
Si uno sabe cuál es el volumen de distribución y cuáles son los niveles terapéuticos, se puede calcular cuánto
necesita un px en su dosis de carga.
El aclaramiento de un fármaco (Cl) es la cantidad que se aclara por unidad de tiempò. Si conocemos la dosis
que le estamos dando y se divide entre el área bajo la curva (ABC), se puede calcular el aclaramiento
independiente si es aclaramiento por vía hepática o renal.
Aunque también existen otras fórmulas para obtener el aclaramiento:
Donde kd es constante de eliminación, obtenida de la pendiente.
Se sabe que la vida media es producto del volumen de distribución entre el aclaramiento. Esto es un
logaritmo basado en números.
Las diferentes variables que alteran la vida media son cambios en el volumen de distribución o cambios en el
aclaramiento.
Cuando tenemos un regimen de dosificaciones crónicas hay que tomar
en cuenta esas variables, en donde en la farmacoterapia, la variable del
aclaramiento es la que se cambia más. Aunque eventualmente el
volumen de distribución varía al aumentar la grasa corporal o en un px
nefrópata crónico donde el LEC cambia también según los fármacos
usados. Por ende, ambas variables nos altera la permanencia de los
medicamentos en el organismo.
Se considera la Vida media de eliminación como el tiempo necesario para que cualquier concentración
plasmática se reduzca a la mitad (50%). Varía de un individuo a otro. En caso de que sea en el mismo
individuo, excepto que haya algún cambio anatómico o fisiológico, debería ser relativamente constante.
Está la Vida media de eliminación biológica que es el tiempo necesario para que un nivel de actividad
biológica o metabólica disminuya a la mitad. O sea, que se trata la actividad del fármaco en sí.
Y la constante de eliminación (Kd) que es la fracción de medicamento que se elimina del organismo por
unidad de tiempo, que lo usamos para calcular la vida media.
En la siguiente gráfica se muestra la vida media, donde el eje X está el tiempo el eje Y la concentración. Al ser
un gráfico no logarítimico, se puede presentar como si fuera una curva. Pero pasando al papel logaritmico,
las curvas se hacen líneas. De la línea se puede sacar la pendiente. Y m (pendiente) será kd entre un
algoritmo que se puede poner un número 2303, y con eso se puede despejar la m. Si se obtiene la pendiente
se puede sacar la kd del fármaco. Y con la kd, se puede obtenter más variables hasta llegar a tener cuál es la
vida media del fármaco.
Si fuera una dosis IV u oral, podemor averiguar la concentración plasmática en tiempo cero, extrapolando
AQUÍ (flecha), y con esto sacar otras variables.
Teniendo todas nuestras variables, vemos las diferentes
fases: de distribución, de equilibrio y de eliminación. Si se
proyecta aquí, se puede conocer la concentración
plasmática en el tiempo cero que es teórico, ya que no
existe en la realidad. En todos aquellos fármacos que
tengan vida media bastante constante, los de primer orden
o los del orden 0 cuando se esté dando una dosis que
todavía se mantenga antes de la saturación, podriamos
decir, que a dosis farmacológicas la cantidad que se
elimina va a ser el 50% de cada vida media. O al revés, en
donde la cantidad que se acumula en el organismo es el
50% de cada vida media.
Explicación del cuadro: Después de pasar por una vida
media, solo queda el 50% de la dosis dada inicialmente en
el organismo. Después de 2 vidas medias, solo el 25% de la
dosis permanece en el cuerpo . 3 vidas medias, el 12.5%
permanece en el cuerpo y así va sucesivamente… siempre
y cuando no se le esté dando el medicamento de forma
continua, sino solo aplicar una dosis.
Cinética de Dosificación
Si damos una única dosis IV (osea un bolo) , va a mantener una
caída y con eso vamos a pensar que después de 3 a 4 vidas medias
(aunque en realidad es después de 7 vidas medias) el 99% se ha
eliminado, siempre y cuando NO llegamos a la cinética de orden 0.
Recuerden que pasando una vida media, si se elimina el 50%, queda
el 50% en el organismo.
En caso de que sea una infusión continua, cada vida media va a tener
un poco más. Pasada 2 vidas medias tenemos el 50% más 25%, después
de la tercera vida media sumamos 59+25+12.5 y despues de las 7 vidas
medias vamos a tener un constante entre la dosis administrada y la
capacidad de eliminación. Y a eso le llamamos el estado estacionario.
Si es una infusión, el estado estacionario no varía porque es una constante de administración. Sin embargo,
desde el punto de vista terapéutico, se acepta que después de 3 a 4 vidas medias deberiamos tener
concentraciones plasmaticas en estado estacionario, en donde si las dosis son las adecuadas, deberia haber
alcanzado el nivel terapéutico.
Si se quiere un efecto inicial, se debe aplicar una dosis carga. Esto
pasa cuando se le da VO, es lo mismo, solo que cada vez que
demos una dosis, al final de su vida media, se va el 50% del
cuerpo. En caso de que se de oralmente o de forma parenteral
dosis continuas, se va a obtener una concentración valle hasta
que llegue un momento en que esas oscilaciones quede entre un
rango ni tòxico ni subterapéutico. Y esto lo vamos a considerar
como concentraciones terapéuticas. Lo ideal esque se alcance el
estado estacionario en el rango de concentraciones terapéuticas,
para evitar los efectos tóxicos y subterapéuticos.
Esto es razonable para la muchos de los fármacos, en donde los niveles plasmáticos de alguna forma sí se
correlaciona con sus efectos, y en donde los receptores no se agotan. Ejemplo: en un paciente hipertenso, se
le administra el fármaco 1 o 2 veces para que alcance el efecto terapéutico.
Hay algunos fármacos como los nitratos, el nitrato de isosorbide, en que mantener las concentracions
plasmáticas en los niveles terapéuticos hace que se pierda el efecto. Los fármacos que dan tolerancia NO
sirve para tener concentraciones plasmáticas. Y eso habria que saber cuáles son. Si uno da el nitrato de
isosorbide cada 8h, a los 7 días va a perder más del 50% de su efecto, después de 14 días ya no va a haber
efectos, porque para mantener un nivel constante en los receptores hace que genere tolerancia. En estos
fármacos, la esquema de dosificación deben ser intermitidos en lapsos para permitir que la concentracion
baje a un nivel subterapéutico, y que los receptores se recuperen. Pero para la mayoria de los fármacos,
incluso los antibióticos, nos va a parecer prudente en mantenernos siempre estables en este efecto.
Pasado 3 dosis, ya hemos alcanzado aprox un 857.5% del estado estacionario, y con esto es suficiente para
decir si el medicamento va a tener efecto o no. A los 4 vidas medias, andamos como en un 90-92%, y las
después de 7 vidas medias estamos en un 99% en el estado estacionario.
Entonces si damos dosificación periódica, vamos a seleccionar con parámetro de intervalo de dosificación, la
vida media. Pero entramos en problema. Si las vidas medias son muy cortas, vamos a administrar el fármaco
a cada rato. Ejemplo: Fármaco con vida media de 12h, se deberá esperar 2 dias para alcanzar los niveles
terapeuticos (4 vidas medias), esto es aceptable cuando no son emergencias. Ya que si es de emergencia casi
siempre se acude a la via IV, por ej en una emergencia hipertensiva, se da de forma parenteral. Mientras que
si es una urgencia se puede dar VO, que dure los 2 dias para que le controle la presión. Todo depende del
caso, si se trata de urgencia o emergencia. Recordar en caso de que sea necesario, se puede administrar una
dosis carga. Para un hipertenso crónico, sí se podria manejar esperando varios días para que alcance su
estado estacionario.
Tenemos varios problemas con el estado estacionario. Se alcanza el nivel donde uno desea: subterapéutico,
terapéutico o tóxico. Qué variable farmacocinética me modifica la dosis de mantenimiento? La dosis que se
dé, el intervalo de dosificación, por cuánto tiempo y el aclaramiento. Por cuánto tiempo no es fácil de saber,
depende mucho de los estudios clínicos, ej: en una neumonía con neumococo antes se daban 10d de tx,
ahora los esquemas están entre 5 a 7 días, otros de 3 a 5 días. Para ostiomielitis crónica es de meses.
Para una dosis carga ocupamos saber el aclaramiento?
NO es neceario. Ya que la dosis carga trata de llevar de una vez al px a un nivel terapéutico en estado
estacionario. A la par tenemos que darle la dosis de mantenimiento, donde hay que escoger bn la dosis y el
intervalo de dosificación para que quede en el rango terapéutico. Ya que el estado estacionario (donde lo
que se administra es igual a la capacidad de eliminación) puede ser a nivel subterapéutico, terapéutico o
tóxico. Sin embargo, a veces es dificil de manejar las dosis adecuadas y que caiga a un nivel tóxico, ya sea por
interacciones, por un cambio de Vd, por disminución del aclaramiento, y ahí es donde entramos a efectos
secundarios y reacciones adversas.
Dosificacion Crónica
Si solo damos una dosis, con vida media de 1.6días, por ej la digoxina.
El intervalo de dosificación debe ser razonable para evitar abandono
del tx.
 TID: 3 veces al dia durante el dia, no significa cada 8h.
Para las enfermeras se dan a las 8am, a la1 y a las 5pm.
 HS: a las 8pm
 BID: 8 y 5
 Si quieren 12h hay que poner CADA 12H.
Esto puede ser causa de grandes variaciones.
No es recomendable dar el tx cada 1.5 días, entonces la dosis de
mantenimiento va a estar entre el aclaramiento, va a estar el
intervalo de dosificación y está la dosis. Puedo jugar con la dosis y
el intervalo de dosificación. Con la digoxina de 1.6 dias, le decimos
que tome cada 24h 1 vez al día, y se reduce la dosis, y las
oxidaciones tambien van a ser más pequeñas pero más
frecuentes.
Este es para un fármaco que se le tiene que dar cada 6h, también
es molesto. Se le dice que tome la última dosis a las 10pm
aceptando que a las 4am del sig dia los niveles van a estar
subterapéuticos.
En
los
antiarrítimicos:
la
procainamida tien vida media de 3.8h. Entonces en la
última dosis de la noche se le dice que tome el doble.
En este caso, tenemos otras alternativas:
 Usar farmacos de liberación prolongada
 Dar una dosis carga? (No se escucho bn)
Cuando damos una dosis más alta que la vida media,
genera grandes oscilaciones, como es en los casos
con los AB. Ejemplo: dejo cefotaxime en un px con
neumonia 250mg cada h. Entonces se le da 2g cada
8h. estoy aumentando la dosis para que pasado unas
8h, ojalá todavia tenga niveles terapéuticos, que para
un AB es la concentración inhibitoria mínima. Pero
hay que tomar en cuenta que pueden aparecer
efectos tóxicos transitorios o subterapéuticos.
Si se puede dar 500mg cada 12h, sería lo mejor. Y ojalá que 12 fuera la vida media del fármaco.
Si se da el tx de forma más frecuente, hay menos riesgo de estar haciendo concentraciones pico.
Vamos a ver la farmacocinética ligada a la farmacodinamia y los principios farmacocinéticos y
farmacodinámicos de los antibióticos posteriormente en otras clases.
Todo lo anterior, es un repaso de la farmacocinética, de
algunos principios y su aplicación clínica. A la hora de
dosificar fármacos, usualmente no se realiza cálculos de
las variables, ya que no son prácticos. Por eso se utiliza lo
que se ha estudiado. Antes se hacía empíricamente, por
ejemplo cuando hace más de 200 años que se descubrió la
digoxina, se hacía las pruebas si mejoraba el paciente, si se
intoxicaba el px se bajaba la dosis, tanteando hasta llegar
a la dosis usual. Actualmente vamos a usar dosis usuales
para cada fármaco que se desarrolla, habiendo ya pasado
por experimentos en animales, en humanos sanos y
realizado los estudios farmacocinéticos. He hecho, así se
obtienen los parámetros y los intervalos de dosificación
recomendados.
A la hora de recetar fármacos hay que tener idea sobre la farmacocinética y la farmacodinámica para
entender qué es lo que ocurre el fármaco en el organismo. Hay que saber las dosis usuales, sin embargo,
tener presente de que estas dosis es para el promedio poblacional, no especificamente para cada individuo.
Por ende, se debe hacer los ajustes necesarios dependiendo de la condición del paciente, tomando en
cuenta el Vd, el aclaramiento, la edad y las enfermedades que tiene el px.
La dosificación es un proceso individual, basado en la evidencia clínica. Por lo general, uno esperaría que las
dosis usuales recomendadas estuviera en el rango terapéutico, pero nunca no podemos predecir con
exactitud la respuesta del px. Un médico debe correlacionar el tratamiento usado con los efectos clínicos
esperados. Cómo se evalúan los efectos clínicos? Esto depende de los síndromes o la enfermedad que se dé,
del fármaco y su farmacocinética y farmacodinamia. Por ejemplo: a un hipertenso lo que se quiere llegar es
controlar su presión arterial y ojalá haciendo un monitoreo de su PA. Como evalúa un cardiólogo si lo que
está dando de dosis es adecuado? Le va haciendo ecocardiogramas, evaluando si hay mejoría en la función
diastólica. Pero todo lo anterioer es más sofisticado y no se hace en la vida real.
Que se evalúa en un diabético? Glicemia, control de obesidad.
En los px anticoagulados? La INR
En los px epilépticos? Los niveles terapéuticos de antiepilépticos según la aparición de crisis
Se hacen niveles terapéuticos también para antidepresivos, digoxina, AB tóxicos o dificil valoración.
Y en un px que utiliza inmunomoduladores como la ciclosporina en un transplantado renal o de corazón? Se
le realiza bx para evaluar el nivel de rechazo.
Sobretodo, tener la pericia clínica y siempre valorar riesgos y beneficios!
Dosis farmacológicas recomendadas
 Se basan en estudios farmacocinéticos y en datos clínicos aportados tras su comercialización
 Pretenden resultar en concentraciones que queden en rangos “normales”, en el que los beneficios
terapéuticos son mayores que los efectos tóxicos.
 Sin embargo la dosificación es un proceso individual, donde el médico debe notar si una dosis dada
correlaciona o no con los efectos clínicos esperados.