Parasimpaticomiméticos de acción directa Ésteres de colina
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27/09/2011 Sinapsis ganglionar simpática Profa. Mercedes Salaices Sánchez Dept. Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid NA ACh Sinapsis ganglionar parasimpática ACh Fármacos parasimpaticomiméticos i ti i éti Órgano efector ACh PARASIMPATICOMIMÉTICOS Médula adrenal SNC 26 de septiembre de 2011 Unión neuromuscular Efectos nicotínicos Efectos muscarínicos Parasimpaticomiméticos de acción directa • Parasimpaticomiméticos de acción directa Ésteres de colina + ACETILCOLINA METACOLINA CARBACOL BETANECOL Alcaloides naturales ACh •Parasimpaticomiméticos de acción indirecta PILOCARPINA ACE ARECOLINA MUSCARINA Ac. Acético+colina Amanita muscaria Derivados sintéticos (OXOTREMORINA) Agonistas selectivos M1: (McN-A-343, xanomelina) Ésteres de colina Fármaco Estructura O + Acetilcolina CH3 O Carbacol NH2 + O O CH3 Metacolina CH3 O O CH3 Betanecol NH2 N-(CH3)3 O O N-(CH3)3 + N-(CH3)3 + N-(CH3)3 Estructura de los colinomiméticos naturales y análogos sintéticos Especificidad Hidrólisis Muscarínico Nicotínico colinestesasas +++ ++ +++ +++ ++ - +++ + ++ +++ - - Arecolina (Areca catechu) Pilocarpina (Pilocarpus jaborandi) Muscarina (Amanita muscaria) Oxotremorina Acetilcolina (Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics. 10th , 2001) 1 27/09/2011 Sinapsis ganglionar simpática Alcaloides naturales y derivados sintéticos NA ACh Sinapsis ganglionar parasimpática ACh ACh Especificidad Hidrólisis Muscarínico Nicotínico colinestesasas ++ - Fármaco Pilocarpina N3 Arecolina N3 ++ ++ - Muscarina N4 +++ - - Oxotremorina N3 ++ - - Órgano efector PARASIMPATICOMIMÉTICOS de acción directa Médula adrenal N3 SNC Unión neuromuscular Efectos muscarínicos Efectos nicotínicos Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector Impulso colinérgico •Corazón •Nodo SA •Aurículas •Nodo AV •Ventrículos V í l •Arteriolas •Ojo •músculo esfínter del iris •músculo ciliar •Pulmón •músculo traqueal y bronquial •secreciones disminución frecuencia cardiaca disminución contractilidad disminución vel. conducción di i disminución ió contractilidad ilid d dilatación* contracción (miosis) contracción contracción estimulación Respuestas de los órganos efectores a la estimulación nerviosa parasimpática Órgano efector Efectos farmacológicos •Acciones cardiovasculares: Arginina [Ca]i M2 –Disminución frecuencia cardiaca –Reducción velocidad de conducción AV –Disminución fuerza de contracción CE NOS - - M2 ACh NA NO - NA NO + GC GTP Ca contracción relajación incremento estimulación erección secreción NA y A •Acciones cardiovasculares: corazón (M2) M3 + incremento aumento relajación Efectos farmacológicos –Vasodilatación (hipotensión y taquicardia refleja) ACh Impulso colinérgico •Estómago e intestino •motilidad y tono •secreciones •esfínteres •Tracto urinario •músculo detrusor •trígono y esfínter •motilidad y tono ureteral •Glándulas •Órganos sexuales masculinos •Médula suprarrenal M2 K + Kir - Ca AC Fibra cardiaca ¡ACh a dosis bajas produce vasodilatación y taquicardia refleja! ACh GMPc CML 2 27/09/2011 Efectos farmacológicos Resumen de las acciones cardiovasculares de acetilcolina •Dosis bajas –Vasodilatación (hipotensión) –Taquicardia refleja •Dosis intermedias Efectos farmacológicos •Ojo (M3): contracción músculo esfínter del iris (miosis) contracción músculo ciliar Favorecen el reflejo a la luz, la acomodación a la visión cercana y el drenaje del humor acuoso –Vasodilatación (hipotensión) –Bradicardia –Disminución de la velocidad de conducción AV –Disminución contractilidad cardiaca •Dosis altas –Activación de receptores nicotínicos ganglionares y de medula adrenal con liberación de catecolaminas e hipertensión Efectos farmacológicos Selectividad de los ésteres de colina y alcaloides naturales • Tracto respiratorio (M3) : Acciones farmacológicas Cardiovasculares T.U. G.I. – Broncoconstricción – Aumento secreciones • Tracto gastrointestinal – Incremento tono y motilidad gastrointestinal (M3) – Aumento secreciones (M3, M1) • Vías urinarias (M3): – – – – aumento del peristaltismo ureteral contracción del músculo detrusor de la vejiga incremento de la presión de vaciado Relajación de trígono y esfínter • Glándulas (M3): aumento de secreciones Farmacocinética • Esteres de colina: baja absorción vía oral e hidrólisis en el propio tubo digestivo. Betanecol y carbacol se absorben en intestino suficiente como para producir efectos generales • Alcaloides: se absorben en el tubo digestivo (en menor medida muscarina) • Esteres de colina y muscarina no atraviesan BHE Ojo Acetilcolina ++ ++ ++ + Metacolina +++ ++ ++ + Carbacol + +++ +++ ++ Betanecol + +++ +++ ++ Muscarina ++ +++ +++ ++ Pilocarpina + + + ++ Efectos secundarios •nauseas y vómitos •dolor cólico •salivación •sudoración •dificultad respiratoria •hipotensión •dificultad de acomodación •sensación de opresión en la vejiga 3 27/09/2011 Intoxicación Aplicaciones terapéuticas •Origen: Amanita, Inocybe y Clitocybe • Trastornos gastrointestinales (betanecol): – distensión abdominal postoperatoria – gastroparesia • Aparición: rápida (30 min - 2 h). • Sintomatología: sudoración, sialorrea, lacrimación, náuseas, diarrea, dificultad respiratoria, trastornos visuales, hipotensión, bradicardia, shock. • Tratamiento: atropina, adrenalina y medidas generales. • Xerostomía (sequedad de boca) (pilocarpina y betanecol) • Trastornos urinarios (betanecol): – retención urinaria – vaciamiento inadecuado de la vejiga Aplicaciones terapéuticas Contraindicaciones •asma •úlcera péptica • Oftalmología (pilocarpina, carbacol): – glaucoma de ángulo abierto – midriasis producida por atropina – alternando con midriáticos para romper las adherencias entre el iris y el cristalino – Extración de cataratas (acetilcolina, carbacol) Parasimpaticomiméticos de acción indirecta ANTICOLINESTERÁSICOS •insuficiencia coronaria •bloqueo A-V •insuficiencia cardiaca Clasificación • Inhibidores reversibles Forman enlaces iónicos con el sitio aniónico del enzima: EDROFONIO, DONEPEZILO Forman enlaces covalentes con el sitio esteárico del enzima y lo FISOSTIGMINA, NEOSTIGMINA, carbamilan: Efectos nicotínicos Efectos muscarínicos PIRIDOSTIGMINA, RIVASTIGMINA Insecticidas: PROPOXUR, CARBARIL • Inhibidores irreversibles (ORGANOFOSFORADOS): ACh - ACE Ac. Acético+colina Forman enlaces covalentes con el sitio esteárico del enzima y lo fosforilan o fosfonilan: ECOTIOPATO Insecticidas: PARATIÓN (PARAOXÓN), MALATIÓN (MARAOXÓN), DIISOPROPILFLUOROFOSFATO Gases nerviosos: SARÍN, TABÚN, SOMÁN 4 27/09/2011 Anticolinesterásicos reversibles Anticolinesterásicos irreversibles O R1 P R2 X •R1 y R2= -CH3 ó -CH2-CH3, regeneración espontánea tras varias horas •R1 y R2 = alquilos secundarios o terciarios, no regeneración (Tomado de Hardman, Limbird, Goodman Gilman, En: Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics, 10th, 2001) ¿Cómo se hidroliza la acetilcolina? Anticolinesterásicos reversibles Edrofonio Acetilcolinesterasa Reactivación (1.000 (1 000 mol/s) Acetilcolinesterasa acetilada (Adaptado de Rang y Dale, Farmacología, 4ª ed. 2000) (Adaptado de Rang y Dale, Farmacología, 6ª ed. 2008) Anticolinesterásicos reversibles Anticolinesterásicos irreversibles Clasificación de los fármacos De acción breve • Alcoholes: EDROFONIO (N 4ario) Neostigmina De acción intermedia • Carbamatos: NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA (N 4ario) FISOSTIGMINA, RIVASTIGMINA • Otros: DONEPEZILO De acción prolongada • Organofosforados: ECOTIOPATO (N 4ario) (Adaptado de Rang y Dale, Farmacología, 6ª ed. 2008) 5 27/09/2011 Acciones farmacológicas Mecanismo de acción • Placa neuromuscular: – Dosis bajas o moderadas: aumento de la fuerza de contracción (particularmente apreciable en miastenia gravis o Efectos nicotínicos Efectos muscarínicos N3ario -Fisostigmina….. -Insecticidas organofosforados + ACh - ACE - tras bloqueantes neuromusculares) – Dosis altas: fasciculaciones musculares; parálisis muscular por despolarización permanente N4ario -Edrofonio -Neostigmina -Piridostigmina Ac. Acético+colina Selectividad de acción en uniones neuroefectoras parasimpáticas y efectos en SNC • Ojo: – Miosis – contracción del músculo ciliar – Disminución de la presión ocular si está aumentada • Tracto g.i. Selectividad de acción en placa neuromuscular Acciones farmacológicas • Sistema cardiovascular – bradicardia con reducción del gasto cardiaco – reducción de la contractilidad cardiaca – Dosis altas: hipotensión • SNC (sólo los que atraviesan la BHE): – Desincronización del EEG – Estimulación central generalizada y aumento del estado de vigilia – Estimulación central tóxica con parálisis bulbar (dosis altas) • Otros efectos: – Incremento secreciones – Broncoconstricción – Aumento persistaltismo en los tractos digestivo y urinario Efectos adversos • Exacerbación síntomas colinérgicos: – Fasciculaciones musculares – Debilidad muscular – Miosis – Sudoración – Salivación – Dificultad respiratoria – Vómitos y diarrea – Aumento contracciones – Aumento de las secreciones Farmacocinética • Compuestos con N4: – baja absorción vía oral o por la piel, no atraviesan BHE – Excreción renal tras hidrólisis por esterasas plasmáticas – Selectivos de placa motora • Compuestos con N3: – buena absorción oral, piel, mucosas; atraviesan BHE – Excreción renal tras hidrólisis por esterasas plasmáticas – Efectos generales Aplicaciones terapéuticas • Miastenia gravis – Origen: anticuerpos contra los receptores nicotínicos de la placa motora (90%); otros g ((10%)) orígenes – Síntomas: debilidad muscular – Diagnóstico: edrofonio neostigmina, piridostigmina – Tratamiento: + atropina – Otros tratamientos: corticoides, inmunosupresores 6 27/09/2011 Aplicaciones terapéuticas • Miastenia gravis • Parálisis post-anestesia (neostigmina, edrofonio) • Íleo paralítico (neostigima) • atonía vesical (neostigima) • Glaucoma (fisostigmina + pilocarpina, ecotiopato) • Intoxicación por antimuscarínicos (fisostigmina) • Enfermedad de Alzheimer (Tomado de Rang y Dale, Farmacología, 6ª ed. 2008) (donepezilo, rivastigmina, galantamina) 7
