inhibidores de la cox-2: mecanismo de acción

IV REUNIÓN CIENTÍFICA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLADEL DOLOR
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INHIBIDORES DE LA COX-2: MECANISMO DE ACCIÓN
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M. R. Moreno-Brea , J. A. Micó
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E.U. Ciencias Salud. Facultad de Medicina.
Departamento de Neurociencias. Universidad de Cádiz.
El mecanismo de acción íntimo común a todo el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), correlato de la actividad antiinflamatoria y base de su
efectividad clínica es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formación
de prostaglandinas (particularmente PGE2 y PGI2) a
partir del ácido araquidónico membranario de distintos
tipos celulares. Este descubrimiento, producido en la
década de los años setenta por el futuro Premio Nobel
Vane (1), condujo a la síntesis y comercialización de
gran número de fármacos antiinflamatorios de diferentes familias químicas, con un espectro de acciones farmacológicas prácticamente superponibles, todos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (2).
Un paso adelante en el conocimiento de las acciones
de los AINEs y de la fisiopatología de la inflamación,
se produjo a principios de la década de los años noventa, concretamente, entre 1989 y 1992, cuando diversos
investigadores con Needleman a la cabeza, publicaron
los primeros datos que sugerían la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX) (3). Así, hoy
sabemos que existen dos isoformas de esta enzima con
distinto patrón de distribución y síntesis, ligadas a genes presentes en distintos cromosomas. Se han identificado con un número: COX-1 y COX-2, ambas tienen el
mismo peso molecular y sus diferencias estructurales
son casi imperceptibles, un solo aminoácido, de forma
que los sitios activos para la unión al ácido arraquidónico (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son similares; sin embargo, es muy distinto su papel fisiológico
(revisión en 4).
La diferencia más importante entre ambas desde el
punto de vista farmacológico estriba en que la COX-1
se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima
constitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el riñón y en el tracto gastrointestinal. Su
actividad tiene que ver con la participación de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones fisiológicas; así, es responsable de proteger el epitelio gástrico, de proteger el funcionalismo renal y de
agregar las plaquetas. La COX-2, por el contrario, parece expresarse en algunas células bajo el efecto inductor
de determinados estímulos como algunos mediadores
químicos de la inflamación; por tanto, mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las señales dolorosas que surgen en las áreas de inflamación. Algunos de
los rasgos característicos de ambas isoformas pueden
apreciarse en la Tabla I.
La consecuencia inmediata de este descubrimiento
resulta obvia, pues la pretensión de lograr fármacos
específicos con acciones limitadas pasa, en el caso de
la inflamación, por la síntesis de sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al ser ésta la que
resulta inducida en circunstancias patológicas. De esta forma, podrían evitarse efectos asociados a la inhibición de la COX-1 que no participan en el espectro
terapéutico (cuando de inflamación se trata) y sí en
las reacciones indeseables, muy particularmente, en
los efectos gastrointestinales. Así, la inhibición de la
COX-2 se ha constituido en el objetivo de una nueva
generación de fármacos AINEs que conservando las
propiedades terapéuticas, particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad, particularmente digestivo, reducido (5). Es lo que se ha dado
en llamar “la búsqueda de la superaspirina”, considerada como la competición farmacéutica más interesante de los últimos años, algo lógico puesto que las
previsiones económicas estiman que en sólo 4 años
este tipo de sustancias pueden facturar cada año aproximadamente 750.000 millones de pesetas en todo el
mundo.
Papel fisiológico de las isoformas de la
ciclooxigenasa
A pesar de cuanto hemos dicho anteriormente, debemos subrayar, para no inducir a confusión, que ambas
isoformas de la ciclooxigenasa se expresan en circunstancias fisiológicas y que la COX-2 también es consti-
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TABLAI
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES BÁSICAS DE LACOX-1 YLACOX-2
COX-1
COX-2
Gen responsable
Nº aminoácidos
Tejido donde se expresa
Cromosoma 9q32-33,3
600-602
Constitutiva mayoría tejidos.
↑↑ monocitos/macrófagos,
plaquetas. TGI, riñón
Localización intracelular
Retículo endoplásmico
Inductores
Desconocidos
Cromosoma 1q25,2-25,3
603-605
Constitutiva: SNC, riñón
Inducida: células endoteliales,
fibroblastos, FML miometrial
y vascular, cuadrocitos...
Retículo endoplásmico y
membrana nuclear
Inespecíficos: IL-1 (a y b),
FNTa, endotoxina, FCE
Específicos: lipoproteínas
HDL, en FMLlisas, LH
en ovario
IL: interleucinas; FNT: factor de necrosis tumoral; FCE: factor de crecimiento epidérmico; LH: hormona luteinizante.
tutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2
aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX-1 no
lo hace o en menor grado.
La expresión constitucional de la COX-1 en la mayoría de las células sugiere su responsabilidad en el
mantenimiento de las funciones celulares reguladas por
las prostaglandinas. Entre sus principales intervenciones figura la mediación de la agregación plaquetaria
(6), la fisiología reproductora (7), la protección de la
mucosa gástrica (8) y, posiblemente funciones centrales.
También la COX-2 tiene numerosas funciones fisiológicas en la que pueden contribuir tanto la enzima
constitucional como la inducida, así participa en la respuesta del epitelio digestivo a bacterias patógenas o diversas lesiones, el mantenimiento de la función renal
(particularmente en la perfusión), en el embarazo y el
parto y posiblemente con procesos integradores centrales y la nocicepción (9).
Antiinflamatorios no esteroideos e inhibición de la
ciclooxigenasa
La inmensa mayoría de los AINEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben, de manera no selectiva la actividad enzimática de ambas isoformas o, en
todo caso, en mayor medida la de la COX-1, aunque
los mecanismos de inhibición no sean idénticos para
todos los miembros de este numeroso grupo farmaco-
lógico. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas (no es selectivo), pero la práctica
totalidad del resto de los AINEs inhiben la enzima de
forma estereoespecífica, competitiva y reversible aunque no selectiva. Excepciones singulares a la acción
más común de inhibición indistinta de ambas isoformas la constituyen nabumetona, nimesulida y meloxicam, que muestran cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la COX-2 frente a la 1.
Sin embargo, su selectividad no es total, de ahí que se
haya insistido en la búsqueda de un inhibidor selectivo
de la isoforma 2. Los intentos de reclasificar todos los
AINEs previos según su selectividad por la ciclooxigenasa o prostaglandin-H2-sintetasa, como una manera
de correlación con las reacciones indeseables (10) no
han originado, hasta hoy, una clasificación homogénea, sino distintas propuestas, al depender de trabajos
realizados en condiciones diferentes (11). Sin embargo, ciertamente, existen diferencias entre los distintos
AINEs en relación a la inhibición relativa de ambas
enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o piroxicam parecen tener una relación COX-2/COX-1 menos
favorable.
Entre los primeros AINES comercializados con un
perfil predominantemente inhibidor de la COX-2 figuran nabumetona, nimesulida y meloxicam. Nabumetona
es un profármaco no acídico, cuyo metabolito (el 6-metoxi-2-naftilacético) resulta un potente COX-2-inhibidor. Su eficacia clínica es similar a la de otros AINEs y
los efectos secundarios gastrointestinales, aunque más
moderados, no desaparecen. Nimesulida también pre-
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senta mayor selectividad por la COX-2 y ha mostrado su
eficacia en diversas situaciones clínicas, sin embargo, su
tolerancia gastrointestinal no parece ser superior a otros
AINEs. Meloxicam es un fármaco distinto a los otros
miembros de la familia de los oxicams por su inhibición
preferencial COX-2, de hecho, presenta menos reacciones adversas que piroxicam, cabeza de serie, pero aún
así continúan predominando, aunque escasos, los efectos digestivos.
De esta forma, hemos llegado hasta la introducción
de los primeros fármacos considerados antagonistas selectivos de la COX-2: Celecoxib, comercializado en diciembre de 1998 en Estados Unidos y Rofecoxib, comercializado en Europa en este año. A pesar de todo, se
ha discutido la falta de limpieza total en sus acciones,
ya que pueden también inhibir a la isoforma 1, es decir,
su selectividad es relativa.
Las indicaciones inicialmente aprobadas giran en
torno a la patología reumática, entre las que destacamos
por su racionalidad la artritis reumatoidea, pues está
por demostrar la participación de la inflamación en la
artrosis, salvo en los brotes de reagudización. Así, han
demostrado su eficacia en comparación con otros
AINEs de amplia utilización como el naproxeno. También el dolor dental o la fiebre, se contempla su uso y, a
principios de este año, la FDAaprobó el uso de Celecoxib para la polipomatosis adenomatosa familiar. Otras
posibles utilidades que cobran cada vez más peso incluyen la prevención en el cáncer de colon, habida cuenta
la expresión de COX-2 en algunos tipos tumorales y,
muy especialmente, el adenocarcinoma. También resulta prometedor su empleo en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, dada la
posible implicación de esta enzima en los mecanismos
de apoptosis celular y la participación de mediadores
inflamatorios en la degeneración neuronal. Puesto que
el mecanismo antiinflamatorio de estos fármacos es básicamente el mismo que el de los AINEs clásicos o convencionales, no es previsible que resuelvan situaciones
patológicas no resueltas por los anteriores. De hecho,
su eficacia en cuadros inflamatorios crónicos es similar
a la de los antiinflamatorios convencionales.
5
efectos sobre la agregación plaquetaria, por tanto, el
riesgo de sangrados y problemas de coagulación es menor. Sin duda, las consecuencias más deseadas en la
búsqueda de estos fármacos es la ausencia de efectos
lesivos gastrointestinales, temidos por la amplia población expuesta a los mismos y por la posibilidad de progresar a cuadros más complicados y peligrosos (como
el sangrado e incluso la perforación en la población de
riesgo). Efectivamente, parecen ser menos frecuentes
los síntomas digestivos y, decididamente, las lesiones
comprobadas endoscópicamente (dos cuestiones no ligadas estrictamente). Por ello es esperable que estos
fármacos tengan un gran impacto en clínica, a pesar de
la necesidad de seguimiento post-comercialización.
Entre los problemas más importantes que pueden llevar aparejados el uso de inhibidores selectivos de la
COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibición de la COX-2 en células donde es constitutiva, algo que hasta ahora está en vigilancia. Así, las principales precauciones se tienen en lo que respecta al
funcionamiento renal, la ovulación (por tanto, su seguridad ante un posible embarazo), las acciones vasculares (sobre todo, coronarias), además de las discusiones
sobre los efectos gastrointestinales en presencia de úlcera previa o inflamación (Hawkey, 1999). No nos extenderemos en este tema por ser abordado más adelante
con detenimiento. Quisiéramos, sin embargo, hacer notar que los AINEs no sólo actúan sobre la ciclooxigenasa, sino que tiene otras muchas acciones implicadas en
la respuesta inflamatoria, como la producción de radicales libres, la síntesis de óxido nítrico, etc., que pueden contribuir a su efecto terapéutico y que se excluyen
de estas consideraciones centradas exclusivamente en
sus acciones sobre la enzima reguladora de la formación de prostaglandinas.
BIBLIOGRAFÍA
1.
2.
3.
Consecuencias de la inhibición selectiva de la
Ciclooxigenasa tipo 2
4.
La falta de acciones sobre la COX-1 elimina algunas
de las acciones del espectro terapéutico y toxicológico
de los clásicos AINEs. Así, estos fármacos no tienen
5.
6.
Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature 1971; 231:
232-235.
Cronstein BN, Weissmann G. Target for anti-inflmmatory
drugs. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995; 35: 449-462.
O’Bannion MK, Sadowski HB, Winn V et al. A serum- ad
glucocorticoid-regulated 4-kilobase mRNA encodes a cyclooxygenase-related protein. J. Biol. Chem. 1991; 266:
23261-23267.
Jouzeau JY, Terlain B, Abid A, Nédélec E, Nettrer P. Cyclooxygenase isoenzymes. How recent findings affect thinking
about nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs 1997; 53:
563-582
Vane JR. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215-216.
Funk CD, Funk LB, Kennedy ME, Pong AS, Fitzgerald GA.
Human platelet/erythroleukemia cell prostaglandin G/H
6
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synthase: cDNA cloning, expression, ad gene chromosomal
assignment. FASEB J. 1991; 5: 2304-2312.
7. Zuo J, Lei ZM, Rao CV, Pietrantoni M, Cook VD. Differential
cyclooxygenase-1 ad –2 gene expression in human myometria
fron preterm ad term deliveries. J Clin Endocrinol Metab
1994; 79: 894-899.
8. Whittle BJR, Higgs GA, Eakins KE, Moncada SE, Vane JR.
Selective inhibition of prostaglandin production in inflam-
matory exudates ad gastric mucosa. Nature. 1980; 284: 271273.
9. Furst DE. Perspectives on the Cyclooxygenase-2/Cyclooxygenase-1 hypothesis. J Clin Rheumatol 1998; 5: S40S48.
10. Frölich JC. Trends Pharmacol. Sci. 1997; 18: 30-34.
11. Griswold DE, Ruffolo RR, Poste G, Torphy TJ. Re-classification of NSAIDs. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 311.