Coqueluche grave: Puesta al día

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Coqueluche grave: Puesta al día
Alejandro Donoso, Franco Díaz
Area de Cuidados Críticos, Unidad de Gestión Clínica del Niño.
Hospital Padre Hurtado
Resumen
La Coqueluche es una enfermedad infecto-contagiosa vigente como problema de salud pública, pese
a la instauración de programas de inmunización hace más de 50 años en Chile. La presentación
clínica ha cambiado, siendo los menores de un año el principal grupo de riesgo, con una inusitada
tasa de incidencia mayor a 200 veces la de otros grupos etáreos. En este grupo además se concentra
la mayor morbilidad y mortalidad asociada, presentándose en ocasiones como un cuadro grave
altamente letal asociado a hiperleucocitosis, hipertensión pulmonar y shock cardiogénico. En esta
revisión se describen los factores de riesgo y características de la evolución grave de coqueluche,
se discute su terapia convencional así como la evidencia actual y utilidad de tratamientos nuevos para
el manejo de esta patología. Se presenta la experiencia en nuestro centro con esta patología y la
propuesta de un algoritmo terapéutico.
Palabras Claves: Coqueluche, Bordetella pertussis, leucocitosis, hipertensión pulmonar, tratamiento.
INTRODUCCION
La coqueluche es una enfermedad altamente contagiosa,
vigente como importante problema salud pública, incluso en
países con alta cobertura de inmunización activa(1-3). En Chile
es una enfermedad de notificación obligatoria, definida por
el MINSAL como “cuadro caracterizado por tos de más de
siete días, acompañada de paroxismos de tos, estridor inspiratorio o vómito inducido por la tos”, en neonatos y lactantes
la tos con estridor final (gallito inspiratorio) puede ser reemplazada por apneas repetidas(4). Su agente etiológico es
Bordetella pertussis, un cocobacilo gram negativo de reservorio
humano exclusivo, de transmisión respiratoria(5). A pesar de
la relativa baja mortalidad de la coqueluche, a nivel mundial
es uno de los principales agentes infecciosos letales, estimándose 300 mil muertes por esta causa(1,3,6). Los menores de
un año concentran la mayor morbimortalidad, siendo el
principal grupo de riesgo para presentar coqueluche grave
(CG)(1-3,6-13).
EPIDEMIOLOGIA
A diferencia de otras enfermedades epidémicas como viruela
y poliomielitis, la coqueluche no tiene crónicas en la historia
antigua. Es posible encontrar algunas descripciones en Francia
en el siglo XV, pero la primera epidemia fue descrita en Paris
sólo en 1578(5,14). El médico inglés Thomas Sydenham, en
1679, agrupó estos síntomas bajo el nombre pertussis,
refiriéndose a la violenta tos que la caracteriza. En 1906,
Correspondencia: Alejandro Donoso. Médico Pediátra. Area de cuidados
Críticos. Unidad de Gestión clínica del Niño. Hospital Padre Hurtado.
E-mail: adonoso@hurtadohosp.cl
ISSN 0718-3321
Bordet y Gengou por primera vez aislaron su agente etiológico, Bordetella pertussis(14,15).
Debido al impacto epidémico de la enfermedad, el desarrollo
de vacunas fue prioritario, existiendo vacunas atenuadas ya
en la década del 30, en Europa y más tarde en Estados
Unidos(1,5,14-16). En 1952 Chile incorporó al programa nacional
la vacuna combinada (toxoide antidiftérico-antipertussis) y en
1974 se incorporó la vacuna triple (DPT)(14,15). Al igual que
en otros países, alcanzando una cobertura de vacunación
adecuada, hubo un drástico quiebre epidemiológico, cayendo
la tasa de incidencia en años no epidémicos a menos de 5
por cien mil habitantes(15). En Chile el total de casos notificados
durante el 2005 fue de 1.244, reportándose una tasa de
incidencia para los menores de 1 año de 330 por 100 mil.
La mortalidad en el año 2004 fue de 0.4%, con 10 casos
fatales(15). Sin embargo, esta patología es aún subnotificada,
por lo que estas cifras se consideran como un indicador de
tendencias. En los últimos quinquenios, se ha observado en
Chile, al igual que en Europa y Estados Unidos, un aumento
de la incidencia y brotes, principalmente en menores de
un año, afectando también a adolescentes y adultos mayores(1-3,6,16-18,21-24). Las tasas de incidencia registradas en los
distintos grupos etáreos han variado entre 1990 y 1999,
aumentando 150 y 53 veces en los grupos de 5 a 9 años y
de 10 a 14 años, respectivamente(18).
Revisiones internacionales y nacionales analizan este problema, el cual ha adquirido importancia al hacernos comprender el “círculo epidemiológico de la enfermedad”, destacando
el rol de adolescentes y adultos en la mantención de esta
patología(2,6,9,17-22). Esta razón fundamenta la propuesta de
incorporar inmunización rutinaria en adolescentes y adultos
contra la coqueluche, siendo posible en la actualidad con las
nuevas vacunas acelulares, cuya seguridad, inmunogenicidad
NEUMOLOGIA PEDIATRICA
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Coqueluche grave: Puesta al día
y eficacia ha sido demostrada(17,19,21-23). A nivel nacional este
tema ha sido revisado en forma profunda en una publicación
reciente de Perret y cols(23).
modula la actividad de otra proteína BvgA, un regulador de
respuesta de unión a DNA. De este modo la activación de
BvgA determina la transcripción de genes específicos de
virulencia, denominados por la sigla vag (virulence activated
genes), fundamentales para el desarrollo de la enfermedad
(Figura 1)(16,24,26). Así la mayoría de las proteínas patogénicas
se producen bajo ciertas condiciones, por ende son denominadas proteínas inducibles. Estudios in vitro han demostrado
la activación de bvgAS (denominado fenotipo bvg +) por la
temperatura del cultivo (37C) y el déficit de ciertos nutrientes
como MgSO4 o ácido nicotínico, sin embargo aún no ha sido
dilucidado el significado de estos hallazgos en la dinámica de
la enfermedad in vivo en humanos(16,24,26).
MECANISMOS DE PATOGENICIDAD
Bordetella pertussis desde su identificación hasta su caracterización ha sido difícil, los cultivos son fastidiosos debido a sus
requerimientos especiales y su labilidad fuera del epite-lio
respiratorio(5,16,19,24). Gracias al avance de la biología molecular,
se ha podido caracterizar, aunque en forma imperfecta, los
componentes patogénicos de la bacteria(16,24,25). Cambios
fenotípicos de la bacteria, dependiendo de las condiciones
ambientales, han sido descritos tanto in vitro como en modelos
animales. Lacey describió tres modos o fases de la bacteria:
X, I y C (Figura 1), según su capacidad de producir enfermedad
en modelos animales, siendo X relacionado con mayor
patogenicidad(16,24).
Se ha descrito a la coqueluche como “toxemia”, haciendo
referencia que la bacteria produce un gran daño en el epitelio
respiratorio, pero sin invasión a la submucosa ni acceso al
torrente sanguíneo. Una serie de proteínas estructurales,
como de secreción están implicados, las más importantes
con su función principal están listadas en la Tabla 1. Sin duda
un evento crucial en el inicio de la infección es la adhesión
y anclaje de la bacteria al epitelio respiratorio, especialmente
a las células ciliadas. Al menos siete proteínas bien caracterizadas participan facilitando este proceso, siendo las más importantes Fimbria (FIM), Toxina Pertussis (TP), Hemaglutinina
filamen-tosa (HFA) y Pertactina (PRN)(16,24,25,27-29). Es impor-
Desde el punto de vista biomolecular, Bordetella pertu-ssis
comparte con las otras especies de bordetella patógenas para
el humano un sistema prácticamente idéntico de control de
virulencia, codificada en su genoma, en el locus bvgAS. Este
sistema consta de dos componentes: BvgS es un “sensor”
transmembrana, compuesto por un segmento periplásmico,
un segmento transmembrana y finalmente un transmisor que
Figura 1.- Esquema de control molecular de expresión de factores de virulencia: Sistema BvgAS.
Membrana plasmática
Factores
ambientales
Modificados
t˚, pH,
MgSO4
P
R
(+)
A
L
vrg
(+)
bvg+
(modo X
clonización
Respiratoria
bvgi
(modo I)
Transmisión
Respiratoria
bvg(modo C)
Sobrevivencia
Adversa
P: segmento periplásmico de bvgS; L: segmento transmembrana de bvgS; R: componente transmisor de bvgS; A: bvgA; vgr: genes inducibles
de virulencia. Modificado de Mattoo S et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:326-82.
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Donoso A. et al
Tabla 1.- Principales factores de virulencia de Bordetella pertussis
Adhesinas
Hemaglutinina Filamentosa (HFA)
Proteína de superficie y de secreción, adhesina principal, gran potencial
inmunogénico.
Fimbria (FIM)
Proteína filamentosa de superficie, requerida para colonización traqueal
persistente.
Pertactina (PRN)
Proteína de superficie, mediación en la unión a células epiteliales.
Factor de Colonización Traqueal (FCT)
Proteína de secreción, rol en la colonización traqueal.
Toxinas
Toxina Pertussis (TP)
Toxina A-B, con actividad ADP-ribosiladora de proteínas G; Factor promotor
de linfocitosis.
Toxina Adenilato Ciclasa (CyaA)
Toxina termolábil con actividad dual adenilato ciclasa/hemolisina; fundamental
en el daño celular; actúa como anti-inflamatorio y antifagocítico.
Toxina dermonecrótica (TDN)
Produce necrosis tisular (in vitro)
Citotoxina Traqueal (CTT)
Producto monomérico de la síntesis de peptidoglicanos.
Disrupción de tight junctions, edema mitocondrial, extrusión de células
epiteliales. Estimula producción de IL-1 y NO
tante destacar la redundancia funcional de estas proteínas que
permite la pérdida de función o la ausencia de una de ellas
sin alterar significativamente la adhesión y anclaje al epitelio,
una razón hipotética propuesta para explicar que la inmunización activa no sea suficiente para prevenir la colonización(16,24,25,28).
Otro aspecto importante es la evasión de la respuesta
inmune, facilitada especialmente por la toxina adenilatociclasa
(CyaA); ésta ingresa a los neutrófilos y cataliza en forma
excesiva la producción AMP cíclico (cAMP), intoxicando a la
célula y comprometiendo la fagocitosis(16,22,24). L a destrucción
de las células ciliadas del epitelio respiratorio se debe principalmente a la acción de la citotoxina traqueal (CTT) y en
menor grado por CyaA. Los efectos citopáticos son específicos
sobre las células ciliadas, produciendo disrupción de tight
junctions, edema mitocondrial y extrusión de las células
ciliadas(5,16,24) . Apoyados en modelos experimentales animales,
se postula que esta gran destrucción epiteliar se produce
mediante un aumento de la producción de interleukina 1-_,
estimulada directamente por la CTT en células no ciliadas
productoras de mucus, que estimularía la expresión de oxido
nitroso sintetasa (NOS)(5,16,24). El Oxido Nítrico (NO) difundiría
hacia las células vecinas en grandes cantidades, siendo las
células ciliadas susceptibles en mayor grado al daño por
éste(30).
La principal toxina producida por B. pertussis es la TP. Esta
es una proteína de secreción con actividad ribosiladora de
ADP, compuesta por 2 subunidades: A que es enzimáticamente
activa y B una estructura con forma de anillo que se une a
la membrana de las células eucariontes y facilita el ingreso de
la unidad A(5,16) . Una vez en el citosol, escindiéndose de la
subunidad B, la subunidad A cataliza la transferencia de NAD
a la subunidad alpha del sistema de transducción de señales
llamados proteína G(16,24). Los efectos biológicos que se
atribuyen a la alteración de estas vías de transducción de
señales son diversos. Los más importantes son la sensibilización
a histamina, aumento de la secreción de insulina y la alteración
de la respuesta inmune al inhibir la quimiotaxis, las reacciones
oxidativas (oxidative burst) y la secreción de enzimas lisosomales por neutrófilos y macrófagos(24). Otros de los efectos
de esta toxina es el bloqueo de los receptores ß2 adrenérgicos
y los receptores D2 de dopamina, responsable en parte a la
resistencia a catecolaminas observada en los casos graves(16,27,29).
La TP también es la responsable de la hiperleucocitosis,
incrementando el recuento periférico de neutrófilos y linfocitos,
siendo el segundo más marcado. Esto no se debe a un
aumento de su producción, sino a una mayor migración
desde sitios extravasculares, acrecentando su número absoluto en circulación al estar disminuida también la quimiotaxis
y migración(5,16,31).
CUADRO CLINICO
Existen varios factores descritos que modifican las manifestaciones clínicas de la infección por Bordetella pertussis, entre
ellas destacan la edad del paciente, estado de vacunación y
antecedente de infección previa. Se puede dividir, según los
hallazgos clínicos, en coqueluche clásico, coqueluche atípico
o bordetelosis y coqueluche grave(9,18,19). La coqueluche
clásica, su clínica y diagnóstico, han sido revisado en forma
exhaustiva en otras publicaciones(9,18,27). En lactantes y
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Coqueluche grave: Puesta al día
Tabla 2.- Complicaciones secundarias a paroxismos de tos en la Coqueluche
Enfisema intersticial y subcutáneo
Ruptura diafragmática
Hemorragia subaracnoidea e intraventricular
Hernia inguinal e umbilical
Hematoma subdural y epidural
Prolapso rectal
Laceración y ruptura del frenillo lingual
Fractura costal
Epistaxis
Vómitos y deshidratación grave
Hemorragia subconjuntival
Alcalosis grave y tetania
neonatos puede manifestarse con accesos de tos tan intensos
que pueden causar cianosis, bradicardia y paro respiratorio(8,10,13). Convulsiones y encefalopatía se producen en 0,1
a 0,2% de los casos, ocasionadas por hipoxia cerebral durante los paroxismos de tos y tal vez por acción directa de la
TP(5,12,13,18).
características. En nuestra experiencia, los casos graves de
coqueluche han seguido las características descritas en la
literatura (Tabla 4)(13,39,46,47).
Las complicaciones secundarias a los paroxismos de tos se
muestran en la Tabla 2. La complicación más frecuente es la
neumonía (6% -15% de los casos), siendo esta junto al
desarrollo de la hipertensión pulmonar (HTP) la complicación
más grave, ambas relacionadas con alta mortalidad. Otras
complicaciones son sinusitis, otitis media aguda, sobreinfección
viral y bacteriana(9,13,17). A diferencia de lo que antes se
pensaba, la inmunidad adquirida, ya sea por vacuna o enfermedad, no es duradera. En niños mayores, adolescentes y
adultos cada vez con más frecuencia se aísla e identifica a B.
pertussis en infecciones respiratorias altas leves, asociadas a
tos prolongada, pero sin síntomas sistémicos. A este cuadro
clínico atípico se le denomina bordetelosis, y es la expresión
clínica de la infección en personas cuya inmunidad específica
ha disminuido(1-3,5,18,19).
Prácticamente todos los casos fatales de coqueluche son
menores de un año y 90% se produce en menores de seis
meses, siendo ésta la gran población en riesgo para desarrollar
CG. En estudios epidemiológicos sólo la prematurez ha sido
relacionada con un aumento del riesgo de mortalidad(11,13,48,49).
Sin embargo la mayoría de los pacientes con CG son previamente sanos, sin patología perinatal y el único factor de riesgo
es ser lactante menor. En la era prevacuna la coqueluche
neonatal era una forma rara de presentación, sin embargo
en las poblaciones con amplia cobertura se ha visto un
incremento en este grupo, probablemente debido la disminución de la inmunidad transplacentaria al reducir el efecto
booster al bajar la prevalencia en la población(2,7,10,48).
Pacientes
Presentación
COQUELUCHE GRAVE
Hace 25 años se iniciaron los reportes de casos fatales de
coqueluche en lactantes menores, asociados a altos recuentos
leucocitarios que evolucionan a falla respiratoria y colapso
cardiopulmonar(8,29,32). En 1993 Goulin por primera vez
logró demostrar la presencia de la HTP como evento fisiopatológico crucial en coqueluche letal, al reportar tres casos
con monitoreo hemodinámico invasivo mediante catéter de
arteria pulmonar33. Asombrosamente, los reportes y series
clínicas de CG demuestran una presentación similar de esta
patología(13,29,33-47), en la Tabla 3 se listan las principales
Debido a la edad de los pacientes que desarrollan CG, no
debe sorprender que los síntomas característicos de esta
enfermedad ausentes, siendo la principal razón para el
subdiagnóstico de esta patología a nivel mundial(8,11,12,13,32).
Al comparar los grupos de coqueluche de evolución letal y
no, se ha descrito la presencia de neumonia al momento de
hospitalización como factor de riesgo de evolución grave(8,11,12).
La hiperleucocitosis es otro factor de riesgo para complicación
y evolución letal. Pierce y cols, en un análisis de regresión
logística, describen la hiperleucocitosis mayor a 106/mm3
como un factor independiente para resultado fatal(37). Mikelova
Tabla 3.- Principales características demográficas y clínicas de los pacientes con Coqueluche grave
Pacientes
Presentación
Evolución
Menores de 1 año
Insuficiencia respiratoria
Hipoxemia persistente
(especialmente < 6 meses)
Taquicardia sinusal (>190 x’)
Hipertensión pulmonar
Esquema de vacunación
Leucocitosis
Shock cardiogénico
ausente o incompleto
Neumonía
Colapso cardiocirculatorio
115
Donoso A. et al
Tabla 4.- Caracteristicas demográficas, clínicas, laboratorio y evolución de los pacientes con coqueluche grave
en Hospital Padre Hurtado (2000-2005), casos fatales y casos que recibieron a exaguíneotransfusión
N
Edad
(meses)
Sexo
FC/FR
(por min)
1: si
BNM
0: no
RL
ingreso
cel/mL
(% linfo)
RL peak
cel/mL
ET
0:no
1:si
RL post
ET
cel/mL
Nueva
ET
0: no
1: si
Outcome
1
4
M
217/68
1
74.100 (45)
120.000
0
exitus 56h
2
24 d
M
189/48
1
29.500 (48)
42.400
0
exitus 24h
3
2
M
205/72
1
70.900 (42)
70.900
0
exitus 36h
4
2
M
172/68
1
17.500 (52)
57.000
0
exitus 29d
5
1
M
148/67
1
19.500 (71)
45.000
0
exitus 18d
6
2
M
230/59
0
34.500 (60)
45.000
1
20.500
1
alta
7
4
F
200/56
1
29.500
78.800
1
29.800
1
alta
8
3
M
200/54
1
79.100 (61)
106.000
1
17.000
0
alta
M: masculino; F: femenino; FC: frecuencia cardíaca; FR: frecuencia respiratoria; BNM: bronconeumonía; RL: recuento leucocitario; ET:
exanguíneotransfusión; h: horas; d: días.
y cols. diseñaron un modelo multivariable para predecir la
evolución letal, resultando sólo neumonía e hiperleucocitosis
asociados en forma significativa(11). No encontraron un valor
absoluto de leucocitos que lograra predecir la evolución letal.
En nuestra experiencia, un signo clínico de importancia muchas
veces subvalorado es la presencia de dificultad respiratoria
asociada a taquicardia sinusal, un evento común que debiera
ser considerado como un signo precoz de alarma(13,38,45).
Evolución
A pesar de los avances en biología molecular para entender
los mecanismos de virulencia de Bordetella pertussis, aún la
fisiopatología que gatilla la evolución grave no ha sido posible
dilucidar. Llama la atención lo estereotipado de la evolución
de estos pacientes: hipoxemia grave refractaria a tratamiento,
hipertensión pulmonar que lleva a colapso cardiocirculatorio
que no responde a terapia y de resultado frecuentemente
fatal. Modelos teóricos atribuyen un rol protagónico a
TP(34,40,50), que produce un desbalance en el tono de la
vasculatura pulmonar al inhibir una serie de sustancias vasodilatadoras del endotelio, disminuyendo la síntesis de oxido
nítrico, y en consecuencia favoreciendo la actividad de vasocontrictores locales como la endotelina-1. En este contexto
la hiperleucocitosis y su correlación con mal pronóstico,
podría correspondería al nivel de toxemia pertussis, ya que
la TP es un conocido factor promotor de leucocitosis periférica,
y en forma indirecta refleja también la cantidad de bacterias
implicadas(37,45,47). Otros autores, sin embargo postulan que
tras la HTP existiría un proceso vasculítico local, más que un
vasoespasmo, secundario a la injuria del epitelio respiratorio
y progresivamente del endotelio vascular(16,24). En el reporte
de un caso clínico, Williams describe en la necropsia, trombos
leucocitoclásticos en vasos venosos pulmonares, postulando
que la hiperleucocitosis podría contribuir en forma importante
como factor mecánico a la HTP, pudiendo explicar en parte
la refractariedad al tratamiento(34).
TRATAMIENTO
B. pertussis es sensible a muchos antibióticos in vitro, pero
hace más de 30 años que el uso de macrólidos, específicamente eritromicina, es el pilar fundamental del tratamiento(4,5,49,51). Estudios clásicos mostraron que el beneficio
principal de la eritromicina para los pacientes es en la fase
catarral de la enfermedad, acortando el periodo sintomático
ulterior(9,16,49). Aún no hay consenso sobre si el inicio del
tratamiento en la fase paroxística de la enfermedad disminuye
la duración del periodo sintomático. Desde el punto de vista
epidemiológico, la eritromicina elimina a la bacteria dentro
de los 5 días de iniciada la terapia, acortando el periodo de
contagio habitual que puede ser hasta 4 semanas(5,16,27). Se
estima que la enfermedad se produce en prácticamente el
90% de los contactos susceptibles, por lo que la profilaxis es
fundamental(5,27,52,53). La aparición de nuevos macrólidos
cuya eficacia está demostrada para el tratamiento de
coqueluche53, ha mostrado beneficio en mejorar la tolerancia
y disminuir las reacciones adversas gastrointestinales de la
eritromicina(53). Si bien la duración y la dosificación, sobre
todo en menores de 2 años, aún no han sido bien determinadas, en la actualidad los nuevos macrólidos son seguros(53)
(Tabla 5).
Enfoque terapéutico del paciente con Coqueluche grave
El paciente con CG o con sospecha de éste, requiere desde
inicio una monitorización en intensivo. Los criterios propuestos
de ingreso al área de cuidados críticos se listan en el Anexo
1. Habitualmente los pacientes evolucionan hacia un Síndrome
de Distress Respiratorio Agudo, asociado a signos de falla
miocárdica aguda. Las evidencias clínicas de HTP son habitualmente súbitas e impredecibles dentro de la evolución,
debido a ello se debe de tener siempre un alto índice sospecha.
Es indispensable establecer una adecuada monitorización
invasiva, uso de ecocardiografía y en lo posible medir en
116
Coqueluche grave: Puesta al día
Tabla 5.- Esquema terapéutico antibiótico y
alternativo de la Coqueluche
Eritromicina
40-50 mg/kg/día dividida en cuatro dosis por 14 días
(puede ser acortado a 7 días para los contactos)
Adultos: 500 mg c/6 horas por 14 días
Azitromicina
10 mg/kg en el día 1 y 5 mg/kg en los días 2 a 5 en dosis
única
Adultos: 500 mg en el día 1 y 250 mg en los días 2 a 5
en dosis única
Claritromicina
15 a 20 mg/kg/día en dos dosis por 7 días
Adultos: 1 g/día en dos dosis por 7 días
En los casos de alergia a macrólidos*
De elección:
Trimetoprim–sulfametoxazol
TMP 8 mg/kg y SXT 40 mg/kg/día en 2 dosis
Adultos: 1 comprimido forte c/12 h por 14 días
Otra alternativa:
Cloramfenicol palmitato
50 mg/kg/día en cuatro tomas. Dosis máxima: 2g/día
* No hay estudios recientes de sensibilidad, su uso empírico es
basado en muestras históricas.
forma invasiva a través de la instalación de un catéter de
arteria pulmonar la presión de ésta.
El tratamiento fundamental es de soporte, se basa en
mantener una oxemia adecuada y hemodinamia con Presión
Arterial Media (PAM) sobre el nivel de la Presión Arterial
Media Pulmonar (PAMP), intentando mantener una resistencia
vascular pulmonar baja y de esto no ser posible aumentando
la resistencia vascular sistémica, manteniendo una perfusión
suficiente(54). El Anexo 1 resume el enfoque terapéutico
propuesto. Los principales tópicos se discuten a continuación:
Hemodinamia
Teniendo siempre presente que lo primero es mantener una
volemia adecuada, se deberá aportar expansores de volumen
según sea necesario y a su vez corregir la anemia que
habitualmente está presente en estos pacientes. La aparición
de shock es de muy mal pronóstico, este es principalmente
cardiogénico y lleva a hipoperfusión sistémica, produciéndose
en escalada un mayor deterioro hemodinámico al aumentar
la acidosis y la hipoxemia(39,40,43,44,46).
Las drogas vasoactivas de preferencia a utilizar en este
escenario son las catecolaminas con efecto inotrópico como
dobutamina o drogas inodilatadoras (milrinona) logrando de
esta forma mejorar la contractilidad miocárdica, la resistencia
vascular sistémica y pulmonar(45,55). La milrinona al ser un
inhibidor fosfodiesterasa tipo III (PDEIII), no es alterada en
forma directa por la TP, convirtiéndose en un atractivo fármaco.
Levosimendan, un nuevo inótropo que actúa sensibilizando
la troponina C al calcio, es una interesante opción terapéutica
al mejorar la contractibilidad, sin alterar la miorelajación
cardíaca. Si bien aún su uso es limitado en niños, resultados
experimentales y en adultos son promisorios(55). L a alcalinización sistémica a niveles de pH hasta 7,5 debe instaurarse
mediante el aporte de bicarbonato según se requiera. Monitorizando estrechamente los electrolitos plasmáticos por el
riesgo de hipokalemia, hipocalcemia e hipernatremia.
Ventilación Mecánica (VM)
La conexión debe ser precoz, ya que la aparición de hipoxemia
es un signo ominoso, que asociado a acidosis aumentará el
tono vascular pulmonar. En nuestra experiencia el uso de
VAFO debe ser instaurado en forma precoz(46,47), ya sea por
hipoxemia grave (IO >16) o bien por hipercapnia refractaria
a uso de VM convencional sin sobrepasar umbrales conocidos
de seguridad. Es importante una adecuada sedoanalgesia y
considerar precozmente el inicio de relajantes neuromusculares
en pacientes difíciles de ventilar y desacoplados al ventilador.
Es importante recordar que si existe HTP la hiperventilación
debe ser sólo moderada manteniendo la PaCO2 entre 3035 mmHg, ya que valores inferiores son deletéreos.
Antibióticoterapia
La sobreinfección bacteriana es un hecho frecuente en estos
pacientes. Debido a ello, agregamos a los macrólidos, que
habitualmente ya han iniciado, ampicilina y cefotaxima en
menor a 6 semanas y cefotaxima y cloxacilina en mayores
(11,13,32).
Oxido Nítrico inhalado (iNO)
A diferencia de su indiscutible uso en hipertensión pulmonar
persistente neonatal (HTPPN), los resultados en HTP en CG
no han sido satisfactorios(34,36,38,42,43). El NO, o factor relajador
derivado del endotelio, se produce por diversos estímulos
que activan la enzima NOS(5,16,36). NO junto con el fierro
como cofactor, activa la enzima guanilato ciclasa, estimulándola
para producir GMP cíclico, que estimula la liberación de
neurotransmisores que llevan a la relajación del músculo liso
y vasodilatación(16,27,29).
En nuestra opinión en estos pacientes debería intentarse
una prueba terapéutica de iNO, evaluando la existencia o no
de respuesta. Como lo demuestran las series clínicas y reportes
de casos, la instauración de estas medidas habitualmente es
insuficiente. Debido a esto, se han intentado tratamientos
agresivos de rescate y otros aún experimentales. Los más
importantes son:
Vasodilatores Pulmonares
El sildenafil es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo V de
GMPc (PDE5), de esta forma bloquea la degradación de
117
Donoso A. et al
Anexo 1.- Propuesta de criterios de ingreso de pacientes con Coqueluche y enfoque terapéutico
para pacientes con Coqueluche grave en Area de cuidados
INGRESO PARA MONITORIZACION NO INVASIVA EN COQUELUCHE
Crisis de cianosis o apnea
Recién nacido o pretérmino
Evidencias de sobreinfección
Taquicardia sinusal de causa no aclarada
Recuento leucocitario > 20.000 cel/mm3
SI EVOLUCIONA CON HIPOXIA O SHOCK
Monitorización invasiva (instalar línea arterial, sonda foley y CVC)
Asegure oxigenación, intube precozmente
Optimice precarga (Reanimación guiado por meta)
Asegure Hb >10 g/dl o según la edad (Reanimación guiado por meta)
Evalúe uso de drogas vasoactivas (Reanimación guiado por meta)
Efectué ecocardiograma en búsqueda de evidencias de hipertensión pulmonar o signos de falla de bomba.
Inicie antibioterapia empírica cubriendo sobreinfección
Normalice calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio, glicemia
SI EVOLUCIONA CON HIPERTENSION PULMONAR
Inicie sedorelajación continua
Mantenga alcalinización sistémica para ph >7.5 con bolo bicarbonato e infusión continua
Busque su precarga óptima
Monitorice y optimice el debito cardiaco:
Paciente normotenso con milrinona (carga + infusión)
Paciente hipotenso con dobutamina o epinefrina
Considere monitorización de GC (uso de Catéter de arteria pulmonar o PICCO)
Estrategia ventilatoria para hipertensión pulmonar (PaCO2 en rango de 30-35 mmHg)
ANTE EMPEORAMIENTO DE OXIGENACION O ACIDOSIS RESPIRATORIA
Inicie VAFO
Prueba con iNO (de ser factible)
Considere uso de sildenafil (0.1mg/kg/dosis, incrementar 0.1mg/kg hasta máximo
0.5mg/kg/dosis cada 6 h según respuesta clínica)
Evite excesivo balance hídrico positivo, use infusión de furosemida o Hemofiltració
venovenosa continua (HFVVC) – (ECO cerebral previo anticoagulación sistémica para HF)
ANTE ASCENSO PROGRESIVO DEL RECUENTO LEUCOCITARIO
Considere factibilidad de leucoféresis o exanguineo transfusión (2 x volemia)
Evalúe velocidad de ascenso ulterior de leucocitos, para una segunda ET
Ante empeoramiento, discutir con familia beneficio ECMO arteriovenoso
CVC: catéter venoso central; Hb: Hemoglobina; GC: Gasto cardíaco; PiCCO: Pulse Contour Cardiac Output; VAFO: ventilación de alta frecuencia
oscilatoria; iNO: óxido nítrico inhalado; HF: Hemofiltración; ET: Exanguineotransfusión; ECMO: Extra Corporeal Membrane Oxygenation.
GMPc produciendo el efecto vasodilatador. Su utilidad ha
sido reportada en varias patologías asociadas a HTP, principalmente en HTP primaria y en neonatos para el destete del
iNO . Como hemos visto el efecto vasodilatador de iNO se
produce al aumentar finalmente GMPc, por lo tanto la
asociación de estos dos fármacos podría tener un efecto
sinérgico como vasodilatador pulmonar(54). Sin embargo tal
como fue discutido previamente, en el desbalance entre
vasoconstrictores y dilatadores que se produce en esta
patología probablemente no es sólo cuantitativo, sino que
involucra una alteración a nivel molecular, de segundos
mensajeros, recordando que tal vez el exceso de iNO pudiera
ser deletéreo(16,34,44). Si bien en pacientes menores de 5 kg
la farmacocinética no ha sido aún estudiada, dosis de hasta
0.1 mg/kg se describen como efectiva(54). Es importante
recordar que a dosis crecientes la selectividad de este fármaco
va disminuyendo.
Otros vasodilatadores nuevos son Bosentan y Sitaxsentan,
antagonistas de Endotelina-1, siendo su uso en niños aún
experimental, pero con reportes promisorios(54,56). Los
análogos de prostaciclina, como epoprostenol, son otro grupo
de potentes vasodilatadores(54). Si bien carecen de selectividad
pulmonar, existen reportes sobre su utilidad como terapia de
rescate. Recientemente su uso ha cobrado importancia con
Iloprost, cuya estabilidad permite su uso nebulizado cada 2-
118
3 horas, aumentando su selectividad de acción(54). En la
evolución de la CG, luego del desarrollo de hipoxemia
refractaria, HTP e hipotensión arterial la respuesta a vasodilatadores pulmonares es excepcional (34,36,39,44-46).
Exanguineotransfusión (ET)
La presencia de hiperleucocitosis, en valores mayores a 106
/mm3 ha sido descrito como factor riesgo de muerte en CG,
en parte por el factor mecánico al formar trombos leucocitoclásticos en vasos pulmonares(37,43). Recientemente Romano
y cols.(44) publicaron el primer caso exitoso de ET en CG en
un niño de 3 meses, demostrando una mejoría en la oxigenación luego del procedimiento y caída de los signos indirectos
de HTP. Grzeszczak y cols(57), buscando el mismo efecto
reporta la sobrevida de un lactante con CG tratado con
leucocitoféresis mientras permanecía en ECMO. Recientemente nuestro grupo ha publicado la única serie de casos de
CG en que se ha realizado ET(47), con resultados muy
satisfactorios. El objetivo de este procedimiento es disminuir
la cantidad de leucocitos circulantes, de este modo disminuye
el probable efecto mecánico en la vasculatura pulmonar. A
modo de hipótesis el efecto que pudiera tener esta terapia
en disminuir la cantidad de toxemia por TP no ha sido
estudiado, pero es llamativo que los pacientes presentan
habitualmente un rebote de la leucocitosis en menos de 6
horas, que en ocasiones ha requerido repetir el procedimiento(45,47). Luego de este segundo procedimiento el acenso ha
sido mucho menor, lo que pudiera ser explicado por el efecto
de “arrastre” de la toxina durante el recambio.
En nuestro centro hemos elegido esta terapia principalmente
debido a la factibilidad de realizarla, su bajo costo y con
complicaciones escasas si toman las precauciones adecuadas.
Es así como pudiera ser un procedimiento que pudiera ser
realizado en cualquier unidad de intensivo pediátrico del país.
La recomendación es realizar el procedimiento no sólo como
rescate, ya que una vez que se ha desarrollado HTP e
inminente colapso cardiovascular, ninguna terapia es efectiva.
Aún no hay estudios que logren determinar sobre qué
recuento leucocitario estarían indicadas las terapias de la
citoreducción, ya que aún sólo hay reportes de casos y series,
sin estudios prospectivos sistemáticos al respecto.
Extra Corporeal Membrane Oxygenation (ECMO)
A diferencia de lo reportado en HTPPN58, los resultados de
ECMO en pertussis han sido decepcionantes. La sobrevida
reportada es sólo cercana al 40%, un porcentaje menor al
compararlo con la mortalidad general de los pacientes ingresados a ECMO por otras causas, esto ha llevado a algunos
autores a cuestionar su uso(34,36,38,42,43).
Recientemente Halasa y cols.(43) realizaron un análisis crítico
de los registros ELSO (un registro voluntario de los centros
que disponen de ECMO), en pacientes con CG, buscando
factores de riesgo para no sobrevivir a ECMO. La mortalidad
en menores de 6 semanas fue 84%, mientras que en los
mayores de 6 semanas fue 61%. En nuestra opinión, en el
Coqueluche grave: Puesta al día
caso que sea disponible la terapia ECMO, debiera ser una
opción presentada a los padres, dando una visión realista de
su utilidad.
Gammaglobulina
Debido al importante papel de la TP en los efectos sistémicos
de la enfermedad, ya en la década del 70 surgió la idea de
instaurar como opción terapéutica el bloquear la acción de
esta toxina(16). Múltiples ensayos clínicos intentaron demostrar
una disminución en la duración e intensidad de los síntomas
con el uso de gammaglobulina humana, pero a diferencia de
lo observado in vitro y en modelos animales ninguno logró
corroborar tal efecto(16,59). En parte apoyado por estos
resultados, muchos investigadores plantearon que la toxina
se uniría en forma irreversible a su efector, por lo tanto una
vez iniciada la fase de estado de la enfermedad, no se obtendría
beneficio del bloqueo de su actividad. Glanstrom y luego
Bruss(16,60,61), lograron demostrar en dos ensayos clínicos
independientes un efecto beneficioso con la administración
de inmunoglobulina anti-pertussis. Ellos plantean que el
problema principal de los estudios anteriores era la baja
concentración de anticuerpos específicos anti-TP. Así Bruss
en un modelo experimental murino, logró demostrar una
mayor sobrevida y disminución de síntomas sistémicos con
una baja significativa de la leucocitosis en el grupo tratado con
gammaglobulina hiperinmune anti-TP(61).
Así podemos concluir que es posible bloquear y aminorar
los efectos sistémicos de la TP, pero para ello se requieren
altos niveles de anticuerpos anti-TP. Los preparados comunes
de gammaglobulina humana poseen muy baja concentración
de anticuerpos específicos, o bien su concentración es desconocida(60) . En nuestro sentir el uso empírico de gammaglobulina humana no específica, no esta indicada en estos
pacientes, más aún hay que conocer las concentraciones de
anticuerpos anti-TP en las preparaciones disponibles e incentivar
el desarrollo de preparaciones con alta concentración para
promover ensayos clínicos que demuestren o descarten su
utilidad.
CONCLUSION
La CG es una enfermedad poco frecuente, pero altamente
letal. En la última década, nos hemos avocado en describir
la población de riesgo y el desarrollo de esta patología,
sorpresivamente encontrándonos con reportes de casos
prácticamente idénticos en distintas partes del mundo. Es así
como la morbimortalidad se presenta en menores de un año
y en especial en pacientes con vacunación ausente o incompleta. Los factores que desencadenan una evolución grave
con HTP y shock cardiogénico son complejos y a pesar de
los avances en la biología molecular y fisiopatología de la
enfermedad, aún no podemos predecir quienes tendrán una
evolución grave. Por esto es fundamental tener un alto índice
de sospecha, ya que una vez desencadenada la HTP, con
insuficiencia cardiaca secundaria e hipoxemia refractaria, la
terapia de rescate habitualmente fracasa. Aún terapias nuevas
y experimentales como vasodilatadores selectivos pulmonares
Donoso A. et al
y ECMO no han logrado cambiar el curso habitualmente fatal
de esta enfermedad. Dentro de las nuevas opciones, destacamos nuestra experiencia en el uso de terapias destinadas
a la citoreducción.
Evidentemente la CG es sólo el resultado final de su situación
epidemiológica. A pesar de los programas de inmunización
activa, aún es un importante problema de salud pública,
presentando morbilidad en otros grupos etáreos como
adolescentes y adulto mayor. Sin duda, las políticas públicas
de salud respecto a coqueluche debieran considerarse para
un enfoque global, planteándose en algunos países la necesidad
de reforzar vacunación en adolescentes y adulto joven.
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