Analgésicos - Antiinflamatorios

Analgésicos - Antiinflamatorios - Antipiréticos
Carmine Pascuzzo Lima
Las drogas Antiinflamatorias No Esteroides (AiNEs) son un grupo de agentes de estructura química
diferente que tienen como mecanismo de acción fundamental la disminución de la síntesis de
prostaglandinas, mediada por su inhibición de la enzima cicloxigenasa. Al compartir su mecanismo
básico de acción, la mayor parte de estas drogas comparten también gran parte de sus acciones
farmacológicas y de sus efectos indeseables. La aspirina es el prototipo del grupo y es la droga con la
cual los distintos agentes son comparados, por lo que también se les conoce como drogas “tipo
aspirina”; otra denominación común para este grupo de agentes es el de drogas “anti-cicloxigenasa”
pues inhiben esta enzima, responsable de la síntesis de prostaglandinas, las cuales son mediadoras de la
producción de fiebre, dolor e inflamación; sin embargo, ciertos agentes tienen también otras acciones
que pueden contribuir a sus efectos farmacológicos, incluyendo la posib ilidad de afectar también la vía
biosintética de la lipo-oxigenasa.
Debe destacarse que algunos de los representantes de este grupo farmacológico tan amplio
prácticamente carecen de acción antiinflamatoria, por lo que los mismos deberían denominarse más
correctamente como drogas analgésicas-antipiréticas. En el contexto de la terapia del dolor se les suele
conocer como analgésicos no-narcóticos o no-opioides.
Estas drogas constituyen los agentes farmacológicos más vendidos en todo el mundo y son muy usados
incluso por automedicación; de esta manera, forman parte de los medicamentos “over-the-counter”, ya
que se considera prácticamente imposible estimar con alguna exactitud el grado de su uso (solamente
en los Estados Unidos se producen unos 60 millones de prescripciones cada año, lo cual por supuesto,
excluye las cifras de uso por automedicación).
Aunque los AINEs difieren químicamente y farmacocinéticamente, es aventurado afirmar que esas
diferencias tengan consecuencias clínicas de importancia y a pesar de ello y de que ya esta familia de
drogas está compuesta por innumerables agentes, cada año se integran más al mercado farmacológico.
Tomando todo lo anterior en consideración, se exponen en primera instancia los aspectos generales de
este grupo de fármacos, con un resumen final de las características particulares de agentes
seleccionados.
GRUPOS FARMACOLÓGICOS
Toda vez que sus acciones son muy similares, estos fármacos generalmente se suelen clasificar con
base en su estructura química, aunque debe reconocerse que dicha clasificación tiene poca importancia
clínica.
§
Derivados Salicilados, como la Aspirina
§
Derivados p-aminofenólicos, como el Acetaminofén
o Estrictamente hablando, fármacos como el acetaminofén no pueden ser considerados
como “drogas antiinflamatorias”.
§
Derivados acéticos
o Indólicos (Indometacina)
o Heteroarílicos (Diclofenac)
§
Derivados propiónicos, como el Ibuprofeno
§
Derivados antranílicos, como Ácido Mefenámico
§
Derivados enólicos
o Oxicams (piroxicam)
o Pirazolónicos (Fenilbutazona, Dipirona)
§
Alcanonas, como la Nabumetona
§
Otros
o Inhibidores Selectivos de la COX-2 (“Coxibs”):
§
“Primera Generación”: Celecoxib, rofecoxib
§
“Segunda Generación”: Parecoxib, valdecoxib, lumaricoxib, etoricoxib.
o Apazona
o Nimesulide
MECANISMOS DE ACCIÓN
Como ya se ha indicado anteriormente, el mecanismo básico de acción de estos fármacos es la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas por medio de la inhibición de la ciclooxigenasa, aunque
algunos poseen otras acciones, como la inhibición de la función leucocitaria (adhesión, proliferación,
etc.), la inhibición de la formación de radicales libres, supuestos efectos “centrales” y muchas más.
Existen dos tipos fundamentales de Ciclooxigenasa (más una tercera en localizaciones limitadas):
§
COX1 , que es la forma constitutiva de la enzima. Esta enzima es fundamental para la
producción de prostaglandinas (con funciones homeostáticas) y tromboxano A2 (TXA2. Se
acepta que la mayor parte de los
efectos
colaterales
ocurren
por
inhibición de esta isoenzima.
§
COX2 , que es la forma inducible de
la
enzima
ciclooxigenasa.
La
inhibición de esta isoforma sería la
responsable
del
efecto
antiinflamatorio de estos fármacos.
Esta enzima es casi indetectable en
condiciones normales, aumentando
sus
niveles
dramáticamente
en
condiciones de inflamación.
El conocimiento de que existen estas dos
isoenzimas con responsabilidades diferenciales en cuanto a efectos terapéuticos y adversos ha hecho
que se planteara el beneficio teórico de la administración de fármacos que inhibieran de manera
selectiva a la COX2 , lo que de una manera teórica al menos llevaría a la obtención de los efectos
terapéuticos con un mínimo de toxicidad (especialmente desde el punto de vista gastrointestinal).
Las drogas “clásicas”, como la aspirina, el diclofenac y el ibuprofeno son inhibidores no selectivos de
la ciclooxigenasa, habiendo incluso algunas (como el piroxicam y la indometacina) que pueden poseer
una mayor afinidad por la COX1 . El nimesulide y el meloxicam son fármacos con selectividad
moderada sobre la COX2 , mientras que algunos nuevos fármacos, como los “Coxibs”, presentan una
selectividad muchísimo mayor por dicha isoenzima.
ASPECTOS GENERALES DE FARMACOCINÉTICA
De una manera general, estos agentes suelen ser bien absorbidos tras su administración por vía oral.
Poseen un bajo volumen de distribución (< 0,2 l/Kg), aunque pueden penetrar al líquido sinovial
(algunos incluso presentan tendencia a acumularse en el mismo, la cual constituye una propiedad
deseable en ciertas circunstancias clínicas).
En general son ácidos débiles y suelen presentar una alta unión a proteínas plasmáticas (>90%), sobre
todo con la albúmina, por lo que pueden llegar a desplazar a otras drogas. La eliminación de los AiNEs
se produce generalmente por medio del metabolismo hepático y excreción renal de los metabolitos
inactivos (algunos representantes son en realidad prodrogas, como el sulindac y la nabumetona).
Aunque la mayoría de los AiNEs se usa preferiblemente por vía oral, existen algunas preparaciones y/o
formas alternativas de administración, incluyendo algunas de tipo parenteral y tópico.
USOS CLÍNICOS GENERALES
Los AINEs son agentes que en muchas patologías se utilizan crónicamente y a veces de por vida:
§
Tratamiento de enfermedades en las que la inflamación es el factor principal: artritis, LES, Gota,
espondilitis anquilosante, etc.
§
Analgesia
§
Tratamiento de la Fiebre
§
Profilaxis del IM
§
Terapia antitumoral
§
Cierre del Ducto arterioso permeable
EFECTOS ADVERSOS
Pese a su seguridad relativa, los AiNEs pueden afectar diferentes órganos y sistemas.
§ Daño de la mucosa gastrointestinal: La reacción adversa más frecuente. Por cada 10.000
prescripciones, hay unos 2 casos de toxicidad gastrointestinal importante, implicando una afectación
relevante dado el volumen de uso. Para tratar las artropatías la dosis de AiNEs es muy alta, por lo
que este tipo de reacción ocurre en más de la mitad de los pacientes (toxicidad importante en 2 % de
los casos). El daño depende básicamente de la inhibición de las prostaglandinas de la mucosa
gástrica, disminuyendo la protección de la misma. Los AINES producen toxicidad gastrointestinal
tanto por acción directa sobre la mucosa como por su efecto sistémico (con reducción del flujo
gástrico, por ejemplo), por lo que las formas parenterales no están libres de estos efectos.
§ Bloqueo de la agregación plaquetaria : Aparición o exacerbación de trastornos hemorragíparos.
§ En el embarazo:
o
Inhibición de la motilidad uterina (embarazo prolongado).
o
Cierre prematuro del ducto arterioso.
§ Trastornos de la función renal: Los efectos más comunes son moderados y reversibles, pero las
complicaciones relativamente raras de nefritis intersticial y necrosis papilar suelen ser irreversibles.
§ Otras (raras): Hepatitis, reacciones de hipersensibilidad, toxicidad en el SNC.
§ Interacciones:
o
Anticoagulantes: efecto aumentado, posibles hemorragias.
o
Antihipertensivos: IECA / Beta-bloqueantes è Menor efecto renal por inhibición de PGs.
o
Litio, Metotrexato: Intoxicación por excreción reducida.
CARACTERÍSTICAS PARTICULARES DE GRUPOS Y/O AGENTES
ASPIRINA (Á CIDO ACETILSALICÍLIC O )
Farmacocinética:
Tiene una absorción rápida e inalterada, desde el estómago y el intestino superior. Su metabolismo es
hepático, resultando los metabolitos acetato y salicilato (activo). Su vida media es de unos 15 minutos y
su excreción es renal, bien sea inalterada o en forma de conjugados glucurónicos.
Mecanismo de acción: Inhibición covalente, no-selectiva de la COX; Interferencia con sistema de
kalicreína; Alteración de la síntesis de Radicales libres
Efectos farmacológicos: Antitinflamatorio, Analgésico, Antiagregante, Analgésico
Efectos adversos:
§
Trastornos Gastrointestinales
§
En el SNC:
o “Salicilismo”. Síndrome caracterizado por cefalea, visión borrosa, vértigo, trastornos
auditivos (tinnitus); alcalosis respiratoria / acidosis metabólica.
o Otros:
§
Hepatotoxicidad
§
Trastornos de la Filtración glomerular
§
Trastornos de la Función cardíaca
§
Hipersensibilidad
§
Síndrome de Reye: Raro; puede ocurrir en niños que toman aspirina. Características:
Vómitos, cefaleas intensas, conducta aberrante, cansancio, desorientación, etc.
Indicaciones de la Aspirina
o
Antiinflamatorio: Artritis Reumatoidea, Fiebre reumática, entre otras (dosis altas: 2-4 g / día).
o
Antipirético: Si no hay contraindicaciones (dosis medias: 0,5-1,5 g/d).
o
Analgésico: Dolor leve- moderado, de origen diverso, más no de tipo cólico o visceral intenso,
como el del IM (dosis medias: 0,5-1,5 g / día)
o
Antiagregante: Profilaxis de la isquemia miocárdica (dosis bajas: 80-100 mg/d)
o
Otros: Reducción de la incidencia y progreso de cáncer de colon
Dados los aspectos endémicos que caracterizan al dengue en Venezuela, la aspirina debe considerarse
contraindicada para su uso como antipirético en presencia de cuadros catarrales inespecíficos, debido
a la posibilidad de que tales entidades puedan representar la forma clá sica del dengue (se podrían
“convertir” casos de dengue clásico en casos de dengue hemorrágico).
ACETAMINOFÉN
Farmacocinética: Absorción rápida, cercana al 100 %. Se metaboliza por conjugación a sulfato y
glucuronato. Su vida media es de unas 2 horas y se excreta por la orina en forma inalterada o como
conjugados glucurónicos. Dado su carácter no acídico, el acetaminofén puede atravesar con facilidad la
barrera hemato-encefálica, lo cual puede ser importante para sus efectos farmacológicos.
Mecanismo de acción: Tiene una capacidad muy limitada de inhibición de la ciclooxigenasa periférica,
aunque se reporta que la misma puede aumentar dependiendo del tono oxidativo tisular. Además, el
acetaminofén podría ser capaz de afectar la cicloxigenasa del área preóptica del hipotálamo, que sería
diferente a la COX1 y COX2 (COX3 ). Este mecanismo sería entonces el responsable de su notable
acción antipirética. Además, podría interferir en la síntesis de óxido nítrico.
Efectos Farmacológicos: Analgésico y Antipirético (de elección en Venezuela, junto al Ibuprofeno).
Efectos Adversos: El efecto adverso más importante del acetaminofeno es la hepatotoxicidad, pero la
misma es extremadamente rara con el uso de dosis habituales; en realidad, la presentación de la
hepatotoxicidad requiere usualmente de una sobredosificación extrema o de la presencia de daño
hepático previo en el paciente.
I BUPROFENO
Farmacocinética: Tiene una absorción rápida, casi completa, con una elevada UPP (99 %). Se
metaboliza por hidroxilación o carboxilación y tiene una vida media de 2 horas. Se excreta por vía
renal (metabolitos o sus conjugados).
Mecanismo de acción: Aparte de la inhibición de la COX, el ibuprofeno no parece presentar
mecanismos adicionales de importancia. Sin embargo, algunos agentes relacionados químicamente,
como el Ketoprofeno, pueden tener otras acciones como inhibición de la lipooxigenasa y ciertos efectos
a nivel central.
Efectos Farmacológicos: Antiinflamatorio, Analgésico, Antipirético
Efectos adversos: Intolerancia gástrica (me nor frecuencia que otros AiNEs); Trombocitopenia, rash,
cefalea, visión borrosa, retención de líquido (edema).
D ICLOFENAC
Farmacocinética: Su absorción es rápida, pero presenta un importante efecto de primera pasada. Tiene
una vida media de 1-2 horas. Tiene una distribución que puede ser interesante en la terapia de ciertas
pataologías, ya que se acumula en el líquido sinovial. Su metabolismo hepático (hidroxilación +
conjugación), con excreción renal y biliar (2:1).
Mecanismo de acción: Es un inhibidor muy potente de la COX.
Efectos Farmacológicos: Antiinflamatorio, Analgésico, Antipirético
Efectos adversos: Intolerancia gástrica importante, con mayor frecuencia que otros AiNEs; Alteración
de las Transaminasas, alteraciones del SNC, rash, edema.
PIROXICAM
Farmacocinética: Su absorción es bastante rápida, pero posee un ciclo enterohepático. Su vida media es
muy larga, de 42 a 76 horas. Excreción de metabolitos conjugados con glucuronato (pequeña fracción
inalterada). Se acumula en el líquido sinovial.
Mecanis mo de acción: Es un inhibidor muy potente de la COX. Algunas drogas relacionadas, como el
meloxicam son moderadamente selectivos para la COX2 .
Efectos Farmacológicos: Antiinflamatorio, Analgésico, Antipirético
Efectos adversos: Intolerancia gástrica importante, con mayor frecuencia que otros AiNEs; Alteración
de la excreción renal del litio (toxicidad por litio)
D IPIRONA (A MINOPIRINA )
Farmacocinética: Buena absorción oral. Su biotransformación genera metabolitos activos (con vida
media de 2-4 horas). La excreción es renal de los metabolitos o sus conjugados.
Mecanismo de acción: Aparte de la inhibición de la COX, parece tener un ligero efecto relajante de la
musculatura lisa, cuyo mecanismo no se conoce aún.
Efectos Farmacológicos: Antiinflamatorio leve; Ana lgésico, Antipirético (bastante eficaz y rápido).
Efectos adversos:
o El efecto adverso más importante de la Dipirona es la agranulocitosis, mediada por AC’s
específicos (se han reportado frecuencia variables entre 1:3.000 y 1:100.000).
o Reacciones cutáneas, decaimiento, hipotensión, depresión del SNC.
En general, este fármaco no puede considerarse de primera elección en ningún caso; de hecho, su uso
como alternativa ya casi ha desaparecido por completo, habiendo sido proscrito ya de múltiples países.
NO DEBE USARSE (¿Entendido?).
I NHIBIDORES S ELECTIVOS D E LA COX 2
Como ya se indicó anteriormente, aparte de los agentes moderadamente selectivos ya pre-existentes
(nimesulide, meloxicam), existen nuevos fármacos que inhiben selectivamente la COX2 , constituyendo
el grupo de los Coxibs, hipotéticamente menos tóxicos, cuyos primeros representantes fueron el
celecoxib y el rofecoxib.
Los datos de los mayores ensayos clínicos realizados (CLASS y VIGOR) indican que si bien estos
fármacos se asociarían a una menor frecuenc ia de trastornos gastrointestinales (0,40-0,50 % contra
0,60-0,92 %), esto sería a expensas de una mayor frecuencia de otros efectos serios, en particular los
relacionados con accidentes trombóticos (5,80-8,40 % contra 4,80-6,50 %). Esto implicaría que la
utilización de estos fármacos por el momento debe limitarse en todo caso a indicaciones muy
específicas y no como alternativas habituales a los fármacos “clásicos”.
Esta controversia relacionada con el riesgo cardiovascular y de accidentes cerebrovasculares ha
aumentado recientemente, pero deben destacarse dos aspectos fundamentales: En primera instancia,
este riesgo aumentado se observa con el uso crónico, básicamente como antiinflamatorios, de estos
agentes, por lo que tal problema podría no ser tan importante para una indicación relativamente breve
como sería la analgesia perioperatoria, para la cual podrían incluso ser de elección, ya que la falta de
acción antiagregante de estos agentes sería ventajosa. En segundo lugar, hay evidencias de que el
riesgo, aunque no inexistente, podría ser menor para la llamada segunda generación de inhibidores de
la COX-2, a la cual pertenecen el valdecoxib, el parecoxib, el etoricoxib y el lumaricoxib.
De cualquier manera, la discusión sobre el uso de estos agentes es hasta cierto punto fútil en el contexto
nacional, puesto que los mismos han sido objeto de medidas legales tomadas por el Ministerio de Salud
y Desarrollo Social de Venezuela, mismas que también afectan al nimesulide.
O TROS AGENTES
Aparte de los esteroides y los AiNEs, existen otros fármacos que pueden modificar el curso de las
enfermedades inflamatorias. Entre esos están las sales de oro, ciertos antimaláricos, los
inmunosupresores (metotrexato), la penicilamina, la sulfasalazina, el probenecid y el alopurinol.
Aunque existen muy pocos datos acerca de su posible uso en seres humanos, existe un nuevo grupo de
AiNES: Los NO-NSAIDs (“NO-AiNEs”), llamados así por poseer una estructura química que les
permite ser donadores de Óxido Nítrico, mediador que podría contrarrestar, al menos parcialmente, la
toxicidad gastrointestinal.
BIBLIOGRAFÍA
Adis International Limited. 1997. NSAID Topical Formulations: A Way of Reducing Toxicity in
the Elderly? Drugs & Ther Perspect; 9(3):11-13.
Albornoz JC. 1997. Efectos Secundarios de los AINES. Revisión. Revista de la Sociedad Médico
Quirúrgica del Hospital de Emergencia Pérez de León; 28(1): 48-54.
Arab G, Avilé J, Rivera M, Martínez J, Parte-Pérez MA, Sánchez N, Contreras F, Collazo M. 2003.
Efectos Cardiovasculares de los Inhibidores de la COX-2: ¿Un mito o una realidad? AVFT;
22(1) [http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0798-02642003000100006&lng=es&nrm=iso].
Aranow C, Weinstein A. 1998. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDS).
[http://www.hamline.edu/lupus/articles].
Arnés MC et al. 2001. Efectividad terapéutica de los AiNEs tópicos. Medicina General; 35: 536-8.
Furst DE, Munster T. 2001. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Disease-Modifying
Antirheumatic Drugs, Non-opioid Analgesics & Drugs used in Gout. In: Katzung B; Basic &
Clinic Pharmacology, p. 596-623. 8th edition. Appleton & Lange. USA.
García López F. 2005. Enseñanzas de los inhibidores de COX-2 en el proceso de evaluación de
medicamentos. Oncología; 28 (5):215-217.
MSDS. 2005. Ratificada Suspensión de Medicamentos con Fenilpropalamina y Ciclooxigenasa 2.
[http://www.msds.gov.ve/msds/modules.php?name=News&file=article&sid=861].
Reilly J, Raje RR. 1998. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs: An Essential Class of Drugs
Revisited. [http://www.nyschp.org].
Roberts LJ, Morrow JD. 2001. Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs
Employed in the Treatment of Gout. In: Hardman JG & Limbird LE; Goodman & Gilman’s:
The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 687-732. 10th Edition. McGraw-Hill. New York.
Shi W, Wang YM, Yan M, Li D, Chen BY, Cheng NN. 2004. Risk Factors for Adverse Drug
Reactions from Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Shangai Patients with
Arthropathy. Acta Pharmacolo Sin; 25(3): 357-65.
Simmons DL, Botting RM, Hla T. 2004. Cyclooxygenase Isozymes: The Biology of Prostaglandin
Synthesis and Inhibition. Pharmacol Rev 56:387-437.
Stichtenoth DO, Frölich JC. 2003. The Second Generation of Cox-2 Inhibitors. What Advantages
do the Newest Offer? Drugs; 63 (1): 33-45.
Therapeutics Initiative. The University of British Columbia. 2001-2002. COX-2 inhibitors update:
Do journal publications tell the full story? Therapeutics Letters; Nov/Dec/Jan: 43.
Valsecia ME y Malgor LA. 1999. Analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no Esteroides
(AiNEs): Drogas tipo aspirina. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica, p. 112 32. Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Nacional del Nordeste.
Zipser RD, Laffi G. 1985. Prostaglandins, thromboxanes and leukotrienes in clinical medicine.
West J Med; 143:485-97.
Con respecto a los analgésicos, se tiene el mismo problema. No dudo que la aspirina sea un analgésico
eficaz [pero] yo he conducido estudios en los que no ha sido posible distinguirla del placebo
Louis Lasagna
Suyo era un problema que no es inusual para las personas con talento para hacer que las cosas parezcan
fáciles: Los demás comienzan a asumir que las cosas son fáciles para ellos y dejan de apreciar el
sacrificio y esfuerzo involucrados
Kitty Fergusson (Stephen Hawking: Quest for a theory of everything)