Trauma Cerebral Apoplejía Estimulación de la Plasticidad y Recuperación Funcional tras Apoplejía (accidente cerebro vascular) – Terapia Farmacológica y Celular 1 2 Michael Chopp y Yi Li 1 Director Científico, Investigación de Neurosciencias, Departamento de Neurología, Hospital Henry Ford y Departamento de Física, Universidad de Oakland; 2 Neurólogo, Departamento de Neurología, Hospital Henry Ford Resumen La apoplejía es la principal causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. Hay dos enfoques para tratar a la apoplejía, un enfoque neuro-protector que se enfoca en reducir la lesión y el neuro-restaurativo, diseñado para propiciar la recuperación neurológica mediante el tratamiento de todo el sistema nervioso central (SNC). Hasta hoy, los estudios clínicos de agentes neuro-protectores para la apoplejía han fracasado. Recientemente, las terapias neurorestaurativas farmacológicas y en base celular han mostrado una enorme promesa en la reducción de los déficits neurológicos causados por la apoplejía. Este artículo describe brevemente a los estudios preclínicos en cómo el SNC dañado puede ser estimulado mediante terapias farmacológicas y celulares para ampliar sus procesos restaurativos intrínsecos y por lo tanto conducir a una mejoría de la función neurológica post-apoplejía. Palabras clave Apoplejía (accidente cerebro vascular), terapia celular, terapia farmacológica, estimulación de la plasticidad, recuperación funcional, neuro-restauración Manifestación: Los autores declaran no tener conflictos de interés. Reconocimientos: Este trabajo fue auspiciado por R01 AG037506, R01 NS066041 y R01 NS023393. Recibido: Mayo 5, 2001 Aceptado: Mayo 23, 2011 Cita: European Neurological Review, 2011;6(2): 97-100 Correspondencia: Michael Chopp, Investigación de Neurología, E&R Bldg, Room 3056, Henry Ford Hospital, 2799 West Grand Boulevard, Detroit, MI 48202, US. E: chopp@neuro.hth.edu Patrocinio: La publicación de este artículo fue subvencionada por EVER Neuro Pharma GmbH. Los puntos de vista y opiniones expresados son los de los autores y no necesariamente son los de EVER Neuro Pharma GmbH. Durante décadas, el enfoque principal y objetivo de la terapia de la apoplejía y del daño neural ha sido el tratamiento del tejido dañado, con una intervención diseñada para reducir el volumen del infarto cerebral. Se hizo un esfuerzo enorme para desarrollar agentes neuro-protectores, incluyendo a barredores de radicales libres,1-3 los antagonistas del glutamato,4,5 entre miles otros.6-8 Los agentes neuro-protectores desarrollados en el laboratorio fueron puestos en estudios clínicos y todos fracasaron.9,10 Las razones de estos fracasos tienen múltiples facetas y en parte pueden ser atribuidos a protocolos de tratamiento, inadecuados y a menudo poco realistas, asociados con la dosis y el tiempo de administración, ingenuamente transferidos de estudios preclínicos a la clínica. El único agente desarrollado y que hasta hoy está en uso clínico para el tratamiento de la apoplejía es el activador tisular del plasminógeno recombinante (rtPA) empleado para la trombólisis.11,12 Sin embargo, rtPA no es un agente neuroproctector sino esencialmente es un agente que propicia la perfusión tisular por la lisis del coágulo ofensivo. La ventana terapéutica de rtPA, sin embargo, meramente es de 4.5 horas13 y recientemente solo de tres horas.14,15 No obstante, actualmente en los EU, menos del 5% de pacientes reciben rtPA, siendo el principal motivo la corta ventana terapéutica.16 Además, rtPA presenta un serio efecto colateral adverso de incrementar la velocidad de transformación hemorrágica.17 rtPA tampoco puede ser utilizado en apoplejía hemorrágica. Por lo tanto, hay una necesidad imperiosa de desarrollar agentes terapéuticos cuyo uso se extienda más allá de las primeras pocas horas de la apoplejía y pueda ser empleado para tratar a todos los pacientes apopléjicos. Estos agentes deberán ser diseñados para el tratamiento por días y semanas tras la apoplejía. El hacer esto requiere un cambio del paradigma más allá de los agentes neuro-protectores para la apoplejía que tratan la lesión isquémica, al de los agentes neuro© Touch Briefings 2011 restaurativos que tratan al tejido cerebral intacto o comprometido, para propiciar la plasticidad cerebral y por ende remodelar al cerebro para compensar al tejido dañado. En este artículo, revisamos las rutas selectas para estimular la plasticidad cerebral post-apoplejía y por lo tanto mejorar al resultado funcional. La mayoría de los pacientes apopléjicos, en particular los pacientes más jóvenes, muestran con el tiempo una mejoría de la función neurológica. Esta mejoría pudiera estar asociada con procesos compensatorios que pueden ser atribuidos a la inducción de la plasticidad cerebral.18 Tras la apoplejía o daño cerebral, es fundamental la recuperación del tejido cerebral. El tejido cerebral dañado o afectado, en varias formas regresa a un estado casi ontógeno o evolutivo, expresando genes y proteínas que son evolutivos y que conducen a una remodelación del cerebro.19 En este estado casi evolutivo, son evidentes la angiogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis. Estos procesos restaurativos que esencialmente son independientes a la remodelación cerebral, conducen a una mejoría de la función neurológica. Sin embargo, estos procesos restaurativos a menudo son inadecuados para restaurar totalmente la función neurológica y muchos pacientes apopléjicos quedan con severos déficits neurológicos. Por lo tanto la pregunta esencial es si podemos amplificar estos procesos restaurativos de tal forma que la función neurológica pueda ser mejorada después de la apoplejía. En este artículo, describiremos brevemente las formas de hacer esto. Las terapias celular y farmacológica pueden estimular los procesos restaurativos esenciales y por lo tanto, conducir a un mejoramiento de la función neurológica. Describimos el trabajo preclínico y la revisión de las aplicaciones de estos enfoques restaurativos, farmacológicos y celulares, al paciente apopléjico. 1 Trauma Cerebral Apoplejía Terapias Celulares para la Apoplejía Las células esencialmente son una poli-farmacia viviente, las cuales proporcionan múltiples factores de restauración que biológicamente son tituladas a las necesidades del tejido. Aunque las células madre poseen la capacidad de diferenciarse en todas las células,20,21 su uso, hasta el momento para el tratamiento de la apoplejía, no está relacionado con esta diferenciación. Cuando las células son administradas exógenamente, parece que estimulan a los procesos endógenos de restauración y no sustituyen al tejido cerebral dañado.23,24 Las células administradas liberan muchos factores tróficos y más importante, estimulan a las células parenquimales, fundamentalmente astrocitos, para producir proteínas que amplifican la plasticidad cerebral.25,26 Nosotros y otros, hemos mostrado que las células administradas exógenamente suministradas por vía vascular amplifican enormemente la generación de neuroblastos en la zona subventricular.27 Estos neuroblastos migran al sitio del daño e interactúan con la vasculatura cerebral, en particular con los vasos angiogénicos.28,29 Al mismo tiempo, la angiogénesis es regulada ascendentemente, principalmente en o cerca de la zona límite de la lesión isquémica.30,31 Estos vasos angiogénicos producen una serie de factores, que incluyen al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el cual fomenta la neurogénesis.32,33 Por lo tanto, la angiogénesis y la neurogénesis son sistemas restaurativos integrados. Los vasos angiogénicos propician la diferenciación de los neuroblastos y los neuroblastos propician además la angiogénesis y la regulación ascendente de la expresión de agentes, tales como la angiopoyetina 1, la cual conduce a la maduración de la vasculatura recién formada.34 Estos eventos de reconexión están presentes en el hemisferio ipsilateral,37,38 así como en el hemisferio contralateral y existe una correlación robusta y altamente significativa entre la ramificación del axón y la recuperación funcional, particularmente en el hemisferio contralateral.39,40 De interés considerable, debe señalarse que no solo existe una respuesta bilateral del hemisferio cerebral y de la plasticidad a la terapia celular, sino también a la ramificación del axón en la espina dorsal, con extensión axonal desde la espina intacta a la denervada y con mejoría de la plasticidad del tracto de la espina cortical, la cual está firmemente correlacionada con el mejoramiento de la función neurológica postapoplejía.41 Por lo que, las terapias celulares amplifican a los eventos restaurativos endógenos que facilitan la recuperación neurológica. Hay muchos estudios que usan una gran variedad de células para el tratamiento de la apoplejía experimental, en un rango desde células mesenquimales adultas,14,42,43 hasta sangre del cordón umbilical,44 tejido del cordón umbilical45 y una serie de células progenitoras y células madre,46.47 incluyendo a las células madre embriónicas.48 El trasplante de células madre/progenitoras es un elemento clave en el rápidamente creciente campo de la medicina regenerativa. En base a su capacidad de rescatar y/o reparar el tejido dañado y restaurar parcialmente la función orgánica, múltiples tipos de células madre/progenitoras se encuentra ya en estudios clínicos. Se ha demostrado la seguridad de varias células en pacientes apopléjicos. Diversas instituciones han llevado a cabo la Fase I de estudios clínicos con trasplante intravenoso de médula ósea autóloga en pacientes apopléjicos y ya han reportado los resultados preliminares.49-52 Terapia Farmacológica para la Recuperación de la Función Las células no son los únicos medios mediante los cuales se estimula la recuperación vía la inducción de la plasticidad cerebral. Existe una serie de agentes farmacológicos, algunos de los cuales mimetizan o reflejan los procesos evolutivos, los cuales propician la recuperación cerebral. Los factores tróficos, tales como BDNF,58,59 factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)54.55 y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)56 y de otros agentes como minociclina57 han demostrado brindar un beneficio terapéutico restaurativo en estudios preclínicos y trasladados a estudios clínicos.58,59 Nuestro laboratorio es pionero en el uso de inhibidores de fosfodiesterasa 5,60-63 estatinos,64-66 y agentes que incrementan a las lipoproteínas de alta densidad y hormonas como la timosina beta 4,67 eritropoyetina68,69 y eritropoyetina carbamilada para el tratamiento de la apoplejía70 y daño neural71 y también hemos empleado al agente restaurativo multifactor, cerebrolisina, en la terapia de la apoplejía.72,73 Todos los agentes farmacológicos probados hasta ahora, que muestran evidencia de ser neuro-restaurativos, inducen la plasticidad cerebral, angiogénesis, neurogénesis y sinaptogénesis. También se ha investigado a las rutas de transducción molecular y de emisión de señales mediante las cuales estos agentes propician la plasticidad cerebral y parecen que activan rutas específicas de señalización, tal como P13K/Akt72,74-76 y sonic hedgehog (Shh).77,78 Sin embargo, este artículo no es un foro para discutir a estas rutas. Aquí nos enfocamos en la observación de que los agentes farmacológicos por varios medios y múltiples rutas de la transducción de señales pueden inducir la plasticidad del SNC que mejora la recuperación funcional por apoplejía y daño neural. El traslado de estos agentes restaurativos del laboratorio a la clínica tiene que ser realizado con cuidado y se debe realizar la prueba de laboratorio para simular lo más cercano posible las condiciones clínicas. El no hacerlo puede tener como resultado el fracaso del estudio y un resultado pobre para los pacientes apopléjicos. El uso de eritropoyetina (EPO) para tratar a la apoplejía proporciona un ejemplo de un pobre traslado de los estudios de laboratorio a la clínica, conduciendo a un estudio clínico negativo.79 En múltiples estudios preclínicos se demostró que EPO brindaba un potente beneficio terapéutico para el tratamiento de la apoplejía y parecía ser un fuerte candidato para trasladarlo a la clínica. Sin embargo, se llevó a cabo la Fase III del estudio clínico, siendo infructuoso y se tuvo que terminar debido a una mortalidad alta y efectos adversos.79 La comparación cuidadosa del estudio clínico con los datos preclínicos ilustran la ejecución inadecuada de los estudios preclínicos y el fracaso de una prueba inadecuada, es decir, realizar estudios en animales que imitarán el uso del agente en humanos. De los pacientes apopléjicos en el estudio clínico se reportó que al 63.4% se le administró rtPA, aun antes de realizar el estudio clínico, EPO no fue probada en el laboratorio junto con rtPA. El estudio subsiguiente de nuestro laboratorio con la combinación de rtPA y EPO claramente demostró en animales los efectos adversos observados en el estudio en humanos.80 Hubo otras fallas asociadas con el estudio clínico de EPO, incluyendo la admisión de una alta proporción inaceptable de pacientes que no cumplían con los criterios de inclusión especificados en el protocolo del tratamiento. Por lo tanto, debido a un estudio preclínico inadecuado y pobre reclutamiento, un fármaco promisorio y potencialmente importante para el tratamiento de la apoplejía fue retirado de la prueba. Estimulación de la Plasticidad y Recuperación Funcional tras Apoplejía Los inhibidores de fosfodiesterasa 5 (PDE5) son ejemplos de un agente que muestra efectos restaurativos terapéuticos promisorios cuando es administrado 24 o más horas después de la apoplejía. Los estudios con inhibidores de PDE5 surgieron porque en estudios previos se mostró que los agentes que incrementan al óxido nítrico (NO), donadores de NO, tales como dietilenetriamina NONOato (DATA-NONOato), brindan un efecto terapéutico restaurativo postapoplejía.81 Estudios posteriores demostraron que el efecto restaurativo para incrementar a NO podía ser atribuido al incremento del monofosfato de guanosina cíclica (cGMP),60 una molécula importante de señalización. Para confirmar el papel de cGMP como el objetivo del efecto terapéutico restaurativo de NO, buscamos otra ruta para incrementar a cGMP sin incrementar a NO. Se puede incrementar a cGMP en el tejido mediante la inhibición de su hidrólisis vía PDE5.63 Por lo tanto, al usar un inhibidor de PDE5, incrementaríamos a cGMP.82 Un inhibidor de PDE5 ampliamente utilizado es el sildenafilo y probamos al sildenafilo en estudios preclínicos de apoplejía, demostrando su eficacia en animales jóvenes y adultos,83 con una ventana terapéutica de al menos 30 días post-apoplejía.84 Nuestros estudios condujeron a la Fase II del estudio clínico patrocinado por Pfizer en el cual el inhibidor de PDE5 es usado como un agente restaurativo para tratar a la apoplejía. Cerebrolisina, un fármaco en base a péptidos, es el mejor candidato para el tratamiento de la apoplejía y daños neurales.73 Muchos laboratorios han demostrado la seguridad y eficacia de este agente en el tratamiento de apoplejía experimental.72,85 Cerebrolisina actualmente se encuentra en estudios clínicos y en uso común en muchos países para el tratamiento clínico de la apoplejía.86 Hemos demostrado que cerebrolisina induce la neurogénesis y la angiogénesis en modelos animales de apoplejía y concomitantemente mejora la plasticidad cerebral y recuperación de la apoplejía.72 El potencial total de este fármaco como agente restaurativo para el tratamiento de la apoplejía y daño neural espera una mayor investigación. En este artículo, describimos brevemente un nuevo enfoque para el tratamiento de la apoplejía y daño neural, el uso de agentes para estimular los mecanismos endógenos de recuperación. Aunque la neuro-protección sigue siendo un objetivo clínico vital, creemos que la eficacia terapéutica sería maximizada con un enfoque en la neuro-restauración, la amplificación de los procesos intrínsecos del SNC utilizando terapias en base celular o farmacológica. El enfoque terapéutico deberá minimizar el daño, vía agentes neuro-protectores, y maximizar la recuperación, a través de agentes neuro-restaurativos, tratando al cerebro intacto.■ Trauma Cerebral Apoplejía 4 Todo el contenido de esta publicación es propiedad exclusiva de Touch Group plc. Touch Group plc no garantiza la exactitud, adecuación o integridad de cualquier información contenida en ésta y no será responsable de cualquier error u omisión o de los resultados obtenidos por el uso de ella. La opinión expresada es la del autor(es) y no necesariamente coincide con los puntos de vista editoriales de Touch Group plc.