Anestesia en un paciente con déficit del complejo III de la

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2006; 53: 575-579)
CASO CLÍNICO
Anestesia en un paciente con déficit del complejo III de la cadena
respiratoria mitocondrial
J. R. Ortiz-Gómez1*, J. M. Souto-Ferro2*
Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital García Orcoyen. Estella. 2Servicio de Anestesiología. Clínica Teknon. Barcelona.
1
Resumen
Las miopatías mitocondriales son un grupo infrecuente de enfermedades de inicio en la infancia o adolescencia con afectación variable muscular y del sistema
nervioso central. La deficiencia del complejo III de la
cadena respiratoria mitocondrial (coenzima Q-citocromo C reductasa) puede manifestarse como intolerancia
al ejercicio, miopatía, encefalopatía y miocardiopatía.
Se han descrito aproximadamente 38 pacientes con déficit del complejo III desde 1966, y sólo una experiencia
anestésica previa (una epidural para una cesárea). Describimos un niño de 11 años con deficiencia del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial con miopatía severa y encefalopatía moderada, intervenido
quirúrgicamente por espasticidad muscular isquiotibial
en el miembro inferior derecho. Se monitorizó con
ECG, presión arterial no invasiva, SpO2, EtCO2, temperatura esofágica, espirometría y bloqueo neuromuscular
(Relaxograph Datex). Se realizó la inducción con midazolam, fentanilo y propofol, intubándose con mivacurio.
El mantenimiento anestésico se efectuó con propofol en
infusión continua, mezcla gaseosa de oxígeno – aire y
dosis fraccionadas a demanda de fentanilo y mivacurio.
El paciente mostró una respuesta anormal al mivacurio,
pero a pesar de ello, se extubó en quirófano con un
TOF-ratio del 75%, sin necesidad de revertir el bloqueo
neuromuscular. No se apreciaron otros problemas anestésicos. Esta técnica podría ser de utilidad en futuros
pacientes con esta mitocondriopatía, siempre individualizando en cada caso en concreto debido a la escasa
experiencia existente.
Palabras clave:
Anestesia. Complejo III (ubiquinol citocromo-C reductasa).
Miopatías mitocondriales. Encefalomiopatías mitocondriales.
Relajantes musculares. Bloqueantes neuromusculares no
despolarizantes. Mivacurio.
*Médico Adjunto.
Correspondencia:
Dr. José Ramón Ortiz Gómez
Servicio de Anestesiología y Reanimación.
Hospital Garcia Orcoyen.
C/ Santa Soria, 22
31200 Estella (Navarra)
E-mail: jortizgo@cfnavarra.es
Anesthesia for a patient with mitochondrial
respiratory chain complex III deficiency
Summary
Mitochondrial myopathies make up a group of rare
disorders whose onset is in childhood or adolescence.
Muscle and central nervous system involvement is variable.
Mitochondrial respiratory chain complex III deficiency
(coenzyme Q – cytochrome C reductase) can manifest as
exercise intolerance, myopathy, encephalopathy, and
myocardial disease. Approximately 38 patients with
complex III deficiency have been described since 1966, yet
only a single anesthetic experience (epidural analgesia for
cesarean delivery) has been reported. We describe the
case of an 11-year-old boy with mitochondrial respiratory chain complex III deficiency, severe myopathy, and
moderate encephalopathy who underwent surgery to
improve right ischiotibial muscle spasticity. Monitoring
included electrocardiography, noninvasive blood pressure, oxygen saturation by pulse oximetry, end-tidal carbon
dioxide pressure, esophageal temperature, spirometry,
and neuromuscular block (Relaxograph Datex). Midazolam, fentanyl, and propofol were used for anesthetic
induction; mivacurium was used during intubation.
Anesthetic maintenance was with propofol in continuous
infusion and fractionated doses of fentanyl and mivacurium on demand in a mixture of oxygen and air. The
boy's response to mivacurium was abnormal but he could
nevertheless be extubated in the operating room at a
train-of-four ratio of 75% and with no need to reverse
the neuromuscular blockade. There were no problems
during the anesthetic procedure, so it could be a good
technique for these patients, despite of considering
individually every case and extension of syntomatology,
due to the little experience in anesthesia with deficiency
of Complex III.
Key words:
Anesthesia. Complex III (ubiquinol – cytochrome C reductase).
Mitochondrial myopathies. Mitochondrial encephalopathies.
Muscle relaxants. Nondepolarizing neuromuscular blockers.
Mivacurium.
Aceptado para su publicación en junio de 2006
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Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 53, Núm. 9, 2006
Introducción
Las miopatías mitocondriales son un grupo raro de
enfermedades, caracterizadas por afectación multisistémica variable, especialmente del músculo esquelético, retina,
corazón y sistema nervioso central. Suelen aparecer en la
niñez o en la edad adulta, pero son una causa infrecuente
de hipotonía muscular en la infancia o en la lactancia1.
Los estudios in vitro del metabolismo mitocondrial,
han identificado una serie de alteraciones funcionales en
la cadena respiratoria, que podrían estar causados por
mutaciones del DNA mitocondrial2, ya sea por un
defecto molecular del genoma mitocondrial (transmisión hereditaria vía materna) o del genoma nuclear
(herencia tipo mendeliana). Conforme a la alteración
enzimática se han descrito varios grupos de mitocondriopatías (Tabla 1): El primer grupo corresponde al síndrome de Kearns – Sayre, caracterizado por debilidad
muscular lentamente progresiva, disfagia, retinitis pigmentosa, oftalmoplejia crónica progresiva y alteraciones
de la conducción cardiaca. Puede asociarse a degeneración del sistema nervioso central. Cuando se da conjuntamente la existencia de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios sintomáticos semejantes a
accidentes cerebrovasculares el cuadro clínico se conoce como MELAS (del acrónimo mitochondrial myopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes). Los
problemas anestésicos en este tipo de pacientes son: el
desarrollo súbito de un bloqueo auriculoventricular de
3º grado3, hipotonía muscular postoperatoria o la posible susceptibilidad a la hipertermia maligna4.
El segundo grupo de miopatías mitocondriales presenta defectos de la fosforilación oxidativa, que pueden deberse a una pérdida del acoplamiento entre oxidación y fosforilación (síndrome de Luft) o a
deficiencias únicas o asociadas de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria. Puede existir cualquier combinación de estos síndromes, generando cuadros clínicos sintomáticos totalmente heterogéneos.
De la enfermedad de Luft hay 3 casos descritos5-8; cursa con clínica muy grave de hipermetabolismo extremo. Se ha usado anestesia local (procaína) o general
(pretratamiento con dantroleno y anestesia con etomidato, propofol, fentanilo, alfentanilo, óxido nitroso,
vecuronio y atracurio)8. En cuanto a la deficiencia del
complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial
(nicotinamida adenina dinucleotido dehidrogenasaubiquinona oxidoreductasa): puede presentarse como
una miopatía o evolucionar precozmente a la muerte
por alteraciones sistémicas y del sistema nervioso central. A veces responde al tratamiento con riboflavina9,10.
La administración de menadiona, tiamina, prednisona
y azul de metileno podrían ser de utilidad11. En tercer
lugar la deficiencia del complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial (succinato dehidrogenasa y la succinato coenzima Q oxidoreductasa); que cursa como
miocardiopatía infantil precoz, miocardiopatía asimétrica hipertrófica12, mioglobinuria paroxística13 o encefalopatía14. La terapia con riboflavina15 y elevadas dosis
de vitaminas C y K podrían mejorar la fuerza muscular16. De la Deficiencia del complejo III de la cadena
respiratoria (coenzima Q-citocromo C reductasa) se
han descrito 38 pacientes, con clínica que varía desde
intolerancia al ejercicio17 a miopatías sin afectación
ocular, oftalmoplejia, encefalopatías, neuromiopatías
con epilepsia mioclonal y miocardiopatías31. El tratamiento con vitaminas K3 y C muestra ocasionalmente
mejoría clínica18. Hay únicamente referencias anestésicas en una parturienta donde se empleó una epidural
(lidocaína) para una cesárea sin problemas19. El quinto
subgrupo corresponde a la deficiencia del complejo IV
de la cadena respiratoria (citocromo oxidasa); parece
transmitirse a través de un patrón autosómico recesivo20, causando una miopatía infantil severa que normalmente conduce a la muerte en el primer año de
vida. Cursa con clínica variada6, como hipoacusia,
encefalopatía (síndrome de Leigh), acidosis láctica,
hipotonía muscular progresiva, atrofia muscular, oftal-
TABLA 1
Clasificación bioquímica de las miopatías mitocondriales (Modificado de Harding et al2)
Tipo de enfermedad
Subtipos especiales
Síndrome de Kearns-Sayre
Síndrome MELAS
Pérdida del acoplamiento entre oxidación y fosforilación
Enfermedad de Luft
Deficiencia del complejo I
Defectos en la fosforilación
Deficiencias únicas o asociadas de los complejos
enzimáticos de la cadena respiratoria mitocondrial
Síndrome de Leigh
Deficiencia del complejo II
Deficiencia del complejo III
Deficiencia del complejo IV
Síndrome de Leigh
Síndrome MNGIE
Síndrome NARP
Deficiencia del complejo V
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Síndrome de Leigh
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J.R. ORTIZ-GÓMEZ ET AL– Anestesia en un paciente con déficit del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial
moplejia, miocardiopatía, microangiopatía, malabsorción, y polineuropatía (mio-, neuro-, gastrointestinal
encefalopatía o síndrome MNGIE)21. Por último, de la
deficiencia del complejo V de la cadena respiratoria
(ATPasa mitocondrial) se han descrito hasta la fecha 2
pacientes, ambos con miopatía y encefalomiopatía
progresivas de lenta instauración6.
Caso clínico
Tras la lectura de la introducción, verificando la ausencia
de pautas anestésicas de conducta claras (y sobre todo seguras, en estos pacientes), se puede comprender la absoluta
sensación de desamparo que padecimos los autores al preparar la anestesia de un varón de 11 años, 31 kg y 128 cm,
programado para cirugía ortopédica por espasticidad muscular (adductores e isquiotibiales).
Este niño fue diagnosticado de síndrome paraparésico
espástico de inicio lentamente progresivo (a lo largo de 4
años), debido al déficit del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial (NADH citocromo C reductasa y succinato citocromo C reductasa con actividad enzimática inferior al 50% de los valores normales).
Para determinar el grado de repercusión sistémica, se realizaron las siguientes pruebas, todas ellas con resultados
normales: radiografía de tórax, electrocardiograma, analítica
sanguínea (hemograma, bioquímica básica y coagulación),
examen del fondo ocular, velocidades de conducción nerviosa (nervios mediano y tibial posterior), potenciales evocados auditivos, somatosensoriales y visuales, aminoacidemia, electroencefalogramas, ecocardiografías, tomografías y
resonancias magnéticas cervicales y craneales, arilsulfatasa
y ritmos circadianos de ACTH y cortisol. La polisomnografía reveló una hipopnea leve sin repercusión en la pulsioximetría y los test de inteligencia mostraron un retraso
mental moderado.
El paciente tenía un único antecedente quirúrgico: una
biopsia muscular realizada 5 años antes con tiopental, fentanilo, O2-N2O-isoflurano en ventilación espontánea, sin la
administración de relajantes musculares.
Se monitorizó con electrocardiografía, presión arterial
invasiva, pulsioximetría, capnografía, presiones de vía
aérea, temperatura esofágica, diuresis, presión venosa central y registro electromiográfico del bloqueo neuromuscular
en el músculo adductor pollicis (Relaxograph Datex®).
Se realizó una inducción intravenosa con midazolam (1,5
mg), fentanilo (0,1 mg) y propofol (60 mg) y la intubación
(6,0 con neumotaponamiento) se facilitó con mivacurio (3
mg). El mantenimiento anestésico se efectuó con propofol
en infusión continua, fentanilo y mivacurio según necesidades y oxígeno-aire con una FiO2 del 40%. La fluidoterapia
se mantuvo con salino fisiológico al 0,9% y glusosalino al
0,33%.
La dosis inicial de mivacurio (2 ED95), obtuvo un bloqueo máximo del 90% en 4 minutos, con una recuperación
espontánea muy rápida (Figura 1) con duración de acción
del 25% de 6 minutos, TOF-ratio del 75% en 11 min y TOFratio del 90% a los 13,5 min.
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Fig. 1. Registro electromiográfico (Datex Relaxograph) del bloqueo neuromuscular por mivacurio (2 x ED95) en un paciente con deficiencia del
complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial. 1 = administración
del mivacurio ; 2 = inicio de acción del 25%.; 3 = inicio de acción del
50%; 4 = inicio de acción del 75%; 5 = inicio de acción del 90% (bloqueo máximo); 6 = duración de acción del 25%; 7 = duración de acción
del 50%; 8 = recuperación clínica (TOF-ratio = 75%).
La repetición de dosis de mantenimiento de 3 mg al obtener de nuevo un TOF-ratio del 90%, mostró unas duraciones
irregulares (Figura 2) de 21 min, 95 min, 23 min. La amplitud del T1 permaneció más baja de lo habitual durante la cirugía, aspecto que también puede contemplarse en personas
normales. Sin embargo, coincidiendo con el despertar del
niño, se apreciaron incrementos variables del T1 hasta el 75%
(Figura 3), algo no habitual en pacientes sanos (Figura 3).
La cirugía duró 4 horas. El paciente permaneció hemodinámicamente estable durante el periodo anestésico, con buena diuresis, y valores de SpO2 del 100% y EtCO2 entre 3135%. La temperatura osciló entre 36,0 y 36,4ºC. No se
observaron arritmias cardiacas. El paciente se extubó al
finalizar la cirugía.
Discusión
El plan anestésico se preparó conforme a varios
puntos, informando detalladamente a los padres del
niño:
Preparación perioperatoria: evitando condiciones de
estrés y los factores que conduzcan a la acidosis,
Fig. 2. Registro electromiográfico (Datex Relaxograph) del bloqueo neuromuscular por mivacurio (dosis de mantenimiento) en un paciente con
deficiencia del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial.
9 = dosis de mantenimiento de mivacurio (TOF-ratio = 90% con T1 =
46%); 10 = duración de acción del 5%; 11 = duración de acción del
10%; 12 = duración de acción del 25%; 13 = recuperación clínica
(TOF-ratio = 75%); 14 = TOF-ratio = 90% con T1 = 34%; 15 = TOFratio = 90% con T1 = 46%.
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Fig. 3. Registro electromiográfico (Datex Relaxograph) de la recuperación del bloqueo neuromuscular por mivacurio en un paciente con deficiencia del complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial.
25 = TR = 100% con T1 aproximadamente del 50% en un registro estable.; 26 = Incremento del T1 al 75% (aunque con oscilaciones variables)
al despertar al paciente.
como la hipoxia, hipotensión arterial o estados con circulación tisular inadecuada (isquemia quirúrgica)22. Se
desestimó la anestesia espinal por varios motivos,
como son la duración prolongada de la cirugía, la
escasa colaboración del niño y la dificultad física de
realizar estas técnicas por la presencia de una escayola pelvipédica.
Premedicación: un cierto grado de sedación puede
reducir la posibilidad de aparición de un cuadro hipermetabólico debido al estrés. El midazolam se ha utilizado con éxito en estos pacientes22.
Monitorización: además de la habitual, se recomienda la temperatura esofágica y la capnografía para
poder detectar de forma precoz la aparición de hipertermia maligna o de síndromes hipermetabólicos. Se
debe disponer de un marcapasos (externo e interno)
por el riesgo de bloqueo auriculoventricular de 3er grado. El bloqueo neuromuscular debe monitorizarse también de forma avanzada.
En cuanto a los criterios de selección farmacológica, teóricamente, deberían estar contraindicados todos
los fármacos que pueden afectar la unión neuromuscular (como los aminoglucósidos), las quinidinas (producen una inhibición muscarínica y efectos arritmogénicos con prolongación del intervalo QT) y el
nitroprusiato (sus metabolitos interfieren el citocromo
mitocondrial). Aunque la asociación entre la hipertermia maligna y estas enfermedades no ha podido ser
probada, parece prudente considerar a estos pacientes
como susceptibles18. Se aconseja por ello aplicar los
protocolos de anestesia para hipertermia maligna.
Se utilizó el propofol como inductor y durante el
mantenimiento anestésico22,23. El tiopental, el etomidato y la ketamina podrían haber sido de utilidad para la
inducción, pero no para el mantenimiento.
El tipo de cirugía necesitaba relajación muscular
para poder obtener resultados ortopédicos satisfactorios. El vecuronio13 y el atracurio8,22 se habían empleado previamente sin complicaciones en pacientes con
mitocondriopatías. Sólo había un caso descrito con
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mivacurio, en un paciente con miastenia gravis y diagnóstico de sospecha de miopatía mitocondrial que presentó una duración del bloqueo algo mayor de lo habitual23. A pesar de esto, utilizamos el mivacurio por ser
actualmente el bloqueante neuromuscular no despolarizante de menor duración de acción y por tanto, con
mayor margen de maniobra en caso de respuesta anormal (además, contábamos con la ventaja de una cirugía de duración prolongada).
Se dispuso de todas las medidas necesarias para el
diagnóstico precoz y tratamiento si era preciso de las
complicaciones susceptibles de aparecer, como la
hipertermia maligna (dantroleno), bloqueo cardíaco
(marcapasos), acidosis (determinaciones seriadas de
gasometrías arteriales), debilidad muscular o depresión respiratoria (soporte ventilatorio).
Debido a la posibilidad de apnea o insuficiencia respiratoria (y por tanto hipoxia y acidosis metabólica) es
conveniente el control postoperatorio en Reanimación.
Los pacientes con mitocondriopatías tienen alterado
el control respiratorio a nivel central, con reducción
del estímulo ventilatorio, independientemente de la
afectación muscular existente24. Este hecho, podría
explicar la brusca diferencia en la amplitud del T1
observada durante el despertar del paciente.
En conclusión, aunque la técnica anestésica seleccionada resultó satisfactoria en este caso, debido a la rareza
de estas enfermedades, no hay series suficientes para
poder afirmar cuál es la técnica de elección, y lo único
que podemos hacer es elaborar un plan anestésico que
contemple las posibles complicaciones que puedan surgir.
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