betalactamasas de espectro extendido

BETALACTAMASAS
DE
ESPECTRO
EXTENDIDO.
UN
PROBLEMA
ACTUAL.
Dr. Moisés Morejón García *
Desde el descubrimiento en 1940 de las penicilinasas, realizado por
dos
grandes investigadores de la universidad de Oxford; Edward Penley Abraham y
Ernst Boris Chain (este último Premio Nóbel de Medicina en 1945 junto a A.
Fleming y H. W. Florey por el descubrimiento y aislamiento de la penicilina),
hasta nuestros días, grande ha sido el camino recorrido en materia de
resistencia bacteriana, fenómeno que hoy en día, provoca una de las mayores
preocupaciones del médico moderno.1,2
Después de este descubrimiento, basado en estudio de cultivos de E. coli, vino
la confirmación de Kirby en 1944 de que la resistencia de ciertas cepas de
Staphylococcus aureus ante las penicilinas, era provocada por la misma causa.
De igual forma fueron sumándose posteriormente, a través de todos estos
años, nuevos informes de resistencia de gérmenes, tantos grampositivos como
gramnegativos, ante los antimicrobianos betalactámicos provocado por la
producción
de
dichas
enzimas,
betalactamasas, ya que no solo
que
posteriormente
fueron
llamadas
hidrolizan las penicilinas sino también las
cefalosporinas, así como los monobactamicos y mas recientemente los
carbapenémicos. 3,4
Desde la clasificación de Sawai y col en 1968, pasando por la conocida de
Richmond y Sykes en 1973, hasta la más moderna creada en 1995 por Bush,
Medeiros y Jacoby (Tabla 1), se ha puesto en evidencia el creciente ascenso
de estas enzimas, que en la actualidad suman más de 190 tipos diferentes,
llegando a convertirse en un verdadero problema a nivel mundial.4-9
Clasificación de las B-lactamasas de Bush, Medeiros y Jacoby.
Grupo funcional
Clase
Caracteristicas
molecular
1
C
Cefalosporinasas, resistentes a todos los betalactamicos,
sensibles
solo
carbapenemicos,
resistentes
a
ac
clavulanico
2
A, D
Penicilinasas, Cefalosporinasas,
inhibidas por ac. clavulanico
2a
A
Penicilinasas , Inhibidas por ac clavulanico
2b
A
B lactamasas amplio espectro TEM-I, SH-I
2be
A
B lactamasas de espectro extendido (BLEE)
Resistentes a oxiiminocefalosporinas
2br
A
B lactamasas IRT
Resistente a inhibidores de betalactamasas, excepto
tazobactam
2c
A
Enzimas hidrolizantes de carbenicilina
2d
D
Hidrolizantes de cloxacilina (OXA)
2e
A
Cefalosporinasas y aztreonamasas , inhibidas por ac
clavulanico
2f
A
Serina- B lactamasas, Carbapenemasas,
Inhibidas por ac clavulanico
3a, 3b, 3c
B
4
Metalo-B lactamasas Resistencia a carbapenemicos
Micelaneas
A pesar de que han sido descritas tanto en bacterias grampositivos como
gramnegativas su mayor peso a caído sobre estas ultimas de ahí que las
clasificaciones mencionadas anteriormente se refieran a las mismas, por otra
parte la mayor incidencia en las grampositivas se reportan en los
Staphylococcus aureus. 10
Una mutación en las betalactamasas de amplio espectro tipo SHV-1 provocó la
aparición en 1983 de la SHV-2, primera betalactamasa de espectro extendido
(BLEE), esta fue asilada en Alemania, de una cepa de Klebsiella pneumoniae.
Años después, en Francia,
fueron aisladas cepas del mismo germen
produciendo otra tipo de betalactamasas, las TEM-3, producto de mutaciones
de la TEM-1, también pertenecientes al grupo 2b de la clasificación de Bush y
col. A partir de aquí este fenómeno se fue extendiendo y hoy se han descrito
más de 100 BLEE derivadas de la TEM-1 y TEM-2 y más de 50 BLEE
derivadas de la SHV-1, pertenecientes al grupo 2be de Bush y col.6,11,12
Las enterobacterias han llevado la delantera en este tipo de resistencia,
destacándose llamativamente cepas de K pneumoniae y E.coli, reportándose
una incidencia en América Latina del 45% y 8% de las cepas asiladas
respectivamente. También han sido encontradas en cepas de enterobacter,
acinetobacter, salmonella, pseudomonas y otras.13-15
A pesar que su mayor aparición es hospitalaria, específicamente en las
Unidades de Cuidados Intensivo, no es despreciable y si preocupante, el
número
de
cepas
fundamentalmente
proveniente
a
pacientes
de
sepsis
comunitaria
inmunocomprometidos;
afectando
quemados,
transplantados, con procesos neoplásicos y neonatos.16,17
Las cepas productoras de BLEE provocan fundamentalmente sepsis
respiratorias, urinarias, de la herida y por catéteres vasculares.
Dentro de los factores predisponentes imbricados en la aparición de este tipo
de cepas productoras de BLEE se encuentra, encabezando el grupo, el uso
indiscriminado de las cefalosporinas de 3era generación, seguido de las largas
estadías hospitalarias, ventilación mecánica, catéteres endovenosos y
urinarios, hemodiálisis y nutrición parenteral.
El reservorio principal ha resultado ser
18,19
el tracto
digestivo, otros son la
orofaringe y las heridas quirúrgicas. Su principal vía de transmisión son las
manos del personal sanitario y en ocasiones; termómetros, sondas de oxigeno,
y gel de ecografía.19-21
Este tipo de BLEE presenta como característica principal la capacidad de
hidrolizar las oxiiminocefalosporinas (Ceftriaxona, Cefotaxime, Ceftazidima) y el
Aztreonam, quedando sensible frente a las cefamicinas (Cefoxitin, Cefotetam) y
los carbapenemicos (Imipenem, Meropenem, Ertapenem). 5,11,19
Muchas cepas productoras de BLEE tienen la característica de ser
multirresistentes, ya que son portadoras de otros genes que provocan
resistencia a las quinolonas , aminoglucósidos, cotrimoxazol, etc.
A pesar de la sensibilidad in vitro frente a las cefamicinas, estas no son
recomendadas para enfrentar la sepsis graves, ya que muchas cepas pueden
desarrollar resistencia durante el tratamiento. Algo parecido sucede son la
cefalosporinas de 4ta generación (Cefepime, Cefpiroma) las cuales en muchos
reportes presenta buena actividad frente al 95-100% de las cepas productoras
de BLEE sin embargo son muy sensibles al efecto inóculo, el cual es
dependiente de la dosis, por lo que se recomienda, de usarse en sepsis graves,
utilizarlas en altas dosis 22-24.
Por ultimo el uso de la combinación de betalactamicos/inhibidores de
betalactamasas (acido clavulanico, sulbactam y tazobactam) es algo
controversial ya que se reporta que entre un 30–60% de las cepas productoras
de BLEE son resistente a los mismos, quedando reservado para pacientes que
no presente sepsis severas.
Por todos los motivos expuestos anteriormente quedan los carbapenemicos
como los antimicrobianos de elección en la sepsis grave provocadas por
gérmenes productores de BLEE.25-29
BIBLIOGRAFIA
1. Abraham,
EP,
Chain,
E.
An
enzyme
from
bacteria
able
to destroy penicillin. Nature 1940; 146: 837
2. Morejón M. HISTORIA DE LA ANTIBIOTICOTERAPIA. MonografiaMedicina Interna; www.cursosparamedicos.com
3. Kirby, WMM Extraction of a highly potent penicillin inactivator from
penicillin resistant staphylococci. Science 1944; 99: 452-453.
4. Abarca G, Herrera ML. Betalactamasas: su importancia en la clínica
y su detección en el laboratorio. Rev Med Hosp. Nac Niños.
2001;36(1-2): 77-104 .
5. Sanchez B. Betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Rev
Electrónica de Medicina Intensiva 2004; 6 (4) 8.
6. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A funtional classification scheme
for
7. B-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob
Agents Chemother 1995;39:1211-1233.
8. Jacques F. Consequences of bactyerial resistance to antibiotics in
medical practice. Clin Infect Dis 1997; 24 ( Sup 1): S 17- S 18
9. Mulgrave L.: Extended Spectrum
-Lactamase Detection in the
Clinical Laboratory: A Mini-Review. Australian Society for
Antimicrobials 1999; 200: 35
10. Damaso D. Mecanismos de resistencia a los antibioticos. , Ed
MARKETING PHARM, S.A. Madrid, 1990,pg; 47-69.
11. Pujol M, Peña C. El significado clinico delas betalactamasas de
espectro extendido. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(2):69-71
12. Medeiros A.: Evolution and dissemination of B-Lactamases by
generations of B-Lactam. Antibiotics. Clin. Infect. Dis. 1997;24. (24)
Sup 1, S 19- S 45
13. Piroth L., Aubé H. et al: Spread of Extended-Spectrum B-lactamaseProducing Klebsiella pneumoniae: Are B-Lactamase Inhibitors of
Therapeutic value?. Clin. Infect. Dis. 1998;27 (Sup 1) S76-S80.
14. Wiener J.,Quirm J. et al: Multiple Antibiotic-Resistant Kiebsiella and
Escherichia coli in Nursing Homes. JAMA 1999;281: 517.
15. Fierer J. & Guiney D.: Extended -Spectrum B-Lactamases "A plague
of plasmids". JAMA. 1999;281: 563,
16. Babini GS, Livermore DM. Antimicrobial resistance among Klebsiella
spp. collected from intensive care units in Southern and Western
Europe in 1997. J. Antimicrobial Chemother 2000;45:183.189
17. Paterson DL. Extended-spectrum beta-lactamases: the European
experience. Curr Opin Infect Dis 2001;14:697-701
18. Bermejo J, Lesnaberes P, Arnesi N y cols. Factores de riesgo
asociados con las infecciones debidas a Klebsiella pneumoniae
resistentes a ceftazidima. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21:69-71
19. Gobernado M. Betalactamasas de espectro extendido en aumento.
Rev Esp Quimioterap 2005;18(2):115-117
20. Asensio A, Oliver A, Gonzalez-Diego P, y cols. Outbreak of a
multiresistant Klebsiella pneumoniae strain in an intensive care unit:
Antibiotic use as risk factor for colonization and infection. Clin Infect
Dis 2000;30:55-60
21. Gniadkouwski M. Evolution and epidemiology of extended espectrum
betalactamases (ESBLs) and ESBL- producing microorganisms. Clin
Microbiol Infect 2001;7:597-608
22. Jones RN, Pfaller MA, Doern GV, Erwin ME, Hollis RJ. Antimicrobial
activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum betalactam drugs: a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the
United States. Cefepime Study Group. Diagn Microbiol Infect Dis
1998; 30: 215-228.
23. Biedenbach DJ, Johnson DM, Jones RN. In vitro evaluation of
cefepime and other broad-spectrum beta-lactams in eight medical
centers in Thailand. The Thailand Antimicrobial Resistance Study
Group. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 35: 325-331.
24. Jones RN, Biedenbach DJ, Gales AC. Sustained activity and
spectrum of selected extended-spectrum beta-lactams (carbapenems
and cefepime) against Enterobacter spp. and ESBL-producing
Klebsiella spp.: report from the SENTRY antimicrobial surveillance
program (USA, 1997-2000). Int J Antimicrob Agents 2003; 21: 1-7.
25. Johnson DM, Biedenbach DJ, Jones RN. Potency and antimicrobial
spectrum update for piperacillin/tazobactam (2000): emphasis on its
activity against resistant organism populations and generally untested
species causing community-acquired respiratory tract infections.
Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43: 49-60.
26. Thomson KS, Moland ES. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the
inoculum effect in tests with extended-spectrum beta-lactamaseproducing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001;
45: 3548-3554.
27. Ambrose
PG,
Bhavnani
SM,
Jones
RN.
Pharmacokinetics-
pharmacodynamics of cefepime and piperacillin-tazobactam against
Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains producing
extended-spectrum beta-lactamases: report from the ARREST
program. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 1643-1646.
28. Burgess DS, Hall RG 2nd, Lewis JS 2nd, Jorgensen JH, Patterson
JE. Clinical and microbiologic analysis of a hospital's extendedspectrum beta-lactamase-producing isolates over a 2-year period.
Pharmacotherapy 2003; 23: 1232-1237.
29. Roussel-Delvallez M, Wallet F, Dao A, Marti V, Sirot D, Beaucaire G,
Courcol R. Bactericidal activity of three beta-lactams alone or in
combination with a beta-lactamase inhibitor and two aminoglycosides
against Klebsiella pneumoniae harboring extended-spectrum betalactamases. Clin Microbiol Infect 1998; 4: 570-576
* Especialista en Medicina Interna.
Profesor Auxiliar
Hospital Universitario ¨Manuel Fajardo¨
Ciudad Habana
Cuba
E-mail: moisesm@infomed.sld.cu