Optimización de Formulaciones Farmacéuticas Prof. Dr. Isidoro Caraballo Profesor Titular de Tecnología Farmacéutica y Biofarmacia FDA‘s PAT (Process Analytical Technology) Initiative FDA pushes forward the PAT Initiative for very good reasons: The variability of most pharmaceutical processes needs to be reduced. The performance of a process can be described by its Sigma value. The SIGMA Concept The champion is the chip industry with a six Sigma manufacturing performance – i.e. with an amount of defective samples ≤ 2 ppb. The performance of the pharmaceutical industry is around 2 Sigma (≤ 4.6 % defectives). 1 ESTRATEGIAS EN LA MEJORA TECNOFARMACÉUTICA DE FORMULACIONES Institute for Innovation in industrial Pharmacy The new approach of FDA for the Quality Assurance in the 21st Century is based on: 1. 2. 3. 4. FDA‘s PAT initiative and white paper 2004 requires a rigorous science based approach of the design of formulations and processes, i.e. to design and not to „test – in“ the quality of a dosage form! 1. Ensayo - Error Aproximaciones a la formulación deseada • Elevado número de ensayos • Formulación optima? 5. 6. Método de ensayo y error Diseño experimental o factorial Modelos matemáticos cuadráticos Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la Percolación y Dimensión Fractal Redes Neuronales Artificiales (ANNs ANNs)) Bioinformática (Modelos celulares) 2. Diseño Experimental • Identifica las variables más importantes • Evalúa la influencia individual de las variables • Utiliza un test estadístico (ANOVA) • Permite definir el lote de mejores propiedades (≠ óptimo) 2 ESTRATEGIAS EN LA MEJORA TECNOFARMACÉUTICA DE FORMULACIONES 3. Modelos matemáticos Lineal sin interacciones y=β0 +β1 x1 +β2 x2 +….βixi y: función respuesta, β 0: término constante, x i: variables , β i: coeficientes del modelo Lineal con interacciones 1. 2. 3. 4. y=β0 +β1 x1 +β2 x2 +β12x1 x2…βijxixj Modelo con términos cuadráticos y=β0 +β1 x1 +β2 x2 +βijxixj +…. β11 x1 2 +…βiixi2 5. 6. Teoría de la Percolación y Geometría Fractal Teoría de la Percolación Antecedentes Históricos Conceptos Percolación de enlace Modelo de percolación de posición-enlace Cálculo del umbral de percolación en las distintas redes – Ecuación fundamental de la Teoría de l a Percolación – Ejemplos de Aplicación de la Teoría de la Percolación al Campo Farmacéutico – – – – – Método de ensayo y error Diseño experimental o factorial Modelos matemáticos cuadráticos Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la Percolación y Dimensión Fractal Redes Neuronales Artificiales (ANNs ANNs)) Bioinformática (Modelos celulares) Optimización Teoría de la Percolación Teoría estadística, multidisciplinaria que estudia si stemas cuyos componentes están distribuidos aleatoriamente FÍSICA ESTADÍSTICA (Física de los Fenomenos Críticos Física de los Sistemas Discretos) Discretos) Teoría de los Fractales Dimensión fractal y dimensión re activa Aplicación de la geome tría fractal al proceso de liberación Química, Química , Biología, Biología, Astronomía, Astronomía, etc. Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada 3 Teoría de la Percolación Antecedentes históricos Teoría de la Percolación BROADBENT: Máscaras antigás (1954) Primer planteamiento de la Teoría p>p Broadbent y Hammersley C El gas penetra en los gránulos Utilizada ampliamente en Física, Química, Biología, Astronomía, etc. • • • • • • Avance de fluidos en medios porosos Polimerización Gelificación Creación de estrellas en galaxias espirales Formación de gotas de lluvia Confinamiento de quarks en el núcleo atómico MASCARAS EFICACES Porosidad crítica (p ) C El gas no penetra en los gránulos p < pC Campo Farmacéutico Leuenberger y cols. Primer planteamiento de la Teoría BROADBENT y HAMMERSLEY (1957) MASCARAS INEFICACES Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada ¿Qué es la Teoría de la Percolación? Percolación de posición Percolación de enlace Percolación de posición-enlace Porosidad de un sistema 4 Teoría de la Percolación Primer planteamiento de la Teoría BROADBENT y HAMMERSLEY CONCEPTOS RED CUADRADA 2D Cluster: Conjunto de posiciones ocupadas vecinas Cluster infinito (percolante): Cluster que se extiende por todo el sistema, conectando todas las caras de la red X (posiciones ocupadas) Clusters de tamaño > 1 Teoría de la Percolación Cluster percolante 5 Teoría de la Percolación Cluster percolante Cluster de un sistema 3D fractal aleatorio isotrópico con 1653 particulas Umbral de Percolación: Percolación : Concentración a la que existe la máxima probabilidad de aparición de un cluster infinito o percolante transición geométrica de fases Finite clusters p = 0.5 Infinite cluster p = 0.6 Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada Teoría de la Percolación Teoría de la Percolación Divergencia en el Umbral M atrices con 30 % de HCl-morfina M atrices con 40 % de HCl-morfina Microfotografías de la superficie del comprimido (BSE) Pc1 comprendido entre el 30 y 40 % p/p de HCl-Morfina Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada 6 Teoría de la Percolación Difusión en medios desordenados Puntos Críticos ( Ants in a labyrinth labyrinth.. Stauffer y Aharony 1992) Eficacia de cesión (%) Matrices inertes de liberación controlada Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada Punto crítico % v/v Eudragit RS-PM Teoría de la Percolación Divergencia en el Umbral Ecuación Fundamental de la T.P. Describe el comportamiento del sistema en las proximidades del umbral de percolación pc ± 0.1 pc X = S ( p - pc ) q X = propiedad en estudio S = factor de proporcionalidad pc = probabilidad crítica q = exponente crítico Teoría de la Percolación Tamaño Medio de Cluster S S prop p – pc -γ – p = probabilidad de ocupación (posición) – pc = umbral de percolación 7 Teoría de la Percolación Exponentes Críticos Métodos de cálculo o estimación de los Umbrales de Percolación Matemáticos L 2 1 2 L2 Fiables 3 4 5 6 2 16 512 65,536 33,554,432 6.87 x 10 10 Simulación Métodos de Montecarlo Generador de números aleatorios (0,1) Búsqueda de vías de percolación (cluster infinito) Leuenberger y Bonny Teoría de la Percolación β= b 2 ⋅ A - ε ⋅ Cs Teoría de la Percolación Red Posición Enlace Panal Cuadrada Triangular Diamante Cúbica simple CCentr. Cuerpo CCentr. Caras 0⋅6962 0⋅59275 0⋅5 0000 0⋅428 0⋅3117 0⋅245 0⋅198 0⋅65271 0⋅50000 0⋅34729 0⋅388 0⋅2492 0⋅1785 0⋅119 8 Teoría de la Percolación Teoría de la Percolación Red de Bethe Sistemas Pulverulentos Umbral de Percolación pc Número de Coordinación z pc = 1 z-1 z ≈ π/ε para 0.25 < ε < 0.5 z = Número de Coordinación PERCOLACIÓN EN MEZCLAS BINARIAS Teoría de la Percolación y Geometría Fractal 0% B 100% A Antecedentes Históricos Conceptos Percolación de enlace Modelo de percolación de posición-enlace Cálculo del umbral de percolación en las distintas redes – Ecuación fundamental de la Teoría de l a Percolación – Aplicación de la Teoría de la Percolación al Campo Farmacéutico: – – – – – Cluster finito de B Cluster percolante de A Umbral de percolación de B Clusters percolantes de A y B Umbral de percolación de A Cluster finito de A 100% B 0% A Cluster percolante de B Teoría de la Percolación Teoría de los Fractales Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada Dimensión fractal y dimensión re activa Aplicación de la geome tría fractal al proceso de liberación Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada 9 120 Teoría de la Percolación Aplicaciones en Farmacia Granulación húmeda Proceso de formación de un comprimido Mecanismo de disgregación de comprimidos Sistemas de liberación contro lada Emulsiones Cosolventes % KCl liberado 100 80 60 40 20 0 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 tiempo (min) Lote 18 (10%KCl) Lote 22 (50%KCl) Lote 26 (75%KCl) Lote 19 (20%KCl) Lote 23 (60%KCl) Lote 27 (80%KCl) Lote 20 (30%KCl) Lote 24 (65%KCl) Lote 28 (90%KCl) Lote 21 (40%KCl) Lote 25 (70%KCl) Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada Compresión Asistida por Ultrasonidos OPTIMIZACIÓN DE S.L.C. (TEORÍA DE LA PERCOLACIÓN) Efecto del método de compresión Compresión tradicional % KCl liberado Ultrasonidos % KCl liberado UMBRAL DE PERCOLACIÓN Tradicional: 26.7 - 42.2 % v/ v Compresión US: 58.6 - 61.0 % v/ v tiempo (min) tiempo (min) Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada 10 Matrices Hidrófilas Compresión Asistida por Ultrasonidos Eficacia del Excipiente (g-1·min1/2·cm2) Traditional tablets US tablets mean EE=31.05 mean EE=61.87 Dr. I. Caraballo / Sistemas Liberación Controlada Ternary RELEAS E PROFILES FROM HIDROPHILIC MATRICES 110 Hydrophilic Matrices 70-80% w/w KCl 100 90 UAM Mexico % KCl liberado 80 70 60 50 30-40% w/w KCl 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 tiempo (min) 20% KCl 30%KCl 40%KCl 50%KCl 70% KCl 80%KCl 85%KCl 90%KCl 60%KCl Hydrophilic Matrices (KCl 50-100 µm and HPMC K4M 150-200µm) Dr. I. Caraballo L. Contreras, I. Caraballo, L.M. Melgoza. Critical points on the drug release and water uptake behav iour of ternary hy drophilic matrix tablets. Oral Communication, 5th World Meeting on Pharmaceutics Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Geneva (Switzerland), 27-30 mars 2006 Dr. I. Caraballo 11 Research Group "Characterization and Statistical Optimization of Pharmaceutical Formulations" Real Systems Example Real Systems: Hydrophilic matrices Verapamil/HPMC Verapamil /HPMC Carbamazepine/HPMC Carbamazepine /HPMC Dr. I. Caraballo Batch VD4 Verapamil·HCl % w/w mg//tablet mg 30 180.0 HPMC K4M 35 60.0 MCC 15 240.0 Lactose 19 114.0 SiO2 0.5 3.0 Mg Stearate 0.5 3.0 Total 100 600.0 Dr. I. Caraballo Real Systems Verapamil matrices Teoría de la Percolación Release Assay * * * * * * * * * Dr. I. Caraballo 12 Teoría de la Percolación Teoría de la Percolación Efecto del Umbral de Percolación en la Distribución de tamaño de Gránulo Teoría de la Percolación Teoría de la Percolación Representación logarítmica del tiempo de disgregación, Constante de entrada de agua K del sistema binario cafeina / Sta-RX1500 D (s) (v/v) StaRX1500® ; p* (2) s = 65.7 ± 3.1% (v/v) StaRX1500® Tiempo de disgregación t Constante de entrada de agua K / (mg Agua / sec) t D vs porcentaje de disgregante (v/v) StaRX1500®. Umbrales de percolación esperados : p* (1) ± s = 8.0 ± 0.5% Disgregante (% v/v) 13 ESTRATEGIAS EN LA MEJORA TECNOFARMACÉUTICA DE FORMULACIONES Prediction of optimum amount of disintegrant : based on percolation theory and cellular automata 1. 2. 3. Two c as es of water penetr ati on into a tab let a s a f actor of part icle s size: Case 1:: r ≤ 3−1 × R Case 2: 4. r > 3 −1 × R 5. p − ε × 100 1 − ε χdis = rcp s χdis prcp = s 1 − ε × 100 Dimensión Fractal Los clusters cerca del Umbral de Percolación muestran autosemejanza y naturaleza fractal 6. Método de ensayo y error Diseño experimental o factorial Modelos matemáticos cuadráticos Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la Percolación y Dimensión Fractal Redes Neuronales Artificiales (ANNs ANNs)) Bioinformática (Modelos celulares) Dimensión Fractal Los Exponentes Críticos de un proceso a menudo dependen de la Dimensión Fractal de un sistema 14 Dimensión Fractal El Concepto de Geometría Fractal Los fractales son formas geométricas que se caracterizan por repetir un determinado patrón, con ligeras y constantes variaciones. 15 Una de las características de los fractales es la autosemejanza: cuando los fractales son vistos a diferentes aumentos, es posible percibir la similitud entre sus diferentes partes, en sus diferentes escalas. 16 Dimensión Fractal ¿Longitud de una Costa? 17 Dimensión Fractal Dimensión Fractal Modelos de aproximación a una costa Costa de un gránulo de lactosa con dimensión fractal lineal D = 1,091 ± 0,007 Dimensión Fractal Matrices de LC y geometría fractal Dimensión Fractal Esponja de Menger: Cálculo de la Dimension Fractal Esponja de k d(k) Vs(k) Menger D = 2,72 1 2 3 4 3-1 3-2 3-3 3-4 0.7407 0.5487 0.4064 0.3011 i.e. Dimension Fractal d(k) = 3-k * l, para l = 1 Vs (k) = fracción sólida a la k-ésima iteración (20k * 3-3k ) 18 Dimensión Fractal Dimensión Fractal y Distribución de Tamaño de Poro (Porosimetría de Mercurio) Dimensión Fractal Dimensión Fractal Ejemplo de comprimido poroso (sistema de liberación rápida) Conclusiones Los conceptos de Teoría de la Percolación y Geometría Fractal son herramientas importantes en investigación y desarrollo fármacéutico. 19 Belleza de los Fractales ESTRATEGIAS EN LA MEJORA TECNOFARMACÉUTICA DE FORMULACIONES 1. 2. 3. 4. 5. 6. Método de ensayo y error Diseño experimental o factorial Modelos matemáticos cuadráticos Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la Percolación y Dimensión Fractal Redes Neuronales Artificiales (ANNs ANNs)) Bioinformática (Modelos celulares) ¿Fractales contra el cancer? CAD, ANN, Expert Systems Computer aided Design using Artificial Neural Networks (ANN) 20 Artificial Neural Networks (ANNs) Artificial Neural Networks (ANNs ANNs)) Perceptrón simple Perceptrón simple 1 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b > 0 0 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b <= 0 Regla de aprendizaje: cambian los pesos (Wi) de forma proporcional a la diferencia entre la respuesta deseada (D) y la respuesta obtenida (Y). η es la velocidad de aprendizaje. ∆ W i = η * (D-Y).Ii Artificial Neural Networks (ANNs) Perceptrón simple Artificial Neural Networks (ANNs) Perceptrón simple Ejemplo: Respuesta deseada (D) 0 0 0 I0 I1 0 1 1 I1 = (W0 /W 1).I0 + (W b/W 1) D-Y = 0, para todos los casos. Fin del proceso de aprendizaje 1 0 1 1 1 1 ∆ W i = η * (D-Y).Ii 1 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b > 0 0 if W 0 *I 0 + W 1 * I 1 + W b <= 0 21 Artificial Neural Networks (ANNs) Artificial Neural Networks (ANNs) Y = 1 / (1+ exp(-k.(Σ Win * Xin)) output for k=0.5, 1, and 10 ESTRATEGIAS EN LA MEJORA TECNOFARMACÉUTICA DE FORMULACIONES 1. 2. 3. 4. 5. 6. Método de ensayo y error Diseño experimental o factorial Modelos matemáticos cuadráticos Modelos físicofísico -estadísticos: Teoría de la Percolación y Dimensión Fractal Redes Neuronales Artificiales (ANNs ANNs)) Bioinformática (Modelos celulares) Cellular automata model natural phenomena Belousov-Zhabotinski Reaction www.directopedia.or g 22 CAD, ANN, Expert Systems Formulation Design Studio Expert Systems facilitate the formulation optimization 23