linfoma
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AUTOINMUNIDAD Enfermedades mediadas por daño celular y anticuerpos : Artritis Reumatoide Se afectan inicialmente las articulaciones pequeñas (articulaciones interfalanges y metacarpo-falanges). jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu TUMORES ASOCIADOS AL SISTEMA INMUNITARIO Leucemia Linfoma Mieloma jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 1 LEUCEMIA Proliferaciones Neoplásicas de Leucocitos en Sangre y en Médula Ósea Anemia, infección, hemorragia Leucemias Agudas Células Blásticas (precursores) Rápidas y fatales si no son tratadas a tiempo Leucemias Crónicas Células más maduras Expectativas mejores de vida jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LEUCEMIA Aguda Crónica jlloberas@ub.edu Linfoide ALL CLL Mieloide AML CML jlloberas@ub.edu 2 LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA La leucemia más frecuente en la infancia (2-14 años) Proliferación de linfoblastos anemia, trombocitopenia, aumento WBC linfodenopatía/esplenomegalia Células B o T Citometría de flujo TdT+ jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA Clasificación por marcadores inmunológicos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 3 LEUCEMIA MIELODE AGUDA Proliferación de mielobastos. Mieloide, monocítica, RBC, o megacariocítica Anemia, trombocitopenia, trombocitopenia, aumento de WBC Citometría de flujo Mieloperoxidasa +, TdTTdT- Bastones de Auer Por encima de los 20 años jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA AML M2 jlloberas@ub.edu t(8;21)(q22;q22 t(8;21)(q22;q22)) 7% de las AML Esplenomegalia Fusión de los genes ETO/AML1 Células leucémicas más maduras Prominentes bastones de Auer. Auer. Buena prognosis con t(8;21) t(8;21) es el 15% de las AML jlloberas@ub.edu 4 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA AML M2:8;21 Traslocación Implica al gen AML1 en el cromosoma 21 y al gen ETO en el cromosoma cromosoma 8. AML1 es una proteína implicada en la unión al DNA; regula la transcripción transcripción de muchos genes específicos de la línea mieloide. mieloide. Se une con CBFβ CBFβ. La traslocación parte a AML1 por la mitad, elimina el dominio de transactivación y lo reemplaza por parte del gen ETO. Complejo AML1-CBFβ Otras Traslocaciones con AML1 AML1 fusionado al gen de la cadena pesada de la betabeta-miosina en inv(16), inv(16), ver en AML M4 Los genes AML1 y TEL están implicados en la translocación 12;21, se observa en el 3% de las ALL pediátricas de progenitores de B. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA AML M4 Eo jlloberas@ub.edu Inv(16) Inv(16) o t(16;16). >90% de M4 Eo. Eo. Buena prognosis. Implica al gen CBFβ CBFβ (normalmente unido a AML1, el gen implicado en la AML M2). El gen CBFβ CBFβ también está implicado en la ALL infantil y en raras traslocaciones en AML; una de las dianas más frecuentes en los reajustes en leucemias. La subunidad de CBFβ CBFβ se fusiona al gen de la cadena pesada de la miosina en el cromosoma 16. jlloberas@ub.edu 5 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Proliferación de granulocitos maduros Esplenomegalia t(9;22) (bcr (bcr--abl) abl) (Cromosoma Filadelfia) Presente en el 9090-100% de los CML adultos Resulta la fusión bcrbcr-abl número de plaquetas normal a incrementado anemia c-abl en el cromosoma 9 bcr en el cromosoma 22 Fase crónica duardera Crisis blástica Transplante de médula ósea. Inhibidor específico de BcrBcr-Abl: Abl: STI 571 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Tirosin quinasa activada de forma constitutiva confinada al citoplasma. Fosforila numerosos sustratos. Puede transformar células hematopoyéticas. Protege a las células hematopoyéticas de la apoptosis. En CML los exones 2 o 3 de bcr se fusiona con el exón 2 de c-abl = 210 kDa. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 6 LEUCEMIA LINFOCITICA CRÓNICA Leucemia de células peludas Una enfermedad linfoproliferativa de baja intensidad de células B. Desorden clonal de linfocitos B maduros Las células neoplásicas poseen proyecciones citoplasmáticas parecidas a fino cabellos. Poco frecuente Edad >50 años Predominancia masculina (M:F (M:F 4-5:1) jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LINFOMA Enfermedad linfoproliferativa neoplásica (clonal) que afecta a los órganos linfoides sólidos, puede de forma secundaria implicarse en sangre periférica. Clasificación en dos grupos: Linfoma No-Hodgkin: folicular vs. difuso; células pequeñas vs. grandes; 70% de todos los linfomas. Linfoma de Hodgkin Diferentes en su biología, morfología, inmunofenotipo, características clínicas y tratamientos. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 7 LINFOMAS Clasificación: No-Hodgkin Basada en linajes, dividido en dos categorías principales linfomas de linfocitos B (90%). linfomas de linfocitos T/NK (10%). Basados en etapas de diferenciación, los linfomas de linfocitos B y T se dividen en: linfomas de precursores linfoblá linfoblásticos B o T. linfomas perifé periféricos o de linfocitos maduros B o T. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LINFOMAS Clí Clínica Linfoma Folicular: No-Hodgkin El linfoma NH má más frecuente (40%) Edad media 50 - 60 añ años hombres = mujeres Patogé Patogénesis jlloberas@ub.edu Reorganizació Reorganización del gen BclBcl-2: t(14;18) SobreSobre-expresió expresión de BclBcl-2 BclBcl-2 es una proteí proteína que inhibe la apoptosis Acumulació Acumulación de linfocitos B de vida larga en los centros foliculares. jlloberas@ub.edu 8 LINFOMAS Linfoma Difuso de Linfocitos B grandes: No-Hodgkin Representan del 30% al 40% de los NHL. Infiltrado difuso compuesto principalmente por células grandes. Heterogéneos, algunos representan una transformación de un grado inferior de linfoma. Agresivos pero pueden ser curables. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LINFOMAS Clí Clínica Linfoma de Burkitt: No-Hodgkin Muy agresivo. Muy comú común en las NH infantiles (30(30-50%). Muchos tumores manifiestan en lugares extranodales o como leucemias agudas. En adultos está están asociados con la inmunodeficiencia (HIV) y con EBV. Dos grandes grupos 1. Africano (endé (endémico) - África Ecuatorial - 4 - 7 añ años - Maxila, Maxila, mandí mandíbula, ovarios, riñ riñones, mama. jlloberas@ub.edu 2. NoNo-Africano (Esporá (Esporádico) No hay áreas endé endémicas Niñ Niños y jó jóvenes adultos Ileo, Ileo, peritoneo ovarios, riñ riñones, mama. jlloberas@ub.edu 9 LINFOMAS Linfoma de Burkitt: No-Hodgkin Patogé Patogénesis Morfologí Morfología c-myc reorganizaciones: t(8;14), t(8;22) or t(8;2) EBV Africano (endé (endémico) - 95% casos No Africano (esporá (esporádico) - 1515-30 % casos HIV – 40% casos Pérdida de la arquitectura normal. Infiltrado difuso linfoide Células de tamañ tamaño medio Núcleo redondeado. Inmunofenotipo Linfocitos B (CD19+, CD20+) Monoclonal (monoclonal κ o λ) CD10 positivo jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu LINFOMAS Linfoma de Hodgkin Descrito por primera vez por Thomas Hodgkin en 1832. Diferentes a los NH en su biología, morfología, inmunofenotipo, características clínicas, y tratamiento. Hodgkin No-Hodgkin Invasión ordenada por contigüidad. contigüidad. Invasión no contigua. Grupos de Nodulos linfáticos centrales o axiales. Raro de forma extranodal. extranodal. Grupos de NL periféricos. No habitual de forma extranodal. extranodal. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 10 LINFOMAS Linfoma de Hodgkin: Clasificación 1. Linfocito Nodular (5%) 2. HL Clá Clásico (95%) Caractéristicas generales de la morofología - Pequeños números de células grandes tumorales (células de ReedReed-Sternberg ), residen en una mezcla heterogénea con células inflamatorias. - Identificación de raras células diagnósticas ReedReedSternberg o variantes en un fondo apropiado celular. - Células ReedReed-Sternberg (RS) o variantes (CD30+,CD15+, CD20CD20-) CD30 CD15 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu MIELOMAS Grupo de enfermedades que se caracterizan por la expansión clonal de células secretoras de anticuerpos. Como resultado hay un incremento a nivel sérico de una sola inmunoglobulina homogénea o de una cadena. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 11 MIELOMAS Transformación de células plasmáticas Mieloma Múltiple Plasmacitoma Solitario Macroglobulinemia de Waldenstrom (IgM) Amiloidosis Primaria jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu MIELOMA Mieloma Múltiple Enfermedad neoplásica de células plasmáticas Linfocitos B monoclonales productoresde Ig Se suele dar >50 años M>F (3:2) AfricanosAfricanos-Americanos > Caucásicos (2:1) Las células plasmáticas secretan Ig monoclonales IgG 55%, IgA 25%, cadena ligera sólo 15% IgD, IgD, IgE, IgE, IgM muy infrecuente Se detectan como una banda discreta en SPEP Se excretan cadenas ligeras en orina (UPEP) Actualmente no hay tratamiento Quimioterapia Transplante de médula ósea jlloberas@ub.edu Pico monoclonal (M) Proteína de Bence Jones Supervivencia media: 33-4 años Agentes alquilantes y corticosteroides Autólogo, Alogénico jlloberas@ub.edu 12 MIELOMA Mieloma Múltiple: SPEP Cadenas ligeras: Proteína de Bence- Jones, exceso de producción de cadenas ligeras (20 kDa) y se filtran por el glomérulo a la orina. Albumin Pico M α1 α2 β jlloberas@ub.edu γ jlloberas@ub.edu MIELOMA Mieloma Múltiple: Diagnosis Plasmocitosis en médula ósea >30%. Plasmacitomas en biopsia de tejido. Médula ósea Capas de célula plasmáticas Inclusiones intraci ntracitoplasmáticas toplasmáticas e intranucleares Citogenética togenética anormalidade s mú anormalidades múltiples ltiples y variables Interleucina 6 (IL(IL-6) media determinados efectos Activac ctivación de osteoclastos jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 13 INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Características clínicas y analíticas Las inmunodeficiencias primarias: - son deficiencias determinadas genéticamente En el sistema inmunitario hay: •>40 citocinas y quimiocinas •>20 receptores de quimiocinas •>200 moléculas que determinan CD •?? Un número de quinasas, fosfatasas, factores de transcripción, etc inmenso relacionado con la transducción de señales. • Un sistema integrado de diversos tipos celulares que responde contra lo “AJENO” • Procesos de aprendizaje-diferenciación y control-regulación celular extremadamente sutiles. Ä De tal modo que el número de síndromes de inmunodefiencia determinados genéticamente es muy grande. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 14 Características clínicas y analíticas Incidencia de inmunodeficiencias primarias Inmunodeficiencia Frecuencia estimada Deficiencia selectiva a IgA 1:400 a 1:1.00 Deficiencia de C2 1:10.000 a 1:28.000 Síndrome de DiGeorge 1:66.000 Inmunodeficiencia común variable 1:83.000 Candidiasis mucocutánea 1:103.000 Síndrome granulomatoso crónico 1:181.000 Agamaglobulinemia ligada al cromosoma X 1:103.000 2% 17% 50% 8% 23% jlloberas@ub.edu Anticuerpos Combinadas Linfocitos T Fagocitos Complemento jlloberas@ub.edu Características clínicas y analíticas Infecciones que sugieren inmunodeficiencias jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 15 Características clínicas y analíticas Síntomas que sugieren inmunodeficiencias 1. Ocho o mas infecciones de oído en un año. 2. Dos o más infecciones de senos en un año. 3. Los antibióticos por vía oral son poco efectivos; es necesario su administración intravenosa para eliminar las infecciones. 4. Dos o más episodios de neumonía en un año. 5. Falta de progreso con o sin diarrea. 6. Infecciones de piel o abscesos recurrentes. 7. Candidiasis oral o cutánea antes de 1 año de edad. 8. Uno o más episodios de meningitis, osteomielitis o sepsis. 9. Historial de enfermedad autoinmune, linfoadenopatías o esplenomegalia. 10. Historial familiar de inmunodeficiencias. Dos o más de estos síntomas sugieren a un médico una evaluación inmunológica. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Deficiencias congénitas Diferenciación De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 16 Deficiencias congénitas Activación jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu Deficiencias congénitas. Autosómicas y ligadas al sexo De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 17 Linfocitos B Síndrome de Hiper IgM: HIS Deficiencia de IgG, IgA e IgE, pero niveles elevados de IgM. Ä Fallo en el cambio de clase de las inmunoglobulinas. Síndrome ligado al cromosoma X, pero se ha descrito algún caso autosómico. Los pacientes sufren infecciones recurrentes. Hay un defecto en el gen que codifica para CD40 ligando (CD40L, gp39) Ä CD154, proteína que se expresa normalmente en la superficie de los linfocitos T CD4 activados. 1. Proteína glicosilada. 2. Familia del TNF, linfotoxina, …. 3. Estructura de barril de 10 segmentos de hojas β antiparalelas. 4. Funciona de forma trimérica. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Linfocitos B Síndrome de Hiper IgM: HIS En ausencia de CD40L se inhibe la respuesta de los linfocitos B respecto a los antígenos T-dependientes. La respuesta B a los antígenos T-independientes no se ve afectada, lo que explica la producción de IgM y la ausencia de linfocitos B memoria en los pacientes con el síndrome. (El cambio de clase no ocurre en respuestas a antígenos Tindependientes). jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 18 Linfocitos B: Síndrome de Hiper IgM Si a los linfocitos B de estos pacientes se les añade, in vitro, CD40L normal y determinadas citocinas se observa el cambio de clase. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Linfocitos B: Síndrome de Hiper IgM (HIS) Los enfermos de HIS son especialmente susceptibles a microorganismos que son resistenets a la fagocitosis, aunque estén opsonizados. Si a los linfocitos B de estos pacientes se les añade, in vitro, CD40L normal y determinadas citocinas se observa el cambio de clase. Para la formación de centros germinales es necesaria la activación de linfocitos T CD4. En el síndrome de HIS los enfermos no forman centros germinales en los ganglios linfáticos. A los enfermos de HIS se les puede tratar con inyecciones de gama-globulinas. Los enfermos de HIS son susceptibles a Pneumocystis carinii , lo que sugiere que también tienen afectada la inmunidad mediada por células. Diagnóstico Prenatal: Detección de una región que presenta una región repetitiva de dinucleótidos (CA) en un microsatélite altamente polimórfico del extremo 3’ no traducido del gen de CD154. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 19 Linfocitos B: Deficiencia selectiva de IgA La deficiencia selectiva de IgA es la inmunodeficiencia mas frecuente. Ocurre entre un 1:600 a 1:800. La ausencia de IgA predispone a varios tipos de infecciones, sin embargo mucha gente con deficiencia a IgA son prácticamente normales. Se diagnostica cuando el nivel de IgA es inferior a 5mg/dl. El motivo de la deficiencia selectiva a la IgA no se conoce. No parece ser un parón en el desarrollo de los linfocitos B , ya que están presentes linfocitos B con IgA o IgM, o con IgA e IgD. Sugiere una incapacidad de esas células para pasar de linfocito B maduro que expresa solo IgA de superficie. La presencia de un número normal de linfocitos B que expresan en superficie IgA sugiere que esta enfermedad está asociada con una síntesis menor o con una excreción disminuida. Cultivos de linfocitos muestran que los pacientes con deficiencia a IgA tienen linfocitos B que sintetizan IgA pero que no son capaces de excretarlos. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Linfocitos B: Deficiencia selectiva de IgA jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 20 Linfocitos T: Síndrome de DiGeorge: Aplasia Tímica Los individuos poseen una facies característica del síndrome, asociada a un hipotiroidismo, malformaciones congénitas cardiacas e inmunodeficiencia celular. La inmunodefciencia de linfocitos T se debe a la ausencia de rudimento del timo. Esto sucede por una alteración del desarrollo embrionario a las 12 semanas de gestación, cuando el timo se forma y migra a su lugar anatómico apropiado. Padecen infecciones recurrentes de hongos, bacterias y virus. Con la edad, 5 años, la función de los linfocitos T puede llegar a reestablecerse, sea por que queda un rudimento del timo, sea por que algún tejido extratímico no definido adopte la función de maduración de los linfocitos T. La producción de anticuerpos es normal, aunque en pacientes graves hay una disminución sensible. Modelo murino: el ratón NUDE De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Combinadas Inmunodeficiencias severas combinadas: combinadas: SCID Las inmunodeficiencias no son un sólo tipo de enfermedad, sino una variedad de enfermedades con diferentes defectos de raíz. La única característica común a todas ellas es la disfunción de los linfocitos B y T. SCID ligado al X SCID Clásico (SCID1) SCID Deficiencia de CD132 (γc) SCID con Deficiencia ADA Corta lista de SCID SCID con Deficiencia PNP SCID con Deficiencia JAK3 SCID con Deficiencia ZAP-70 SCID con Deficiencia RAG-1 SCID con Deficiencia RAG-2 Síndrome del linfocito desnudo jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 21 Combinadas Inmunodeficiencia severa combinada ligada al X: XX-SCID La mitad de los casos de SCID se deben a defectos en genes que se localizan en el cromosoma X. El gen implicado es el que codifica para la cadena γ del receptor de IL-2. La cadena γ también forma parte de receptores de otras citocinas: ¾IL-4 ¾IL-7 ¾IL-9 ¾IL-15 Los pacientes no tienen o apenas se observan: ganglios linfáticos, amígdalas, glándulas adenoides y placas de Peyer jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Combinadas Inmunodeficiencia severa combinada ligada al X: XX-SCID El resultado es una severa inmunodeficiencia. Tratamiento: transplante de médula ósea. jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu 22 Combinadas Inmunodeficiencia severa combinada ligada al X: XX-SCID Profunda deficiencia: Niños Burbuja. Maduración alterada de los linfocitos T y de las células NK: reducción importante del número de células de ambos tipos. Número normal o elevado de linfocitos B pero con deficiencias funcionales. Tratamiento: Transplante de médula ósea, tiene un 95% de éxito si se hace antes de los 3 meses de edad, por cual es necesario el diagnóstico prenatal, SSCP (Single-Stand Conformation Polymorphism). En recién nacidos se observa linfopenia en el cordón umbilical. Terapia génica jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu Combinadas Inmunodeficiencia severa combinada ligada al X: XX-SCID Terapia génica en individuos X-SCID: Cavazzana-Calvo et al (2000) Science 288:669 Dos niños X-SCID, de 11 meses y 8 meses – les fueron infundidas células de médula ósea modificadas genéticamente. jlloberas@ub.edu De: FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY W.E. PAUL 4TH EDITION LW&W jlloberas@ub.edu 23 Combinadas Inmunodeficiencia severa combinada ligada al X: XX-SCID 'Bubble Boy' Cured in British Gene Therapy First April 3, 2002 — LONDON (Reuters) - British doctors have successfully used gene therapy for the first time to cure a Welsh toddler born without an immune system, the Great Ormond Street Hospital for Children said on Wednesday. The London hospital said 18-month-old Rhys Evans had been cured of the fatal genetic condition X-linked Severe Combined Immunodeficiency Disease (X-SCID), commonly known as "baby in the bubble" syndrome. http://abcnews.go.com/wire/US/reuters20020403_102.html http://news.bbc.co.uk/hi/english/health/newsid_1906000/1906999.stm jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Combinadas Inmunodeficiencia severa combinada ligada al X: XX-SCID 'Bubble boy' gene therapy halted Scientists say treatment may have leukemia-like side effect Thursday, October 3, 2002 Posted: 1:39 PM EDT (1739 GMT) WASHINGTON (AP) -- Scientists in France and the United States have suspended studies of the first gene therapy to ever work -- a treatment that appears to cure the rare immune disorder dubbed "bubble boy disease" -- because a French boy has developed a leukemia-like side effect. It's unclear if the gene therapy actually caused the boy's new illness and, if so, how often such a side effect would occur. - www.cnn.com jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 24 INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Características del VIH Motivos para la desesperanza: Pandemia jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 25 Características del VIH Motivos para la desesperanza: En el tercer mundo, como siempre, PEOR jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Características del VIH Motivos para la esperanza: DE UNOS POCOS jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 26 Características del VIH Rutas de transmisión jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Características del VIH Estructura del VIH De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 27 Características del VIH Genoma del VIH jlloberas@ub.edu De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H.jlloberas@ub.edu Freeman Características del VIH Orígenes del HIVHIV-1 Hay 3 virus diferentes distribuidos en poblaciones de discretas de primates (chimpancé/ HIV-0 + HIV1, sooty mangabees / HIV-2). El HIV probablemente se transmitió al hombre por primera vez a través de una mordedura. jlloberas@ub.edu De Goudsmit Viral Sex: the Nature of AIDS, Oxford jlloberas@ub.edu 28 Características del VIH Orígenes del HIVHIV-2 En los años 1930, parece que el HIV salió de África a través de las colonias alemanas y holandesas del Camerún. De esta época trata el primer caso descrito con infección de Pnueumocystis carinii y CMV. De Goudsmit Viral Sex: the Nature of AIDS, Oxford jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Características del VIH Árbol filogenético del HIV1 Los grupos M, N y O son los principales. De The Human Immunodeficiency Viruses Emini, EA. Princeton Univ Press 2002 jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 29 Proceso de infección jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Proceso de infección Tropismos De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 30 Proceso de infección Fusión jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Proceso de infección Fusión jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 31 Proceso de infección Tipos de células Para ser susceptible al HIV, las células han de expresar tanto el CD4 como un receptor de quimiocinas apropiado. Diferentes cepas de HIV necesitan diferentes receptores de quimiocinas. Células T CD4+ Macrófagos Monocitos Células dendríticas Células de la microglía jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Proceso de infección Perfil serológico de la infección por HIV Latencia clínica Enfermedades oportunistas Muerte Posible sindrome agudo de HIV Amplia diseminación del HIV Ocupación de órganos linfoides La aparición de anticuerpos contra la proteína p24 se correlaciona con su fase latencia. •ELISA para anticuerpos anti-HIV (ausencia antes de la seroconversión) •Westtern blot •PCR jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 32 Proceso de infección Perfiles clínicos de la infección por HIV Las cuatro posibles respuestas a la infección por HIV. 70-80% < 5% CD4 cells Viremia 10-15% < 1% jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Proceso de infección Transmisión por mucosas -El virus producido en sangre entra en el organismo vía superficies mucosas. -La principal ruta de infección probablemente es vía células M en el epitelio BOWEL y por células dendríticas (DC) en el epitelio vaginal y del cervix. -Los virus se pueden unir a las DC vía el receptor de lectina DC-SIGN, esta interacción no es infectiva pero de este modo el virus llega a los ganglios linfático regionales. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 33 Efectos de la infección por VIH sobre el sistema inmunitario Fases La fase aguda Después de los primeros días el virus se produce en granes cantidades por los linfocitos en los ganglios linfáticos. En sangre se encuentran hasta 5x103 partículas víricas/ml víricas/ml.. La infección se detiene dentro de las primeras semanas. El virus es estable (M(M-trópico). Hay un pico de células T CD8+. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Efectos de la infección por VIH sobre el sistema inmunitario Fases La fase asintomática Durante un tiempo indeterminado la viremia es muy baja, con pequeños rebrotes, se habla de latencia clínica. El número de células T CD4+ disminuye lentamente, mientras que los CD8 se mantienen a buenos niveles. El virus se replica en los ganglios linfáticos. Los virus son heterogéneos. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 34 Efectos de la infección por VIH sobre el sistema inmunitario Fases jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu Efectos de la infección por VIH sobre el sistema inmunitario Fases Fase sintomática y SIDA Los linfocitos T CD4 bajan por debajo de 200/ml 200/ml,, las células CD8+ disminuyen, la replicación vírica se incrementa en los ganglios linfáticos . El virus es estable (ahora T-trópicos), con una virulencia superior. jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 35 Respuesta humoral y celular frente al VIH Las células actúan como reservorios jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu SIDA Síntomas y patologías jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu 36 EL HIV EVADE Y SUPRIME EL SISTEMA INMUNITARIO EVASIÓN Deriva antigénica: ENV cambia rápidamente Desaparición de Antígeno—especialmente la gp120 Proliferación policlonal de linfocitos B Retrasa la acción de IFN’s Infección célula a célula Reservorios: Infecciones latentes en células CD4 inactivas La función de las células NK está deprimida La enorme carga viral provoca la depleción clonal de CTL Inducción de auto-anticuerpos SUPRESIÓN Las células pierden la expresión de CD4, de MHC I y vías de transducción. Inducción de sincitios Autoinmunidad Inducción de Apoptosis jlloberas@ub.edu jlloberas@ub.edu OTRAS INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS CAUSA jlloberas@ub.edu MECANISMO Desnutrición proteocalórica Los trastornos metabólicos inhiben la maduración y función de los linfocitos Radioterapia y quimioterapia antineoplásicas Pérdida de los precursores de los linfocitos en la médula ósea Metástasis tumorales en médula ósea Menor espacio para el desarrollo de los leucocitos Extirpación del bazo Descenso de la fagocitosis de microorganismos jlloberas@ub.edu 37
